Estriol effect on proliferative activity of regulatory thymocyte subpopulations

Cover Page

Cite item

Full Text

Abstract

Estriol (E3) is a steroid hormone synthesized by fetoplacental unit which effectively regulates reproductive tissues and functioning of immune cells. A changing ratio in regulatory lymphocyte subsets, i.e., IL-17-producing cells (Th17) and regulatory T cells (Treg) is one of key mechanisms for maintaining immunological tolerance during pregnancy. Invariant natural killer T cells (iNKT), which have both cytotoxic and immunoregulatory activity, also play an important role during the gestation period. Differentiation of these lymphocyte subtypes begins in thymus gland. The aim of our work was to study the in vitro effect of E3 upon composition of thymic regulatory cells subpopulations (Th17, Treg, iNKT). Thymocytes were cultured for 72 h with E3 at a concentration of 20 ng/ml, which corresponds to its maximum level in peripheral blood during pregnancy, with CD3/CD28-activated particles, then followed by flow cytometry-based assessment of regulatory cells subpopulations and Ki-67 expression. Thymic nTreg cells were defined as percentage of CD4+CD25+FoxP3+ cells; Th17 cells were defined as CD4+IL-17A+RORγt+ cells; iNKT cells were determined as percentage of CD3hiVa24Ja18+ cells in thymocyte culture. Treg, Th17, and iNKT proliferative potential was estimated by Ki-67 expression. E3 inhibited differentiation of CD3/CD28- stimulated thymocytes towards nTreg and enhanced iNKT formation. The hormone did not significantly affect Ki-67+ nTreg and iNKT cells numbers, however, with a trend for decrease. E3 did not influence Th17 numbers but inhibited its proliferative response in this subset. Hence, E3 changes its classical effect to the opposite direction in the presence of an antigen, protecting mother’s body from potential danger. Estriol was shown to enhance iNKT formation and inhibited nTreg formation from thymocytes. At the same time, E3 showed downregulation of thymic Th17 cells proliferation, thus compensating the decreased nTreg number, and preventing premature birth risk. Since pregnancy is known to be associated with steroid-induced thymus atrophy, we have suggested a possible mechanism underlying this process, involving the pregnancy hormone E3.

About the authors

Irina V. Nekrasova

Institute of Ecology and Genetics of Microorganisms, Perm Federal Research Center, Ural Branch, Russian Academy of Sciences

Author for correspondence.
Email: nirina5@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6706-5912
SPIN-code: 8706-1904

PhD (Biology), Researcher, Laboratory of Immunoregulation

Russian Federation, Perm

Olga A. Loginova

Institute of Ecology and Genetics of Microorganisms, Perm Federal Research Center, Ural Branch, Russian Academy of Sciences

Email: jallopukki@ya.ru
ORCID iD: 0000-0001-6050-8656
SPIN-code: 9610-3514

PhD (Biology), Junior Researcher, Laboratory of Immunoregulation

Russian Federation, Perm

Ekaterina G. Orlova

Institute of Ecology and Genetics of Microorganisms, Perm Federal Research Center, Ural Branch, Russian Academy of Sciences

Email: orlova_katy@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1195-8962
SPIN-code: 7707-1076

PhD, MD (Biology), Leading Researcher, Laboratory of Immunoregulation

Russian Federation, Perm

References

  1. Ширшев С.В., Орлова Е.Г., Заморина С.А., Некрасова И.В. Гормональная регуляция тимического этапа дифференцировки инвариантных NKT-клеток // Доклады академии наук, 2012. Т. 446, № 5. С. 587-589. [Shirshev S.V., Orlova E.G., Zamorina S.A., Nekrasova I.V. Hormonal regulation of the thymic stage of differentiation of invariant NKT cells. Doklady akademii nauk = Reports of the Academy of Sciences, 2012, Vol. 446, no. 5, pp. 587-589. (In Russ)].
  2. Ширшев С.В., Орлова Е.Г., Заморина С.А., Некрасова И.В. Гормональная регуляция тимического этапа дифференцировки IL-17-продуцирующих и Т-регуляторных лимфоцитов // Доклады академии наук, 2014. Т. 454, № 1. С. 103-106. [Shirshev S.V., Orlova E.G., Zamorina S.A., Nekrasova I.V. Hormonal regulation of thymic-stage differentiation of IL-17-producing and T-regulatory lymphocytes. Doklady akademii nauk = Reports of the Academy of Sciences, 2014, Vol. 454, no. 1, pp. 103-106. (In Russ.)]
  3. Ширшев С.В., Орлова Е.Г., Заморина С.А., Некрасова И.В. Гормональная регуляция апоптоза и пролиферации тимоцитов // Вестник уральской медицинской академической науки, 2014. Т. 3, № 49. С. 49-50. [Shirshev S.V., Orlova E.G., Zamorina S.A., Nekrasova I.V. Hormonal regulation of thymocytes apoptosis and proliferation. Vestnik uralskoy meditsinskoy akademicheskoy nauki = Bulletin of Ural Medical Academic Science, 2014, Vol. 3, no. 49, pp. 49-50. (In Russ.)]
  4. Aronica S.M., Kraus W.L., Katzenellenbogen B.S. Estrogen action via the cAMP signaling pathway: stimulation of adenylate cyclase and cAMP-regulated gene transcription. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994, Vol. 91, no. 18, pp. 8517-8521.
  5. Bendelac A., Savage P.B., Teyton L. The biology of NKT cells. Annu. Rev. Immunol., 2007, Vol. 25, pp. 297-336.
  6. Bodor J., Fehervari Z., Diamond B., Sakaguchi S. Regulatory T cell-mediated suppression: potential role of ICER. J. Leukoc. Biol., 2007, Vol. 81, no. 1, pp. 161-167.
  7. Bryn T., Yaqub S., Mahic M., Henjum K., Aandahl E.M., Taskén K. LPS-activated monocytes suppress T-cell immune responses and induce FOXP3+ T cells through a COX-2-PGE2-dependent mechanism. Int. Immunol., 2008, Vol. 20, no. 2, pp. 235-245.
  8. Cosmi L., De Palma R., Santarlasci V., Maggi L., Capone M., Frosali F., Rodolico G., Querci V., Abbate G., Angeli R., Berrino L., Fambrini M., Caproni M., Tonelli F., Lazzeri E., Parronchi P., Liotta F., Maggi E., Romagnani S., Annunziato F. Human interleukin 17-producing cells originate from a CD161+CD4+ T cell precursor. J. Exp. Med., 2008, Vol. 205, no. 8, pp. 1903-1916.
  9. de Oliveira L., Larocca R., Sass N., Câmara N.O. Proportion of invariant NKT cells in normal pregnant women at term: an evaluation in peripheral blood, placenta and umbilical cord blood. Am. J. Reprod. Immunol., 2011, Vol. 65, no. 1, pp. 11-12.
  10. Erlandsson M.C., Ohlsson C., Gustafsson J.A., Carlsten H. Role of oestrogen receptors alpha and beta in immune organ development and in oestrogen-mediated effects on thymus. Immunology, 2001, Vol. 103, no. 1, pp. 17-25.
  11. Ichiyama K., Yoshida H., Wakabayashi Y., Chinen T., Saeki K., Nakaya M., Takaesu G., Hori S., Yoshimura A., Kobayashi T. Foxp3 inhibits RORgammat-mediated IL-17A mRNA transcription through direct interaction with RORgammat. J. Biol. Chem., 2008, Vol. 283, no. 25, pp. 17003-17008.
  12. Laan M., Haljasorg U., Kisand K., Salumets A., Peterson P. Pregnancy-induced thymic involution is associated with suppression of chemokines essential for T-lymphoid progenitor homing. Eur. J. Immunol., 2016, Vol. 46, no. 8, pp. 2008-2017.
  13. Nekrasova I., Shirshev S. Estriol in regulation of cell-mediated immune reactions in multiple sclerosis. J. Neuroimmunol., 2020, Vol. 349, 577421. doi: 10.1016/j.jneuroim.2020.577421
  14. Rich R.L., Hoth L.R., Geoghegan K.F., Brown T.A., LeMotte P.K., Simons S.P., Hensley P., Myszka D.G. Kinetic analysis of estrogen receptor/ligand interactions. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2002, Vol. 99, no. 13, pp. 8562-8567.
  15. Saito S., Nakashima A., Shima T., Ito M. Th1/Th2/Th17 and regulatory T-cell paradigm in pregnancy. Am. J. Reprod. Immunol., 2010, Vol. 63, no. 6, pp. 601-610.

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download
2. Figure 1. Percentage of regulatory cells (Treg, Th17, iNKT) in thymocyte cultures after 72 h cultivation in the presence of CD3/CD28 activating particles and estriol or without estriol (control) (A); percentage of Ki-67 expressing Treg, Th17, iNKT in these cultures (B) Note. The results are presented as a median with a lower and upper quartile – Me (Q0.25-Q0.75); differences are considered significant at p < 0.05. Data from seven independent experiments are presented.

Download (177KB)
Indexing metadata

Copyright (c) 2025 Nekrasova I.V., Loginova O.A., Orlova E.G.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».