Pharmacological neuroprotection in cerebrovascular insufficiency: Possible approaches

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

В мире регистрируются высокие показатели заболеваемости, смертности и инвалидизации, вызванные цереброваскулярными нарушениями. Постоянно увеличивается количество пациентов с острыми нарушениями мозгового кровообращения (ОНМК). По данным литературы [1], в Российской Федерации ежегодно развивается около 500 тыс. новых случаев ОНМК, с летальностью в течение года до 50 %. Недостаточное кровоснабжение вызывает гипоксию, что крайне опасно для нейронов и других клеток головного мозга, может привести к необратимым нарушениям и гибели нейронов. При ишемии мозга в клетках развиваются функциональные и структурные изменения, которые клинически проявляются развитием различных симптомов и заболеваний центральной нервной системы (ЦНС) [2, 3].

В патогенезе индуцированных ишемией/гипоксией заболеваний ЦНС имеет место сложное сочетание многих патофизиологических и патохимических реакций, развивающихся в головном мозге в условиях цереброваскулярной недостаточности [4–7]. Каскады этих реакций обычно обозначают как ишемические каскады. При поражениях головного мозга, вызванных различными этиологическими факторами (гипоксия, ишемия, травма, интоксикация), отмечаются схожие патологические реакции, приводящие к нарушениям церебральной гемодинамики и развитию нейротоксичности. Прослеживается определенная последовательность развития патологических реакций ишемического каскада, что позволило выделить ключевые патогенетические факторы, которые выступают при ишемическом поражении мозга индукторами развития дальнейших функциональных и структурных нарушений ЦНС.

В настоящее время принято считать, что одним из стратегических направлений специфической терапии ОНМК является нейропротекция [1]. Среди возможных методов нейропротекции наиболее подходящим и обоснованным методом считается защита нейронов от ишемического поражения с использованием фармакологических средств [8–10]. Во многих научных работах эффективность фармакологической нейропротекции имеет теоретическое обоснование и научно-экспериментальное подтверждение. Показано, что лекарственные средства различных фармакотерапевтических групп проявляют нейропротективные свойства [11–13]. Однако их применение в качестве нейропротекторов в клинической практике далеко не всегда подтверждает результаты экспериментального изучения и не позволяет достичь должного терапевтического эффекта. Возможно, расхождение результатов экспериментального и клинического изучения нейропротекторного действия лекарственных средств объясняется тем, что эффективность фармакологической нейропротекции во многом зависит от адекватности выбранных подходов к ее проведению и средств реализации.

Нейропротективный эффект может быть достигнут несколькими путями. Например, путем блокады патологических реакций ишемического каскада фармакологическими средствами. Наиболее значимыми потенциальными патогенетическими мишенями для фармакологического воздействия при ишемии мозга являются структурные и функциональные компоненты глутаматной эксайтотоксичности и оксидантного стресса. Эти процессы ишемического каскада выступают индукторами последующих патофизиологических изменений в структурах мозга и развития нейротоксичности [14, 15]. В последние годы для успешной нейропротекции рекомендуется задействовать механизмы эндогенной (физиологической) адаптации нейронов к ишемии/гипоксии путем активации процессов нейропластичности и нейротрофики [16–18]. Фармакологическая регуляция процессов нейротрофики и нейропластичности позволяет ускорить адаптацию нейронов к функционированию в условиях цереброваскулярной недостаточности.

Таким образом, для проведения фармакологической нейропротекции при ишемических поражениях головного мозга предложены разные подходы, периоды и большое количество лекарственных средств с нейропротекторной активностью. Цели нейропротекции меняются в динамике ишемического процесса, что необходимо учитывать при выборе средств и путей фармакотерапии в различные периоды ишемического поражения головного мозга.

Цель работы — фармакотерапевтический анализ возможных подходов к проведению первичной и вторичной фармакологической нейропротекции с учетом основных патогенетических путей ишемического поражения мозга и физиологических механизмов нейропротекции.

СТРАТЕГИЧЕСКИЕ ЦЕЛИ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ НЕЙРОПРОТЕКЦИИ

В фармакотерапии цереброваскулярной недостаточности, особенно ОНМК, выделяют базисную терапию, направленную на поддержание жизненно важных функций организма, и патогенетическую. Цель патогенетической терапии — подавление индуцированных ишемией/гипоксией патофизиологических реакций. Именно патогенетическая терапия призвана защитить нейроны от повреждения, обеспечить их выживание и функционирование, т. е. оказать нейропротективное действие. В связи с этим патогенетическая фармакотерапия острого нарушения мозгового кровообращения в первые дни заболевания должна быть интенсивной и рекомендуется начинать ее как можно раньше (в первые 3–6 ч). Адекватная и своевременно начатая патогенетическая фармакотерапия ишемии мозга вносит наибольший вклад в нейропротективный эффект всех проводимых терапевтических мероприятий, так как позволяет ограничить зону инфаркта, уменьшить функциональные нарушения нейронов вокруг ишемического ядра, тем самым способствуя повышению их выживаемости [9, 19–21].

В качестве основных патогенетических мишеней для реализации эффекта нейропротективных препаратов рассматриваются различные звенья ишемического каскада: глутаматная эксайтотоксичность, ионный дисбаланс вследствие массивного притока в нейроны ионов кальция, свободные радикалы и продукты свободно-радикального окисления (СРО), активация каспаз и др. [22–25]. Исходя из этого, для достижения нейропротективного эффекта предпринимаются попытки применения лекарственных средств различных фармакотерапевтических групп: антагонисты основного возбуждающего нейромедиатора глутамата конкурентного и неконкурентного типа действия, агонисты ГАМК, блокаторы кальциевых и натриевых каналов, антиоксидантные препараты, предшественники фосфолипидов, блокаторы NO-опосредованного сигнального пути и многие другие [7, 26, 27].

Основной целью фармакологической нейропротекции при цереброваскулярной недостаточности является обеспечение выживаемости нейронов в гипоксических условиях. Для фармакологической защиты клеток головного мозга от ишемического повреждения предлагаются следующие подходы:

–блокада патофизиологических реакций ишемического каскада;

–снижение активности метаболизма в зоне ишемии;

–активация физиологических механизмов нейропротекции.

Блокада индуцированных ишемией патофизиологических реакций, на наш взгляд, должна быть приоритетной, так как направлена на конкретные патогенетические мишени, позволяет уменьшить гибель нейронов в очаге ишемии и снизить апоптоз клеток в зоне пенумбры. Такая стратегия фармакологической нейропротекции предполагает снижение выброса глутамата и его возбуждающего воздействия на ионотропные глутаматные рецепторы, удаление и блокаду образования свободных радикалов кислорода, уменьшение вторичной воспалительной реакции и других нарушений [28–31]. Одним из фундаментальных факторов, требующих обязательного устранения при ишемическом поражении мозга, является гипоксия [32–35].

Эффективность стратегии фармакологической защиты клеток головного мозга путем снижения активности метаболизма в зоне ишемии весьма дискутабельна [8, 36]. Известно, что снижение метаболической активности клеток повышает их толерантность к ишемии/гипоксии. При применении средств для наркоза, барбитуратов, бензодиазепинов активность метаболических процессов в нейронах снижается, и это, вероятно, играет определенную роль в нейропротективном эффекте этих групп лекарственных средств [9, 28].

ПЕРИОДЫ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ НЕЙРОПРОТЕКЦИИ

При многообразии факторов, определяющих эффективность фармакологической нейропротекции при цереброваскулярной недостаточности и требующих внимания при выборе средств фармакотерапии, следует учитывать, прежде всего, временной фактор. Другими словами, от времени, прошедшего с момента патологического воздействия этиологического фактора (ишемия, гипоксия, травма), зависит выбор подхода к проведению нейропротекции и средств ее фармакологического обеспечения. С этой точки зрения фармакологическую нейропротекцию можно представить двумя периодами (этапами, видами) — первичная и вторичная нейропротекция (табл. 1). Для каждого периода имеется свой выбор патогенетических и физиологических мишеней, позволяющих воздействовать на конкретные патологические реакции или физиологические процессы с помощью нейропротекторных средств. Ряд патофизиологических процессов ишемического каскада требует фармакологической коррекции в оба периода нейропротекции.

 

Таблица 1. Периоды фармакологической нейропротекции при ишемии головного мозга и процессы, требующие коррекции в эти периоды

Table 1. Pharmacological neuroprotection periods in cerebral ischemia and processes requiring correction during these periods

Периоды нейропротекции	Первичная нейропротекция	Вторичная нейропротекция
Процессы, регулируемые при первичной и вторичной фармакологической нейропротекции	Снижение глутаматной эксайтотоксичности	–
	Устранение ионного дисбаланса в нейронах	–
	Восстановление баланса нейромедиаторных систем	–
	Восстановление функциональной активности ионных каналов
	Устранение митохондриальной дисфункции
	Снижение образования свободных радикалов кислорода, продуктов СРО и ПОЛ
	Регуляция активности нейрональной и индуцибельной синтазы NO
	Восстановление церебральной микроциркуляции
	–	Блокада образования провоспалительных цитокинов, эндоперекисей, кининов
	–	Восстановление нейрометаболических процессов
	–	Активация нейротрофических процессов
	–	Устранение эндотелиальной дисфункции
	–	Восстановление иммунного баланса

Примечание: СРО — свободно-радикальное окисления; ПОЛ — перекисное окисление липидов; NO — оксид азота.

Note: SRO — free-radical oxidation; POL — lipid peroxidation; NO — nitric oxide.

 

Цель первичной нейропротекции — блокада быстрых механизмов поражения нейронов, индуцированных этиологическим фактором, и нормализация баланса нейромедиаторных систем. Первичная нейропротекция предполагает прежде всего прерывание глутамат-кальциевого каскада, а также других патологических механизмов, индуцированных ишемией и охватывающих сложные биохимические процессы клетки, увеличивающих тяжесть первичного повреждения, вызывающих дисфункцию и гибель нейронов. Первичную нейропротекцию начинают с первых минут ишемии и наиболее активно проводят в первые 12 ч. В результате своевременного и комплексного блокирования патофизиологических реакций ишемического каскада уменьшаются нейрональные потери. При остром ишемическом поражении мозга подобный вид нейропротекции предотвращает гибель нейронов в зоне пенумбры (вокруг ишемического ядра), где существует угроза гибели клеток, но их еще можно спасти [19, 37]. Этот период фармакологической нейропротекции призван нивелировать эффекты различных звеньев ишемического каскада, что считается одним из важнейших направлений в лечении ишемического инсульта. Для реализации цели первичной нейропротекции были предложены антагонисты NMDA-рецепторов. В условиях экспериментальных исследований они оказывали выраженный нейропротективный эффект, повышали выживаемость нейронов в зоне ишемической полутени. Положительный эффект был отмечен при применении неконкурентных антагонистов NMDA-рецепторов (препараты магния). Вместе с тем в клинических условиях при лечении ишемического инсульта подавляющее большинство применяемых нейропротекторных препаратов подобного механизма действия не продемонстрировало убедительной эффективности в этот период нейропротекции [21, 37, 38].

Вторичная нейропротекция направлена на прерывание отсроченных механизмов поражения клеток мозга, которые формируются в динамике ишемического поражения. Реализуется она путем угнетения избыточного синтеза NO, блокады развития оксидативного стресса и локального воспаления, устранения нарушений микроциркуляции и функции гематоэнцефалического барьера, восстановления трофической функции и иммунного баланса. Вторичную нейропротекцию рекомендуется начинать через 6–12 ч после ОНМК и продолжать не менее 7 дней. В качестве фармакологических средств для вторичной нейропротекции используются антиоксиданты и антигипоксанты, антагонисты провоспалительных цитокинов и молекул клеточной адгезии, нейротрофины и регуляторные нейропептиды [3, 39, 40].

ПУТИ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ НЕЙРОПРОТЕКЦИИ

Если временной фактор позволяет делить фармакологическую нейропротекцию на первичную и вторичную, то с точки зрения механизма ее реализации ее можно достичь 2 путями (табл. 2). Первый — блокада патофизиологических реакций, индуцированных ишемией и развивающихся в динамике ишемии (ишемических каскадов). Этот путь приемлем для первичной и вторичной нейропротекции. Второй путь — активация механизмов естественной нейропротекции (физиологической) и усиление репаративных процессов. Он больше подходит для вторичной нейропротекции и предполагает использование препаратов нейротрофических факторов, регуляторных пептидов и других средств, способных активировать нейротрофические и нормализовать нейромедиаторные процессы в мозге. Своевременная стимуляция физиологических механизмов нейропластичности и нейротрофики ведет к структурной и функциональной нейрорепарации, что является залогом быстрой и успешной клинической реабилитации после перенесенных ишемических (гипоксических, травматических) поражений головного мозга [41–44].

 

Таблица 2. Пути фармакологической нейропротекции и механизмы их реализации

Table 2. Pharmacological neuroprotection and mechanisms of its implementation

Основные пути фармакологической нейропротекции	Блокада патофизиологических реакций, индуцированных ишемией	Стимуляция механизмов физиологической нейропротекции
Механизмы реализации	Снижение выброса глутамата	Восстановление метаболических процессов в нейронах
	Блокада внесинаптических ионотропных рецепторов глутамата	Активация нейротрофических процессов
	Регуляция активности ионных каналов	Восстановление баланса нейромедиаторных систем
	Снижение образования свободных радикалов кислорода, продуктов СРО и ПОЛ	Восстановление баланса прооксидантных/ антиоксидантных систем
	Блокада индуцибельной синтазы NO, провоспалительных цитокинов, эндоперекисей, кининов	Фармакологическое прекондиционирование
	Устранение нарушений церебральной микроциркуляции и функции ГЭБ	Устранение эндотелиальной дисфункции

Примечание: СРО — свободно-радикальное окисления; ПОЛ — перекисное окисление липидов; NO — оксид азота; ГЭБ — гематоэнцефалический барьер.

Note: SRO — free-radical oxidation; LPO — lipid peroxidation; NO — nitric oxide; BBB, blood-brain barrier.

 

Таким образом, фармакологическую нейропротекцию (первичную и вторичную) можно реализовать 2 путями: блокируя патофизиологические каскады, развивающиеся в условиях ишемии, и стимулируя физиологические механизмы нейропротекции. Патофизиология ишемии мозга позволяет выделить довольно много ключевых точек (мишеней) для реализации этих путей фармакологической нейропротекции. Например, для блокады ишемических каскадов могут быть предложены нейропротекторы со следующими механизмами действия:

–антагонисты рецепторов NMDA;

–модуляторы кальциевых каналов;

–модуляторы натриевых каналов;

–агонисты рецепторов гамма-аминомасляной кислоты;

–антиоксиданты и антигипоксанты;

–корректоры митохондриальной дисфункции;

–антагонисты молекул адгезии;

–ингибиторы синтеза NO, провоспалительных цитокинов, эндоперекисей, кининов и другие.

Для стимуляции физиологических механизмов нейропротекции могут быть рекомендованы:

–нейротрофические факторы и вещества подобного действия;

–ноотропные средства;

–средства, потенцирующие эффект прекондиционирования.

Нейродеструктивные процессы в мозге, вызванные ишемией, тесно связаны с иммунной системой организма [45]. Потому в период вторичной нейропротекции для повышения эффективности фармакотерапии и восстановления функциональной активности ЦНС необходимо системное воздействие с учетом иммунного статуса.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

При цереброваскулярной недостаточности формируется несколько каскадов патофизиологических реакций, способных вызывать функциональные и структурные изменения в нейронах и приводить к гибели клеток. Для них характерна разная последовательность развития и выраженность в динамике ишемического процесса, что имеет важное значение для выбора режима фармакотерапии. Эффективная фармакологическая нейропротекция предполагает выбор рациональной комбинации лекарственных средств и определенной последовательности применения препаратов, действующих на различные звенья сложной цепи патофизиологических событий по мере эволюции повреждения мозга (первичная и вторичная нейропротекция). При ОНМК наиболее важным из них считается борьба с проявлениями гипоксии, глутаматной эксайтотоксичности и окислительного стресса.

С учетом молекулярно-клеточных взаимодействий в патогенезе ишемического поражения и эндогенных механизмов нейропротекции успешная фармакологическая защита нейронов и других клеток мозга должна включать два пути: блокаду инициированных повреждающим фактором патофизиологических каскадов (эксайтотоксичность, ионный дисбаланс, окислительный стресс, митохондриальная дисфункция и др.) и активацию эндогенных механизмов адаптации (синтез нейротрофических факторов, экспрессия белков, поддерживающих выживание нейронов и др.). Нейротрофические факторы и их аналоги оказывают воздействие как на патологический каскад повреждения, так и на процессы восстановления в последующем.

Для достижения требуемых терапевтических целей при проведении фармакологической нейропротекции в условиях цереброваскулярной недостаточности необходим адекватный выбор патогенетических и физиологических мишеней для фармакологического воздействия, оптимально подобранные комбинации лекарственных средств и последовательность их назначения в периоды первичной и вторичной нейропротекции. Фармакологическая нейропротекция, проводимая с учетом этих факторов, является залогом ее эффективности как при ОНМК, так и при хронической цереброваскулярной недостаточности и позволяет реализовать стратегию защиты ЦНС при ишемических поражениях головного мозга.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. Все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией. Вклад каждого автора: В.Е. Новиков — разработка общей концепции; В.Е. Новиков, Е.В. Пожилова — написание статьи, анализ данных.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

ADDITIONAL INFORMATION

The contribution of the authors. Hereby, all authors made a substantial contribution to the conception of the study, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the article final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the study. The contribution of each author: V.E. Novikov — general concept discussion; V.E. Novikov, E.V. Pozhilova — manuscript drafting, writing and pilot data analyses.

Conflict of interest. The authors declare that they have no competing interests.

The source of financing. This study was not supported by any external sources of funding.

About the authors

Vasiliy E. Novikov

Smolensk State Medical University

Email: nau@sgmu.info
ORCID iD: 0000-0002-0953-7993
SPIN-code: 1685-1028

MD, Dr. Sci. (Medicine), professor

Russian Federation, Smolensk

Elena V. Pozhilova

Smolensk State Medical University

Author for correspondence.
Email: pozh2008@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-7372-7329
SPIN-code: 6371-6930

MD, Cand. Sci. (Medicine), Assistant Professor

Russian Federation, Smolensk

References

Supplementary files