Том 25, № 1 (2022)
ОБЗОРЫ
Роль макрофагов в подагрическом воспалении
Аннотация
Подагра является самой распространенной причиной воспалительного артрита. Этиологическим фактором подагры является гиперурикемия, которая приводит к образованию растворимых уратов и труднорастворимых кристаллов уратов в суставах и тканях. Обзор суммирует современные представления о механизмах подагрического аутовоспаления и анализирует перспективы новых подходов к лечению подагры. При подагре, воспаление связано с фагоцитозом кристаллов и активацией инфламмасомы NLRP3 в макрофагах. Этот процесс состоит из подготовительной стадии и стадии генерации провоспалительных цитокинов. На стадии подготовки растворимые ураты и кристаллы уратов инициируют в макрофагах транскрипцию предшественников IL-1β и других провоспалительных цитокинов, синтез компонентов инфламмасомы NLRP3 и формирование иммунной памяти. Увеличение транскрипции предшественников IL-1β и других цитокинов реализуется через PRAS40-AKT-mTOR сигнальный путь, антивоспалительный фактор IL-1ra и через TLR-MyD88-IRAK-NF-κB-путь; увеличение синтеза компонентов инфламмасомы NLRP3 – через TLR-NF-κB-путь, а формирование иммунной памяти происходит благодаря эпигенетическим модификациям, обусловленным (де-) ацетилированием и (де-) метилированием гистонов и ДНК. На следующей стадии, действие растворимых уратов и кристаллов уратов на макрофаги стимулирует активацию инфламмасомы NLRP3 благодаря: 1) изменению ионных токов К+, Cl- и Са2+; 2) повреждению лизосом и митохондрий и выход катепсина B и увеличения продукции реактивных форм кислорода, соответственно; 3) изменению локализации NLRP3 между эндоплазматическим ретикулумом, аппаратом Гольджи и цитозолем и 4) изменению структуры NLRP3 в результате присоединения вспомогательных белков, фосфорилирования, убиквитилирования и ацетилирования. Активность инфламмасомы NLRP3 проявляется в продукции активной каспазы 1, которая продуцирует IL-1β и белки пироптотических пор. Через пироптотически поры высвобождаются IL-1β, которые еще больше усиливают воспаление. При пироптозе из клеток высвобождаются растворимые ураты и кристаллы уратов, еще больше усиливая воспаление и повреждение тканей. Понимание механизмов подагрического воспаления позволяет сформулировать перспективные направления для разработки новых методов лечения. Макрофаги играют ключевую роль в развитии кристалл-индуцированного воспаления. Поэтому разработка новых биотехнологий основанных на макрофагах может оказаться весьма перспективной в лечении подагры. В обзоре проанализирована возможность использования М3-фенотипа макрофагов (АВ-M3), который, в отличие от М1- и М2-фенотипов, на действие воспалительных факторов может продуцировать антивоспалительные цитокины и благодаря этому подавлять кристалл-индуцированное воспаление. При этом, в отличие от препаратов антител против IL-1β, такие как канакинумаб, которые блокируют лишь один конечный продукт подагрического воспаления – IL-1β, АВ-М3-макрофаги снижают не только продукцию IL-1β, но и других воспалительных цитокинов.
7-22
Иммуно-гормональный дисбаланс при химическом канцерогенезе
Аннотация
В данной статье представлены экспериментальные и клинические аспекты иммуно-гормональных взаимодействий при химическом канцерогенезе: образование аддуктов химических канцерогенов с ДНК как ключевое звено канцерогенеза и пусковой механизм синтеза специфических антител; антитела к аддуктам химических канцерогенов с ДНК, как маркеры экспозиции человека к химическим канцерогенам; иммуномодуляция химического канцерогенеза специфическими антителами в эксперименте; взаимосвязанное участие антител против химических канцерогенов и стероидных гормонов в канцерогенезе у человека; феномены иммунологической интерференции и инверсии иммуно-гормональных взаимодействий под действием антител против химических канцерогенов окружающей среды; иммуно-гормональный дисбаланс при канцероген-индуцированных стероидзависимых онкологических заболеваниях; иммуностимуляция канцерогенеза в стадии прогрессии. Показано, что антитела, специфичные к эстрадиолу и прогестерону, принимают участие в регуляции содержания этих гормонов в сыворотке крови у здоровых женщин. Избыточное образование антител против бензо[а]пирена ассоциировано с нарушение физиологического баланса между уровнями антител, специфичных к эстрадиолу о прогестерону. В результате нарушается баланс между содержанием в сыворотке крови эстрадиола и прогестерона. Иммуно-гормональный дисбаланс стимулирует процессы инициации, промоции и прогрессии опухолей. Обсуждаются новые подходы к иммунодиагностике индивидуальных онкологических рисков и иммунопрофилактике рака. Предполагается, что совместное образование антител против бензо[а]пирена и эстрадиола отражает наличие ДНК-аддуктов с генотоксическими метаболитами этих соединений как проявление синергизма их канцерогенного воздействия на клетки мишени. Поэтому одновременное повышение уровней сывороточных антител против бензо[а]пирена и эстрадиола у здоровых людей можно считать иммунологическим признаком высокого онкологического риска и показанием к применению новых средств иммунологической защиты против полициклических ароматических углеводородов и фитоэстрогенов. Однако способность таких антител повышать содержание химических канцерогенов окружающей среды и эндогенного эстрадиола в сыворотке крови, как показано в экспериментах in vitro и in vivo, исключает возможность активной иммунопрофилактики рака. Применение антиканцерогенных вакцин для индукции протективных секреторных антител с высокой вероятностью может сопровождаться повышением уровней проканцерогенных сывороточных антител против бензо[а]пирена и эстрадиола с последующим усилением иммуно-гормонального дисбаланса и стимуляцией канцерогенеза. Альтернативой анти-канцерогенным вакцинам может быть разработка пробиотиков, модифицированных генами человеческих антител против химических канцерогенов окружающей среды. Предполагается, что экспрессируемые такими пробиотиками антитела будут связывать химические канцерогены, препятствовать их проникновению в организм, образованию аддуктов с ДНК, индукции специфических аутоантител и проявлению феноменов иммуностимуляции канцерогенеза.
Цель – обоснование концепции иммуно-гормонального дисбаланса при канцероген-индуцированных гормонально зависимых опухолях у человека.
23-36
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
Усиление гомеостатической пролиферации t-лимфоцитов после введения циклофосфана у мышей линии c57bl/6
Аннотация
Химиотерапевтические препараты, которые применяются в медицине для лечения онкологических заболеваний, способны вызвать повреждение иммунной системы и привести к формированию вторичного иммунодефицита. Восстановление Т-клеточного звена иммунитета, которое под действием химиотерапевтических средств поражается наиболее сильно, является важным объектом исследований как для понимания патогенеза повреждающего действия цитостатиков, так и для поиска адекватных способов коррекции возникающих нарушений. Целью исследования было изучить процесс восстановления Т-клеток и выяснить вклад гомеостатической пролиферации в восстановление субпопуляций Т-лимфоцитов. Эксперимент проводили на 33 самках мышей линии C57BL/6. Опытной группе (25 мышей) однократно вводился циклофосфан в дозе 125 мг/кг, контрольная группа препарат не получала. Материалом для исследования являлись спленоциты, выделенные на 5, 10, 20, 30 и 60 сутки после введения препарата. С помощью проточной цитометрии была проведена оценка восстановления Т-хелперов (фенотип CD3+CD4+) и цитотоксических Т лимфоцитов (ЦТЛ) (фенотип CD3+CD8+), а также их «возрастной» фенотип по содержанию субпопуляций наивных (Tnaive) и центральных Т-клеток памяти (Tcm). Вклад гомеостатической пролиферации в восстановление численности Т-клеток определяли по соотношению Tnaive/Tcm. Было выявлено статистически значимое увеличение численности общего числа спленоцитов, субпопуляций Т-хелперов, ЦТЛ, а также соотношения CD4+/CD8+T-клеток в ранний период после введения ЦФ (5-е сутки). В дальнейшем отмечалось снижение спленоцитов и их субпопуляций. Субпопуляция ЦТЛ не восстанавливается даже через 2 месяца после введения препарата и является более уязвимой к действию циклофосфана, чем субпопуляция Т-хелперов. При оценке «возрастного» фенотипа Т-клеток было показано, что наивные Т-хелперы и наивные ЦТЛ наиболее подвержены действию ЦФ, эти субпопуляции также не восстанавливались через 60 суток после его введения. В то же время число клеток с фенотипом центральных Т-клеток памяти преобладало к концу эксперимента: выявлена конверсия фенотипа Т-лимфоцитов с преобладанием клеток с фенотипом центральных Т-клеток памяти. Таким образом, после введения ЦФ показано усиление гомеостатической пролиферации с конверсией фенотипа наивных Т-клеток в клетки с фенотипом центральных Т-клеток памяти, сопровождающееся дефицитом наивных Т-клеток. Подобные изменения приводят к сужению репертуара Т-клеточных рецепторов, что вызывает преждевременное старение иммунной системы и повышает риск развития аутоиммунных заболеваний.
37-46
Уровень противовоспалительных цитокинов в супернатантах культур клеток периферической крови у детей с аутоиммунными и инфекционными заболеваниями
Аннотация
Цитокины являются сигнальными молекулами, участвующими в регуляции пролиферации и дифференцировки иммунокомпетентных клеток, реализации их эффекторных функций. Для развития воспалительного процесса любой этиологии важно соотношение про- и противовоспалительных цитокинов. В число наиболее значимых противовоспалительных цитокинов входят IL-1rа, IL-4, IL-10. Их функцией является ограничение и подавление иммунного ответа при воспалительных процессах любой этиологии. В связи с этим целью настоящей работы явилась оценка синтеза противовоспалительных цитокинов IL-1rа, IL-4 и IL-10 клетками периферической крови детей с аутоиммунными и инфекционными заболеваниями.
Обследованы дети в возрасте от 2 до 17 лет: с ювенильным идиопатическим артритом (n = 101); с неуточненной реактивной артропатией (n = 24); с системной красной волчанкой (n = 14); с хроническим вирусным гепатитом С (n = 24); условно здоровые дети (контрольная группа, n = 33). Образцы гепаринизированной крови разводили глутаминсодержащей средой RPMI-1640, готовили контрольный образец без стимулятора и образец, стимулированный фитогемагглютинином в конечной концентрации 20 мкг/л. Образцы разведенной крови инкубировали в течение 24 часов (37°С, 5% СО2). Супернатанты однократно замораживали. Определение концентрации IL-1rа, IL-4 и IL-10 проводили методом иммуноферментного анализа с использованием диагностических наборов фирмы «Вектор-Бест» (Россия).
Выявлено, что в группах больных системной красной волчанкой, ювенильным идиопатическим артритом и гепатитом С спонтанная продукция противовоспалительных цитокинов IL-1rа, IL-4 и IL-10 либо не отличалась от контрольных значений, либо была снижена. Системная красная волчанка – аутоиммунное заболевание, ювенильный артрит имеет смешанную аутоиммунно-аутовоспалительную природу. Гепатит С является вирусным заболеванием, но в хронической стадии также могут проявляться аутоиммунные реакции. Снижение синтеза противовоспалительных цитокинов является одним из свидетельств аутоиммунных проявлений при всех перечисленных заболеваниях, несмотря на их различную этиологию. Повышение спонтанной продукции IL-1rа и IL-10 у детей с неуточненной реактивной артропатией может указывать на подключение компенсаторных реакций, сдерживающих развитие воспаления при этом заболевании. Во всех исследованных группах стимулированная продукция IL-1rа, IL-4 и IL-10 либо не отличалась от группы здоровых детей, либо была ниже контрольных значений. Это свидетельствует об истощении функциональных резервов клеток в условиях длительной активации.
47-54
Особенности цитокинового статуса у новорожденных с судорогами
Аннотация
Целью исследования явилась оценка уровня цитокинов у новорожденных детей различного гестационного возраста с судорогами. Проведено проспективное, комплексное исследование 307 новорожденных различного гестационного возраста с судорогами. Изучение анамнестических данных, антенатальных, интранатальных факторов риска с использованием статистических методов показало, что у матерей новорожденных (доношенных и недоношенных соответственно) с судорогами высокий процент экстрагенитальных заболеваний (31,8±3,7% χ2 = 15,4 p = 0,009 и 62,3±5,0% χ2 = 27,2 p1 < 0,001), гинекологических заболеваний (49,1±3,6% χ2 = 37,1 p < 0,001 и 47,0±5,1% χ2 = 9,69 p1 = 0,046), угроза прерывания беременности (9,1±2,5% χ2 = 11,290 p < 0,001 и 28,5±4,7% χ2 = 14,779 p1 < 0,001), анемия беременных 40,0±3,6% χ2 = 14,9 p < 0,001 и 66,4±4,3% χ2 = 18,9 p < 0,001). В результате электроэнцефалографических исследований было выявлено, что в большинстве случаев у 78 (30,0%) новорожденных отмечался полиморфный характер судорог, т. е. сочетание различных видов судорог. У 64 (24,5%) новорожденных отмечались атипичные судороги с преобладанием их у 61 (40,4%) недоношенного новорожденного. Клонические судороги чаще регистрировались у 34 (30,9%) доношенных и 26 (17,2%) недоношенных. Судороги миоклонического характера встречались в основном у 21 (13,9%) доношенных новорожденных. Судороги тонические судороги встречались всего у 5 (5,3%) новорожденных. Согласно нейросонографическим исследованиям отек мозга регистрировался у 83 (31,8%), вентрикуломегалия – у 44 (16,9%), вентрикулит – у 43 (16,5%), внутрижелудочковые кровоизлияния – у 66 (15,3%) новорожденных основной группы. В группе контроля перивентрикулярные кровоизлияния отмечаются у 37 (14,2%) новорожденных. У недоношенных новорожденных частота названных нарушений была на 18,6% выше по сравнению с доношенными новорожденными (χ2 = 13,3; р = 0,004). Изменения иммунологической реактивности у новорожденных с cудорогами проявляется в нарушении цитокинового статуса и достоверном повышении провоспалительных цитокинов (IL-1β в 1,9; IL-6 в 3 раз; TNFα в 3,3 раза) по отношению к новорожденным контрольной группы. Повышенная концентрация провоспалительных цитокинов у новорожденных с ГИЭ приводит к поддержанию судорожной активности и усугубляет дальнейший неблагоприятный неврологический исход. Установлено, что при неонатальных судорогах церебральные нарушения и дисфункция ряда органов и систем находятся в коррелятивной связи с параметрами иммунной системы. Таким образом, экспрессия провоспалительных цитокинов может использоваться в качестве скринингового маркера в диагностике и прогнозировании неонатальных судорог на фоне перинатального гипоксически – ишемического поражения ЦНС.
55-62
Параметры иммунитета у взрослых больных корью в сравнении со здоровыми
Аннотация
Корь – высококонтагиозная вирусная инфекция, передающаяся воздушно-капельным путем и характеризующаяся лихорадкой, интоксикацией и специфическими высыпаниями на коже и слизистых. Несмотря на наличие высокоэффективных вакцин и многолетние усилия мирового медицинского сообщества, проводящего под эгидой ВОЗ активную иммунизацию населения земного шара против этой инфекции, корь все еще остается серьезной проблемой. Целью настоящей работы было исследовать влияние коревой инфекции у взрослых на широкий спектр субпопуляций лимфоцитов и цитокновый профиль крови в сравнении со здоровым контролем.
Исследовали пробы венозной крови от 50 взрослых больных корью в возрасте от 20 до 55 лет, взятые на 6±1 день после появления сыпи, в сравнении с пробами крови от 50 здоровых взрослых, сопоставимых по возрасту. В пробирку типа эппендорф отбирали 200 мкл плазмы, образовавшейся в результате самопроизвольного оседания форменных элементов, замораживали при -30°С и использовали в течение 3 месяцев для исследования цитокинового профиля. 15 цитокинов тестировали мультиплексным методом (MagPix, BioRad, США). Мононуклеары выделяли методом градиентного центрифугирования и иммунофенотипировали с помощью четырехцветного окрашивания, технологии и реактивы BD Biosciences (США).
В группе больных корью обнаружена активация врожденного иммунитета: значимо повышены цитокины IL-1, IL-6, IL-23, IL-31 и TNF, относящиеся к ранним провоспалительным цитокинам. У больных корью впервые выявлено значимое повышение цитокинов, свидетельствующее об активном участии клеток эпителия в иммунном ответе на вирус кори. Они выделяют сигналы опасности (IL-25 и IL-33), индуцируя развитие адаптивного иммунитета, активизируют свои защитные способности через продукцию IL-17F и занимаются репарацией под действием IL-22. Клетки адаптивного иммунитета подвергаются инфицированию вирусом кори и гибнут, одновременно они активно отвечают на вирусную инфекцию и пролиферируют, что приводит к изменению соотношения их субпопуляций. Так у больных выявлено значимое снижение Т-лимфоцитов за счет снижения CD4+ клеток, повышение процента клеток в состоянии senescent и exhaustion, значимое снижение субпопуляций TEMRO как среди CD4+, так и CD8+ лимфоцитов, повышение CD8+TCM. Уровень субпопуляций В-клеток (Bm, B1, Breg) у больных корью не отличался от здоровых, а уровень плазмобластов был значимо повышен. Уровень субпопуляций CD4+ лимфоцитов и продукция ими цитокинов-маркеров сильно различалась. В группе больных обнаружен сдвиг типа иммунного ответа в сторону Th2 и Th17, выявлена активация Tfh и Treg, обнаружена повышенная экспрессия маркеров активации HLA-DR и CD38.
В ответ на коревую инфекцию в организме больного идет несколько независимых, разнонаправленных процессов. С одной стороны, вирус кори атакует эпителиальные клетки слизистых и кожи и иммунокомпетентные клетки, оказывая цитопатическое действие и приводя к лимфопении и избирательному снижению различных субпопуляций лимфоцитов. С другой стороны, вирус кори инициирует активацию как врожденного, так и адаптивного иммунитета, что приводит к продукции соответствующих цитокинов, экспрессии маркеров активации и увеличению субпопуляций клеток-эффекторов. Лучшее понимание иммунопатогенеза коревой инфекции и ассоциированной с ним иммуносупрессии помогут улучшить результаты вакцинации от этой инфекции и предотвратить ассоциированные с корью смертельные исходы.
63-72
Функциональное состояние пула регуляторных CD4+T-лимфоцитов ВИЧ-инфицированных пациентов, коинфицированных вирусом гепатита C
Аннотация
Коинфекция ВИЧ и вирусом гепатита С (ВГС) приводит к развитию выраженного системного воспаления, что ассоциировано с увеличением риска патологий печени, почек и сердечнососудистой системы, а также ростом смертности от СПИД-ассоциированных болезней и заболеваний, неассоциированных со СПИД. Функция контроля над системным воспалением в значительной мере принадлежит одной из субпопуляций CD4+Т-клеток – регуляторным Т-лимфоцитам. Экспрессируя различные функциональные молекулы регуляторные CD4+Т-клетки ограничивают активность иммуноцитов, и предотвращают развитие избыточных воспалительных реакций и аутоиммунных заболеваний. Вместе с тем, в литературе отсутствуют данные о размере отдельных функционально активных субпопуляций регуляторных CD4+Т-клеток у ВИЧ/ВГС-коинфицированных больных. Цель – оценить размер функционального пула регуляторных CD4+Т-лимфоцитов у ВИЧ/ВГС-коинфицированных больных, получающих антиретровирусную терапию.
Обследованы две группы ВИЧ-позитивных пациентов: 1) ВИЧ/ВГС-коинфицированные субъекты (n = 21); 2) ВИЧ-моноинфицированные больные (n = 22). В контрольную группу вошли добровольные доноры крови без ВИЧ и ВГС инфекций (n = 23). Регуляторные CD4+Т-лимфоциты идентифицировали методом многоцветной проточной цитометрии по экспрессии маркеров CD3, CD4, CD25, CD127 и FoxP3. Функциональные субпопуляции регуляторных CD4+Т-клеток выявляли по экспрессии молекул CD39, GARP, LAP, и CD71. Рассчитывали относительное и абсолютное количество супрессорных CD4+Т-лимфоцитов в каждой субпопуляции. Концентрацию TGF-β1 в плазме крови обследованных лиц устанавливали методом иммуноферментного анализа.
В периферической крови ВИЧ/ВГС-коинфицированных пациентов по сравнению со здоровыми субъектами было в два раза снижено абсолютное количество регуляторных CD4+Т-лимфоцитов, что не сопровождалось уменьшением относительной численности этих клеток. Несмотря на дефицит, численность функционально активных CD39-позитивных, GARP/LAP-позитивных и CD71-позитивных супрессоров у ВИЧ/ВГС-коинфицированных лиц оставалась на уровне, характерном для ВИЧ-моноинфицированных и здоровых людей. Относительное количество функционально активных регуляторных CD4+Т-лимфоцитов было увеличено в крови у ВИЧ/ВГС-коинфицированных больных по сравнению с ВИЧ-моноинфицированными (CD39+, GARP+LAP+) и здоровыми (CD39+, GARP+LAP+, CD71+) субъектами.
У ВИЧ/ВГС-коинфицированных больных, получающих антиретровирусную терапию, пул регуляторных CD4+Т-лимфоцитов насыщен клетками, обладающими высокой супрессорной способностью. Однако абсолютное количество функционально активных регуляторных CD4+Т-клеток находится на уровне, характерном для здоровых лиц, что, по-видимому, является недостаточным для контроля над системным воспалением, формируемым при ВИЧ/ВГС-коинфекции.
73-82
Ассоциация полиморфных маркеров в гене eNOS с риском развития первичной открытоугольной глаукомы у жителей пермского края
Аннотация
Известно, что глаукома носит прогрессирующее течение и занимает ведущее место среди причин снижения зрения и слепоты. Ведущим этиологическим фактором является повышенное внутриглазное давление. Но в ряде случаев прогрессирование заболевания наблюдается и при нормальных значениях офтальмотонуса. Ранняя диагностика глаукомы позволит проводить своевременную терапию, что в свою очередь уменьшит вероятность развития осложнений и замедлит прогрессирование нейрооптикопатии. По данным литературы, патогенез первичной открытоугольной глаукомы связывают с оксидом азота NO, дисбалансом между эндотелий-продуцируемыми вазоконстрикторами и вазодилататорами, основными из которых является эндотелин-1 и оксид азота. Снижение уровня последнего в сочетании с гиперпродукцией эндотелина-1 связывают с развитием и прогрессированием ряда заболеваний органа зрения, в том числе глаукоматозной атрофии зрительного нерва. Поскольку оксид азота продуцируется эндотелиальной NO-синтазой (eNOS), можно предположить, что eNOS участвует в патогенезе нейродегенеративных изменений при первичной открытоугольной глаукоме. Однако, несмотря на многочисленные исследования, посвященные патогенезу глаукомы, особенности факторов врожденного иммунного ответа остаются недостаточно изученными.
Целью исследования стал поиск ассоциации полиморфных маркеров (C774T, T786C, Glu298Asp) гена eNOS с риском возникновения первичной открытоугольной глаукомы среди жителей Пермского края.
В качестве материала использовалась периферическая кровь пациентов с первичной открытоугольной глаукомой (основная группа) и катарактой без глаукомы (группа сравнения). Из сопутствующей патологии чаще всего встречалась гипертоническая болезнь. Из крови пациентов сначала была выделена ДНК, потом проводили реакцию ПЦР-РВ с использованием наборов для определения полиморфных маркеров C774T, T786C, Glu298Asp в гене eNOS.
Таким образом, у пациентов с первичной открытоугольной глаукомой была проанализирована распространенность полиморфных вариантов генов врожденного иммунитета Т786С, С774Т и Glu298Asp гена eNOS. Среди маркеров С774Т и Glu298Asp не выявлено достоверных различий в распределении генотипов и аллелей гена eNOS. Установлено повышение частоты встречаемости гомозиготного генотипа ТТ; снижение встречаемости аллеля С по полиморфному локусу T786C гена eNOS, а также тенденция к снижению встречаемости генотипов ТС и СС. Гипертоническая болезнь усиливала негативное влияние повышенного внутриглазного давления на глаукомную оптическую нейропатию.
Изученные изменения генотипов и аллелей гена eNOS могут рассматриваться в качестве факторов, повышающих вероятность возникновения первичной открытоугольной глаукомой и прогнозирования тяжести течения заболевания.
83-92
КРАТКИЕ СООБЩЕНИЯ
Состояние киллерного звена иммунитета у взрослых пациентов с общей вариабельной иммунологической недостаточностью
Аннотация
Проанализированы особенности субпопуляционного состава лимфоцитов киллерного кластера периферической крови методом проточной цитофлуориметрии в комплексе с клиническими проявлениями у 30 взрослых пациентов (12 мужчин и 18 женщин, средний возраст 37,5±12,3 года) с установленным диагнозом общая вариабельная иммунологическая недостаточность. Все пациенты наблюдались в отделении иммунопатологии и аллергологии Государственного учреждения «Республиканский научно-практический центр радиационной медицины и экологии человека» (г. Гомель, Республика Беларусь). Диагноз верифицирован на основании клинико-лабораторных критериев, разработанных Европейским обществом по иммунодефицитам (European Society for Immunodeficiencies, Common Variable Immunodeficiency diagnostic criteria, 2020). Обследование пациентов проводилось в период очевидного отсутствия инфекционно-воспалительных заболеваний перед ежемесячным введением препаратов иммуноглобулинов. Контрольную группу составили 30 практически здоровых лиц, сопоставимых по полу и возрасту с когортой пациентов и не имеющих клинико-лабораторных признаков иммунологической недостаточности. Установлено, что у пациентов с общей вариабельной иммунологической недостаточностью снижено содержание в периферической крови NK-клеток (CD3-CD16+CD56+) и СD3-CD8+ лимфоцитов (p% = 0,009, pабс = 0,03 и p%, абс < 0,001 соответственно) с одновременным повышением количества Т-цитотоксических клеток и NKT-лимфоцитов (СD3+CD8+; p% = 0,02, pабс = 0,009 и CD3+CD16+CD56+; p% < 0,001, pабс = 0,004 соответственно). Выраженная лимфопения NK-клеток обратно взаимосвязана с количеством Т-киллеров (rs% = -0,545, p = 0,03), активированных Т-цитотоксических лимфоцитов (CD3+CD8+CD38+; rs% = -0,38, p = 0,04) и прямо коррелирует с численностью CD3-CD8+ клеток (rs% = 0,481, p = 0,008). Также нами установлена взаимосвязь параметров киллерного кластера лимфоцитов (CD3-CD16+CD56+, СD3-CD8+, СD3+CD8+, CD3+CD16+CD56+) с тяжестью клинических проявлений общей вариабельной иммунологической недостаточности. Максимально выраженные изменения киллерных субпопуляций отмечены у пациентов с сочетанным клиническим фенотипом «инфекционный синдром + аутоиммунный синдром» и «инфекционный синдром + аутоиммунный синдром + энтеропатия». Таким образом, выраженные изменения субпопуляций киллерных клеток в виде лимфопении NK-клеток и CD3-CD8+ лимфоцитов на фоне повышения количества NKT-лимфоцитов и Т-киллеров связаны с более тяжелыми клиническими фенотипами общей вариабельной иммунологической недостаточности и прежде всего с развитием аутоиммунных процессов.
93-98
Особенности иммунного статуса, ассоциированные с формированием артериальной гипертензии у работников предприятия нефтедобычи
Аннотация
Артериальная гипертензия является актуальной проблемой здравоохранения в большинстве стран, обуславливая рост временной и стойкой нетрудоспособности, инвалидизации, а также смертности от сердечно-сосудистых заболеваний в большинстве стран мира. Исследователями признается мультифакториальность природы артериальной гипертензии, при этом особое значение среди факторов риска имеют средовые детерминанты. Производственная среда предприятия нефтедобычи характеризуется более выраженным действием данных факторов в сравнении с окружающей средой, что может создать предпосылки для раннего развития нарушений процессов адаптации, функциональных изменений иммунной и гуморальной регуляции и, как следствие, повышенного риска развития сердечно-сосудистой патологии у лиц, занятых в добыче нефти. Целью работы являлось изучение особенностей иммунного статуса и гуморальных факторов риска развития артериальной гипертензии у работников предприятия нефтедобычи с установленными эпизодами повышения артериального давления. Для достижения поставленной цели был проведен сравнительный анализ показателей субпопуляционного состава лимфоцитов (СD3+CD4+, CD3+CD25+), а также маркеров апоптоза (СD3+CD95+, TNFR, p53, Bax, Annexin V-FITC+7AAD), фагоцитарной активности лейкоцитов (абсолютный фагоцитоз) и содержания сосудистых гуморальных факторов (оксида азота и гомоцистеина) у работников предприятия по добыче нефти, подвергающихся воздействию неблагоприятных производственных факторов. Группу наблюдения составили работники предприятия нефтедобычи с установленными эпизодами повышения артериального давления. Группу сравнения составили лица без клинических проявлений сердечно-сосудистой патологии. В результате проведенного клинико-лабораторного обследования работников предприятия нефтедобычи с установленными эпизодами повышения артериального давления выявлены функциональные изменения иммунной регуляции. Обследованный контингент отличается статистически значимым (p < 0,05) снижением содержания клеток субпопуляций CD3+CD4+ и CD3+CD25+ лимфоцитов на фоне повышения (p < 0,05) уровня регуляторных CD127 лимфоцитов относительно группы сравнения. У работников предприятия нефтедобычи с установленными эпизодами повышения артериального давления выявлено снижение (p < 0,05) фагоцитарной активности лейкоцитов периферической венозной крови по критерию абсолютного фагоцитоза. Установлены признаки угнетения (p < 0,05) апоптоза лимфоцитов, характеризующиеся снижением содержания CD95+, TNFR и p53 на фоне (p < 0,05) повышения уровня Bax относительно группы сравнения. Однако содержание TNFR и p53 достоверно (p < 0,05) превышает референтный уровень независимо от наличия эпизодов повышения артериального давления. Развитие артериальной гипертензии (эпизоды повышения артериального давления) у работников предприятия нефтедобычи статистически значимо (p < 0,05) ассоциировано с повышенным уровнем гомоцистеина и оксида азота, избыточные концентрации которых индуцируют развитие дисфункции эндотелия, атерогенез и, как следствие, стойкое повышение артериального давления.
99-104