Effects of 5-ht1A receptor overexpression in the frontal cortex on autism-like behavior and the expression of 5-ht1A, 5-ht7 receptors and bdnf in btbr mice

Cover Page

Cite item

Full Text

Open Access Open Access
Restricted Access Access granted
Restricted Access Subscription Access

Abstract

Autism spectrum disorders (ASD) are the most common neurodevelopmental disorders, however, their mechanisms are still poorly understood. Serotonin (5-HT) and brain-derived neurotrophic factor (BDNF) are known as key players in the regulation of brain plasticity and behavior. Among the variety of 5-HT receptors, the most interesting is the 5-HT1A receptor, which is the main regulator of the brain 5-HT system functioning. In this work, we investigated the effect of 5-HT1A receptor overexpression in the frontal cortex induced by the administration of the adeno-associated virus pAAV-Syn-HTR1A-eGFP to BTBR T+ Itpr3tf/J (BTBR) mice, a model of autism, on autism-like behavior and on the expression of the Htr1a gene transcription factor – Freud-1 (encoded by the Cc2d1a gene), its intracellular signal transducer ERK1/2 (encoded by the Mapk3 gene), 5-HT7 receptors, mature BDNF, proBDNF and TrkB and p75NTR receptors. Overexpression of the 5-HT1A receptor had no effect on time in the center and locomotor activity in the open field test, social behavior in the three-chamber test, immobility time in the tail suspension test, and associative learning in the “operant wall” paradigm, but it enhanced the severity of stereotyped behavior in the marble burying test. 5-HT1A receptor overexpression in the frontal cortex did not affect the mRNA and protein levels of 5-HT7 receptors, mature BDNF, proBDNF and TrkB and p75NTR receptors in the cortex and hippocampus of BTBR mice. However, overexpression caused an increase in the protein level of the transcription factor Freud-1 in the hippocampus without changing the mRNA level of Cc2d1a in the frontal cortex and hippocampus. No changes in the pERK/ERK ratio were found in both investigated brain structures. Thus, the results of this study indicate a possible disruption in interactions of: 5-HT1A receptors with downstream intracellular signal transducers; 5-HT system, BDNF and TrkB receptors; and 5-HT1A and 5-HT7 receptors in the frontal cortex of BTBR mice.

About the authors

E. M. Kondaurova

Institute of Cytology and Genetics, Siberian Branch of RAS

Email: chudabest@gmail.com
Novosibirsk, Russia

Y. D. Grigorieva

Institute of Cytology and Genetics, Siberian Branch of RAS

Email: chudabest@gmail.com
Novosibirsk, Russia

I. I. Belokopytova

Institute of Cytology and Genetics, Siberian Branch of RAS

Email: chudabest@gmail.com
Novosibirsk, Russia

E. A. Kulikova

Institute of Cytology and Genetics, Siberian Branch of RAS

Email: chudabest@gmail.com
Novosibirsk, Russia

A. S. Tsybko

Institute of Cytology and Genetics, Siberian Branch of RAS

Email: chudabest@gmail.com
Novosibirsk, Russia

N. V. Khotskin

Institute of Cytology and Genetics, Siberian Branch of RAS

Email: chudabest@gmail.com
Novosibirsk, Russia

T. V. Ilchibaeva

Institute of Cytology and Genetics, Siberian Branch of RAS

Email: chudabest@gmail.com
Novosibirsk, Russia

N. K. Popova

Institute of Cytology and Genetics, Siberian Branch of RAS

Email: chudabest@gmail.com
Novosibirsk, Russia

V. S. Naumenko

Institute of Cytology and Genetics, Siberian Branch of RAS

Author for correspondence.
Email: chudabest@gmail.com
Novosibirsk, Russia

References

  1. Masi A., DeMayo M.M., Glozier N., Guastella A.J. // Neurosci Bull. 2017. V. 33. № 2. P. 183–193.
  2. Rylaarsdam L., Guemez-Gamboa A. // Front. Cell. Neurosci. 2019. V. 13. № P. 385.
  3. Christensen D.L., Baio J., Van Naarden Braun K., Bilder D., Charles J., Constantino J.N., Daniels J., Durkin M.S., Fitzgerald R.T., Kurzius-Spencer M., Lee L.C., Pettygrove S., Robinson C., Schulz E., Wells C., Wingate M.S., Zahorodny W., Yeargin-Allsopp M., Centers for Disease C., Prevention // MMWR Surveill. Summ. 2016. V. 65. № 3. P. 1–23.
  4. Amaral D.G., Anderson G.M., Bailey A., Bernier R., Bishop S., Blatt G., Canal-Bedia R., Charman T., Dawson G., de Vries P.J., Dicicco-Bloom E., Dissanayake C., Kamio Y., Kana R., Khan N.Z., Knoll A., Kooy F., Lainhart J., Levitt P., Loveland K., et al. // Autism Res. 2019. V. 12. № 5. P. 700–714.
  5. Yenkoyan K., Grigoryan A., Fereshetyan K., Yepremyan D. // Behav. Brain Res. 2017. V. 331. № P. 92–101.
  6. Popova N.K., Naumenko V.S. // Expert Opin Ther Targets. 2019. V. 23. № 3. P. 227–239.
  7. Harro J., Oreland L. // Eur. Neuropsychopharmacol. 1996. V. 6. № 3. P. 207–223.
  8. Duman R.S., Heninger G.R., Nestler E.J. // Arch Gen Psychiatry. 1997. V. 54. № 7. P. 597–606.
  9. Jans L.A., Riedel W.J., Markus C.R., Blokland A. // Mol. Psychiatry. 2007. V. 12. № 6. P. 522–543.
  10. Popova N.K., Naumenko V.S. // Rev. Neurosci. 2013. V. 24. № 2. P. 191–204.
  11. Donaldson Z.R., Piel D.A., Santos T.L., Richardson-Jones J., Leonardo E.D., Beck S.G., Champagne F.A., Hen R. // Neuropsychopharmacol. 2014. V. 39. № 2. P. 291–302.
  12. Larke R.H., Maninger N., Ragen B.J., Mendoza S.P., Bales K.L. // Horm Behav. 2016. V. 86. № P. 71–77.
  13. Lefevre A., Richard N., Mottolese R., Leboyer M., Sirigu A. // Autism Res. 2020. V. 13. № 11. P. 1843–1855.
  14. Mao Y., Xing Y., Li J., Dong D., Zhang S., Zhao Z., Xie J., Wang R., Li H. // Am. J. Transl. Res. 2021. V. 13. № 5. P. 4040–4054.
  15. Johnston A.L., File S.E. // Pharmacol. Biochem. Behav. 1986. V. 24. № 5. P. 1467–1470.
  16. Overstreet D.H., Commissaris R.C., De La Garza R., 2nd, File S.E., Knapp D.J., Seiden L.S. // Stress. 2003. V. 6. № 2. P. 101–110.
  17. Toth M. // Eur J Pharmacol. 2003. V. 463. № 1–3. P. 177–184.
  18. Bader L.R., Carboni J.D., Burleson C.A., Cooper M.A. // Pharmacol. Biochem. Behav. 2014. V. 122. № P. 182–190.
  19. Glikmann-Johnston Y., Saling M.M., Reutens D.C., Stout J.C. // Front. Pharmacol. 2015. V. 6. № P. 289.
  20. Stiedl O., Pappa E., Konradsson-Geuken A., Ogren S.O. // Front Pharmacol. 2015. V. 6. № P. 162.
  21. Shillingsburg M.A., Hansen B., Wright M. // Behav. Modif. 2019. V. 43. № 2. P. 288–306.
  22. Tsai C.H., Chen K.L., Li H.J., Chen K.H., Hsu C.W., Lu C.H., Hsieh K.Y., Huang C.Y. // Sci. Rep. 2020. V. 10. № 1. P. 20509.
  23. Bove M., Schiavone S., Tucci P., Sikora V., Dimonte S., Colia A.L., Morgese M.G., Trabace L. // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 2022. V. 117. P. 110560.
  24. Rodnyy A.Y., Kondaurova E.M., Tsybko A.S., Popova N.K., Kudlay D.A., Naumenko V.S. // Rev. Neurosci. 2024. V. 35. № 1. P. 1–20.
  25. Lacivita E., Niso M., Mastromarino M., Garcia Silva A., Resch C., Zeug A., Loza M.I., Castro M., Ponimaskin E., Leopoldo M. // ACS Chem. Neurosci. 2021. V. 12. № 8. P. 1313–1327.
  26. Dunn J.T., Mroczek J., Patel H.R., Ragozzino M.E. // Int. J. Neuropsychopharmacol. 2020. V. 23. № 8. P. 533–542.
  27. Ogren S.O., Eriksson T.M., Elvander-Tottie E., D’Addario C., Ekstrom J.C., Svenningsson P., Meister B., Kehr J., Stiedl O. // Behav. Brain. Res. 2008. V. 195. № 1. P. 54–77.
  28. Oblak A., Gibbs T.T., Blatt G.J. // Autism Res. 2013. V. 6. № 6. P. 571–583.
  29. Lefevre A., Mottolese R., Redoute J., Costes N., Le Bars D., Geoffray M.M., Leboyer M., Sirigu A. // Cereb. Cortex. 2018. V. 28. № 12. P. 4169–4178.
  30. Todd R.D., Ciaranello R.D. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1985. V. 82. № 2. P. 612–616.
  31. Khatri N., Simpson K.L., Lin R.C., Paul I.A. // Psychopharmacol. (Berl). 2014. V. 231. № 6. P. 1191–1200.
  32. Wang C.C., Lin H.C., Chan Y.H., Gean P.W., Yang Y.K., Chen P.S. // Int. J. Neuropsychopharmacol. 2013. V. 16. № 9. P. 2027–2039.
  33. Tao X., Newman-Tancredi A., Varney M.A., Razak K.A. // Neurosci. 2023. V. 509. № P. 113–124.
  34. Albert P.R., Lemonde S. // Neuroscientist. 2004. V. 10. № 6. P. 575–593.
  35. McGee S.R., Rajamanickam S., Adhikari S., Falayi O.C., Wilson T.A., Shayota B.J., Cooley Coleman J.A., Skinner C., Caylor R.C., Stevenson R.E., Quaio C., Wilke B.C., Bain J.M., Anyane-Yeboa K., Brown K., Greally J.M., Bijlsma E.K., Ruivenkamp C.A.L., Politi K., Arbogast L.A., et al. // Hum. Mol. Genet. 2023. V. 32. № 3. P. 386–401.
  36. Belokopytova, I.I., Kondaurova E.M., Kulikova E.A., Ilchibaeva T.V., Naumenko V.S., Popova N.K. // Biochemistry (Mosc). 2022. V. 87. № 10. P. 1206–1218.
  37. Renner U., Zeug A., Woehler A., Niebert M., Dityatev A., Dityateva G., Gorinski N., Guseva D., Abdel-Galil D., Frohlich M., Doring F., Wischmeyer E., Richter D.W., Neher E., Ponimaskin E.G. // J Cell. Sci. 2012. V. 125. № Pt 10. P. 2486–2499.
  38. Kulikov A.V., Gainetdinov R.R., Ponimaskin E., Kalueff A.V., Naumenko V.S., Popova N.K. // Expert Opin. Ther. Targets. 2018. V. 22. № 4. P. 319–330.
  39. Rodnyy A.Y., Kondaurova E.M., Bazovkina D.V., Kulikova E.A., Ilchibaeva T.V., Kovetskaya A.I., Baraboshkina I.A., Bazhenova E.Y., Popova N.K., Naumenko V.S. // J. Neurosci. Res. 2022. V. 100. № 7. P. 1506–1523.
  40. Naumenko V.S., Popova N.K., Lacivita E., Leopoldo M., Ponimaskin E.G. // CNS Neurosci. Ther. 2014. V. 20. № 7. P. 582–590.
  41. Kondaurova E.M., Belokopytova I.I., Kulikova E.A., Khotskin N.V., Ilchibaeva T.V., Tsybko A.S., Popova N.K., Naumenko V.S. // Behav. Brain Res. 2023. V. 438. № P. 114168.
  42. Brunoni A.R., Lopes M., Fregni F. // Int. J. Neuropsychopharmacol. 2008. V. 11. № 8. P. 1169–1180.
  43. Nibuya M., Morinobu S., Duman R.S. // J. Neurosci. 1995. V. 15. № 11. P. 7539–7547.
  44. Itoh T., Tokumura M., Abe K. // Eur. J. Pharmacol. 2004. V. 498. № 1–3. P. 135–142.
  45. Rogoz Z., Legutko B. // Pharmacol. Rep. 2005. V. 57. № 6. P. 840–844.
  46. Hellweg R., Ziegenhorn A., Heuser I., Deuschle M. // Pharmacopsychiatry. 2008. V. 41. № 2. P. 66–71.
  47. Lee H.Y., Kim Y.K. // Neuropsychobiol. 2008. V. 57. № 4. P. 194–199.
  48. Sen S., Duman R., Sanacora G. // Biol. Psychiatry. 2008. V. 64. № 6. P. 527–532.
  49. Tsai S.J. // Med. Hypotheses. 2005. V. 65. № 1. P. 79–82.
  50. Reim D., Schmeisser M.J. // Adv. Anat. Embryol. Cell. Biol. 2017. V. 224. № P. 121–134.
  51. Nishimura K., Nakamura K., Anitha A., Yamada K., Tsujii M., Iwayama Y., Hattori E., Toyota T., Takei N., Miyachi T., Iwata Y., Suzuki K., Matsuzaki H., Kawai M., Sekine Y., Tsuchiya K., Sugihara G., Suda S., Ouchi Y., Sugiyama T., et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2007. V. 356. № 1. P. 200–206.
  52. Stephenson D.T., O’Neill S.M., Narayan S., Tiwari A., Arnold E., Samaroo H.D., Du F., Ring R.H., Campbell B., Pletcher M., Vaidya V.A., Morton D. // Mol. Autism. 2011. V. 2. № 1. P. 7.
  53. Gould G.G., Hensler J.G., Burke T.F., Benno R.H., Onaivi E.S., Daws L.C. // J. Neurochem. 2011. V. 116. № 2. P. 291–303.
  54. Родный А.Я., Куликова Е.А., Кондаурова Е.М., Науменко В.С. // Нейрохимия. 2021. Т. 38. № 1. С. 43–51.
  55. Kondaurova E.M., Plyusnina A.V., Ilchibaeva T.V., Eremin D.V., Rodnyy A.Y., Grygoreva Y.D., Naumenko V.S. // Int. J. Mol. Sci. 2021. V. 22. № 24.
  56. Grimm D., Kay M.A., Kleinschmidt J.A. // Mol. Ther. 2003. V. 7. № 6. P. 839–850.
  57. Slotnick B.M., Leonard C.M. // A stereotaxic atlas of the albino mouse forebrain, Rockville, Maryland: U.S. Dept. of Health, Education and Welfare, 1975.
  58. Khotskin N.V., Plyusnina A.V., Kulikova E.A., Bazhenova E.Y., Fursenko D.V., Sorokin I.E., Kolotygin I., Mormede P., Terenina E.E., Shevelev O.B., Kulikov A.V. // Behav. Brain Res. 2019. V. 359. № P. 446–456.
  59. Kulikov A.V., Tikhonova M.A., Kulikov V.A. // J Neurosci Methods. 2008. V. 170. № 2. P. 345–351.
  60. Kulikov A.V., Naumenko V.S., Voronova I.P., Tikhonova M.A., Popova N.K. // J. Neurosci. Methods. 2005. V. 141. № 1. P. 97–101.
  61. Naumenko V.S., Kulikov A.V. // Mol Biol (Mosk). 2006. V. 40. № 1. P. 37–44.
  62. Naumenko V.S., Osipova D.V., Kostina E.V., Kulikov A.V. // J. Neurosci. Methods. 2008. V. 170. № 2. P. 197–203.
  63. Llado-Pelfort L., Assie M.B., Newman-Tancredi A., Artigas F., Celada P. // Br. J. Pharmacol. 2010. V. 160. № 8. P. 1929–1940.
  64. Assie M.B., Bardin L., Auclair A.L., Carilla-Durand E., Depoortere R., Koek W., Kleven M.S., Colpaert F., Vacher B., Newman-Tancredi A. // Int. J. Neuropsychopharmacol. 2010. V. 13. № 10. P. 1285–1298.
  65. Albert P.R., Vahid-Ansari F., Luckhart C. // Front. Behav. Neurosci. 2014. V. 8. № P. 199.
  66. Goodfellow N.M., Benekareddy M., Vaidya V.A., Lambe E.K. // J. Neurosci. 2009. V. 29. № 32. P. 10094–10103.
  67. Ou X.M., Lemonde S., Jafar-Nejad H., Bown C.D., Goto A., Rogaeva A., Albert P.R. // J. Neurosci. 2003. V. 23. № 19. P. 7415–7425.
  68. Faridar A., Jones-Davis D., Rider E., Li J., Gobius I., Morcom L., Richards L.J., Sen S., Sherr E.H. // Mol. Autism. 2014. V. 5. № P. 57.
  69. Cheng N., Alshammari F., Hughes E., Khanbabaei M., Rho J.M. // PLoS One. 2017. V. 12. № 6. P. e0179409.
  70. Seese R.R., Maske A.R., Lynch G., Gall C.M. // Neuropsychopharmacol. 2014. V. 39. № 7. P. 1664–1673.
  71. Adayev T., El-Sherif Y., Barua M., Penington N.J., Banerjee P. // J. Neurochem. 1999. V. 72. № 4. P. 1489–1496.
  72. Higuchi Y., Tada T., Nakachi T., Arakawa H. // Neuropharmacol. 2023. V. 237. № P. 109634.
  73. Попова Н.К., Понимаскин Е.Г., Науменко В.С. // Росс. Физиол. Журн. им. И.М. Сеченова. 2015. Т. 101. № 11. С. 1270–1278.
  74. Kondaurova E.M., Bazovkina D.V., Naumenko V.S. // Mol. Biol. (Mosk). 2017. V. 51. № 1. P. 157–165.

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Copyright (c) 2025 Russian Academy of Sciences

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».