Поиск ингибиторов ионотропных глутаматных рецепторов в ряду производных 2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-а]бензимидазола

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

В настоящей работе выполнен скрининг 14 новых производных диазепинобензимидазола (соединения серии ДАБ) на ингибирующую активность в отношении NMDA- и Ca2+-непроницаемых(КН) AMPA-рецепторов. Эксперименты проводились на изолированных нейронах головного мозга крыс линии Вистар, для исследования NMDA- и КН-AMPA-рецепторов использовались пирамидные нейроны зоны CA1 гиппокампа. Изоляция клеток осуществлялась методом вибродиссоциации, а регистрация токов – методом фиксации потенциала в конфигурации «целая клетка». Все исследованные соединения при концентрации 100 μМ ингибировали NMDA-рецепторы (≥30%), в то время как токи КН-AMPA-рецепторов ингибировались только четырьмя соединениями: ДАБ-8, ДАБ-12, ДАБ-19 и ДАБ-32. ДАБ-8, ДАБ-12 и ДАБ-32 имеют у атома азота N11 4-замещенную фенацильную группу с электроотрицательным атомом фтора в пара-положении (ДАБ-8 и ДАБ-32), или без него (ДАБ-12), тогда как у наиболее активного соединения ДАБ-19 у атома азота N11 находится 4-трет-бутил-бензильная группа с объемным трет-бутильным заместителем в пара-положении. Наиболее активными из них оказались ДАБ-12, ДАБ-19 и ДАБ-32, выбранные для дальнейшего изучения их концентрационных зависимостей. Соединение ДАБ-19 продемонстрировало наиболее выраженную активность и к NMDA-, и к КН-AMPA-рецепторам; ИК50 составили 11.0 ± 1.6 µM и 15.4 ± 1.4 µM соответственно. Подобная способность ингибировать и NMDA-, и КН-AMPA-рецепторы в таких концентрациях является крайне необычной. На основе предыдущих данных о нейропсихотропных эффектах ДАБ-19 была выдвинута гипотеза о его возможной противосудорожной активности, что было подтверждено в тесте «Пентилен-тетразол индуцированных судорог». Выявление ДАБ-19 как комбинированного антагониста NMDA- и КН-AMPA-рецепторов представляет собой важное достижение для дальнейшей разработки эффективных противосудорожных препаратов.

Полный текст

Доступ закрыт

Об авторах

М. Ю. Дронь

Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова РАН

Автор, ответственный за переписку.
Email: neuro.mike@yahoo.com
Россия, Санкт-Петербург

Д. В. Мальцев

Волгоградский государственный медицинский университет

Email: neuro.mike@yahoo.com
Россия, Волгоград

А. А. Спасов

Волгоградский государственный медицинский университет

Email: neuro.mike@yahoo.com
Россия, Волгоград

Л. Н. Диваева

Южный федеральный университет

Email: neuro.mike@yahoo.com
Россия, Ростов-на-Дону

В. С. Сочнев

Южный федеральный университет

Email: neuro.mike@yahoo.com
Россия, Ростов-на-Дону

А. С. Морковник

Южный федеральный университет

Email: neuro.mike@yahoo.com
Россия, Ростов-на-Дону

О. И. Барыгин

Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова РАН

Email: neuro.mike@yahoo.com
Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

  1. Collingridge G, Singer W (1990) Excitatory amino acid receptors and synaptic plasticity. Trends Pharmacol Sci 11(7):290–296. https://doi.org/10.1016/0165-6147(90)90011-v
  2. Reiner A, Levitz J (2018) Glutamatergic signaling in the central nervous system: Ionotropic and metabotropic receptors in concert. Neuron 98(6):1080–1098. https://doi.org/ 10.1016/j.neuron.2018.05.018
  3. Fleming J, England P (2010) Developing a complete pharmacology for AMPA receptors: A perspective on subtype-selective ligands. Bioorganic & Med Chem 18(4): 1381–1387. https://doi.org/10.1016/j.bmc.2009.12.072
  4. Washburn M, Numberger M, Zhang S, Dingledine R (1997) Differential dependence on GluR2 expression of three characteristic features of AMPA receptors. J Neurosci 17(24):9393–9406. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.17-24-09393.1997
  5. Cull‐Candy S, Farrant M (2021) Ca2+‐permeable AMPA receptors and their auxiliary subunits in synaptic plasticity and disease. J Physiol 599(10):2655–2671. https://doi.org/10.1113/JP279029
  6. Nowak L, Bregestovski P, Ascher P, Herbet A, Prochiantz A (1984) Magnesium gates glutamate-activated channels in mouse central neurones. Nature 307(5950): 462–465. https://doi.org/10.1038/307462a0
  7. Wyllie D, Béhé P, Nassar M, Schoepfer R (1996) Single-channel currents from recombinant NM DANRla/NR2D receptors expressed in Xenopus oocytes. Proc Royal Soc Lond Ser B: Biol Sci 263(1373):1079–1086. https://doi.org/10.1098/rspb.1996.0159
  8. Lau A, Tymianski M (2010) Glutamate receptors, neurotoxicity and neurodegeneration. Europ J Physiol 460(2):525–542. https://doi.org/10.1007/s00424-010-0809-1
  9. Zanos P, Gould T (2018) Mechanisms of ketamine action as an antidepressant. Mol Psychiatr 23(4):801–811. https://doi.org/10.1038/mp.2017.255
  10. Kotermanski S, Wood J, Johnson J (2009). Memantine binding to a superficial site on NMDA receptors contributes to partial trapping. J Physiol 587(19): 4589–4604. https://doi.org/10.1113/jphysiol.2009.176297
  11. Hanada T, Hashizume Y, Tokuhara N, Takenaka O, Kohmura N, Ogasawara A, Hatakeyama S, Ohgoh M, Ueno M, Nishizawa Y (2011) Perampanel: A novel, orally active, noncompetitive AMPA‐receptor antagonist that reduces seizure activity in rodent models of epilepsy. Epilepsia 52(7): 1331–1340. https://doi.org/10.1111/j.1528-1167.2011.03109.x
  12. Sun L, Chiu D, Kowal D, Simon R, Smeyne M, Zukin R, Olney J, Baudy R, Lin S (2004) Characterization of Two Novel N-Methyl-D-aspartate Antagonists: EAA-090 (2-[8, 9-Dioxo-2, 6-diazabicyclo [5.2. 0] non-1 (7)-en2-yl] ethylphosphonic Acid) and EAB-318 (R-α-Amino-5-chloro-1-(phosphonomethyl)-1H-benzimidazole-2-propanoic Acid Hydrochloride). J Pharmacol Exp Therap 310(2):563–570. https://doi.org/10.1124/jpet.104.066092
  13. Wu A, Wang C, Niu L (2014) Mechanism of inhibition of the GluA1 AMPA receptor channel opening by the 2, 3-benzodiazepine compound GYKI 52466 and a N-methyl-carbamoyl derivative. Biochemistry 53(18): 3033–3041. https://doi.org/10.1021/bi5002079
  14. Qneibi M, Hamed O, Jaradat N, Hawash M, Al-Kerm R, Al-Kerm R, Sobuh S, Tarazi S (2021) The AMPA receptor biophysical gating properties and binding site: Focus on novel curcumin-based diazepines as non-competitive antagonists. Bioorganic Chem 116:105406. https://doi.org/10.1016/j.bioorg.2021.105406
  15. Vorobjev V (1991) Vibrodissociation of sliced mammalian nervous tissue. J Neurosci Meth 38 (2–3):145–150. https://doi.org/10.1016/0165-0270(91)90164-U
  16. Chen Q, He S, Hu X, Yu J, Zhou Y, Zheng J, Zhang S, Zhang C, Duan W, Xiong, Z (2007) Differential roles of NR2A-and NR2B-containing NMDA receptors in activity-dependent brain-derived neurotrophic factor gene regulation and limbic epileptogenesis. J Neurosci 27(3):542–552. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.3607-06.2007
  17. Buldakova S, Vorobjev V, Sharonova I, Samoilova M, Magazanik L (1999) Characterization of AMPA receptor populations in rat brain cells by the use of subunit-specific open channel blocking drug, IEM-1460. Brain Res 846(1): 52–58. https://doi.org/10.1016/S0006-8993(99)01970-8
  18. Жмуренко Л, Воронина Т, Литвинова С, Неробкова Л, Гайдуков И, Мокров Г, Гудашева Т (2018) Синтез и противосудорожная активность производных оксимов 3-и 4-бензоилпиридинов. Хим-фарм журн 52(1):19–28. [Zhmurenko L, Voronina T, Litvinova S, Nerobkova L, Gaidukov I, Mokrov G, Gudasheva T (2018) Synthesis and anticonvulsant activity of 3- and 4-benzoylpyridine oxime derivatives. Pharmaceut Chem J 52(1):19–28. (In Russ)]. https://doi.org/10.30906/0023-1134-2018-52-1-19-28
  19. Воронина Т, Неробкова Л (2012) Методические указания по изучению противосудорожной активности фармакологических веществ. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств, часть 1 235–250. [Voronina T, Nerobkova L (2012) Metodicheskie ukazaniya po izucheniyu protivosudorozhnoj aktivnosti farmakologicheskih veshchestv. Ruk Proveden Doklinich Issl Lek Sredstv 235–250. (In Russ)].
  20. Shimada T, Yamagata K (2018) Pentylenetetrazole-induced kindling mouse model. Journal of visualized experiments: JoVE 136:56573. https://doi.org/10.3791/56573
  21. Dhaliwal J, Rosani A, Saadabadi A (2023) Diazepam. StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing PMID: 30725707
  22. Antonov S, Johnson J, Lukomskaya N, Potapyeva N, Gmiro V, Magazanik L (1995) Novel adamantane derivatives act as blockers of open ligand-gated channels and as anticonvulsants. Mol Pharmacol 47(3):558–567.
  23. Bolshakov K, Kim K, Potapjeva N, Gmiro V, Tikhonov D, Usherwood P, Mellor I, Magazanik L (2005) Design of antagonists for NMDA and AMPA receptors. Neuropharmacology 49(2):144–155. https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2005.02.007
  24. Barygin O (2016) Inhibition of calcium-permeable and calcium-impermeable AMPA receptors by perampanel in rat brain neurons. Neurosci Lett 633:146–151. https://doi.org/10.1016/j.neulet.2016.09.028
  25. Armstrong N, Gouaux E (2000) Mechanisms for activation and antagonism of an AMPA-sensitive glutamate receptor: Crystal structures of the GluR2 ligand binding core. Neuron 28(1):165–181. https://doi.org/10.1016/S0896-6273(00)00094-5
  26. Таран А, Мальцев Д, Яковлев Д, Караваева Т, Ткаченко Ю, Диваева Л, Морковник А, Кузьменко Т (2017) Изучение анксиолитической активности в ряду новых производных диазепинобензимидазола на установке «Приподнятый крестообразный лабиринт». Волгоградский научно-медицинский журнал 1:24–26. [Taran A, Maltsev D, Yakovlev D, Karavaeva T, Tkachenko Y, Divaeva L, Morkovnik A, Kuzmenko T (2017) A study of anxiolytic activity of new diazepinobenzimidazoles in the elevated plus maze test. Volgograd Sci Med J 1:24–26. (In Russ)].
  27. Спасов А, Диваева Л, Мальцев Д, Кузьменко Т, Морковник А, Мирошников М, Таран А, Золотова Е (2018) Анксиолитический потенциал нового ряда производных диазепинобензимидазола. Вестн Волгоград гос мед ун-та 3(67):19–23. [Spasov A, Divaeva L, Maltsev D, Kuzmenko T, Morkovnik A, Miroshnikov M, Taran A, Zolotova E (2018) The anxiolytic potential of a new series of diazepinobenzimidazole derivatives. J Volgograd State Med Univers 15(3):19–23. (In Russ)]. https://doi.org/10.19163/1994-9480-2018-3(67)-19-23
  28. Maltsev D, Spasov A, Miroshnikov M, Skripka M, Divaeva L (2020) Influence of Diazepino [1, 2-a] benzimidazole derivative (DAB-19) on behavioral aspects of animals. Res Res Pharmacol 6(3):9–14. https://doi.org/10.3897/rrpharmacology.6.55142
  29. Спасов А, Мальцев Д, Мирошников М, Таран А, Нурмагомедова Б, Скрипка М, Кузьменко Т, Морковник А, Диваева Л (2020) Антидепрессивная активность и потенциальные механизмы действия производного диазепинобензимидазола ДАБ-19. Экспер клин фармак 83(4):31–36. [Spasov A, Maltsev D, Miroshnikov M, Taran A, Nurmagamedova B, Skripka M, Kuzmenko T, Morkovnik A, Divaeva L (2020) The antidepressant activity of diazepinobenbenzimidazole derivative DAB-19 and its potential mechanisms of action. Exp Clin Pharmacol 83(4):31–36. (In Russ)]. https://doi.org/10.30906/0869-2092-2020-83-4-31-36
  30. Мирошников М, Мальцев Д, Спасов А, Таран А, Скрипка М, Суркова Е, Гонтарева А, Диваева Л, Морковник А (2020) Анксиолитическая активность нового производного диазепино [1, 2-a] бензимидазола соединения ДАБ-19. Экспер клин фармак 83(10):3–8. [Miroshnikov M, Maltsev D, Spasov A, Taran A, Skripka M, Surkova E, Gontareva A, Divaeva L, Morkovnik A (2020) The Anxiolytic Activity of a New Derivative of Diazepinobenzimidazole (DAB-19). Exp Clin Pharmacol 83(10):3–8. (In Russ)]. https://doi.org/10.30906/0869-2092-2020-83-10-3-8
  31. Мальцев Д, Таран А, Скрипка М, Мирошников М, Диваева Л, Кузьменко Т, Морковник А (2023) Диазепинобензимидазолы – новый класс для поиска соединений с акнсиолитической активностью. Экспер клин фармак 86(11s):101. [Maltsev D, Taran A, Skripka M, Miroshnikov M, Divaeva L, Kuzmenko T, Morkovnik A (2023) Diazepinobenzimidazoles – a new class for searching for compounds with axiniolytic activity. Exp Clin Pharmacol 86(11s):101. (In Russ)]. https://doi.org/10.30906/ekf-2023-86s-101a
  32. Kotloski R, Gidal B (2022) Rescue treatments for seizure clusters. Neurologic Clinics 40(4):927–937. https://doi.org/10.1016/j.ncl.2022.03.016
  33. Rogawski M (2013) AMPA receptors as a molecular target in epilepsy therapy. Acta Neurologica Scandinavica 127:9–18. https://doi.org/10.1111/ane.12099
  34. Sivakumar S, Ghasemi M, Schachter S (2022) Targeting NMDA receptor complex in management of epilepsy. Pharmaceuticals 15(10):1297. https://doi.org/10.3390/ph15101297

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Структурные формулы исследуемых N11-замещенных производных 2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-a]бензимидазола. Соединения использовались в форме гидроиодида (ДАБ-1), гидробромидов (ДАБ-7, ДАБ-8, ДАБ-12, ДАБ-19, ДАБ-32), гидрохлоридов (ДАБ 40, ДАБ-41), дигидрохлоридов (ДАБ-20, ДАБ-21, ДАБ-22).

Скачать (334KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Электрофизиологическая характеризация активностей соединений, оцененных на этапе скрининга: (a) – ДАБ-8 в концентрации 100 μM вызывает ингибирование 50% интегрального тока NMDA-рецепторов, экспрессированных на пирамидных нейронах СА1-зоны гиппоккампа; (b) – ДАБ-40 в концентрации 100 μM демонстрирует выраженную ингибирующую активность в отношении NMDA-рецепторов; (c) – ДАБ-8 проявляет ингибирующую активность КН-AMPA-рецепторов, сопоставимую с таковой при действии данного соединения на NMDA-рецепторы; (d) – ДАБ-22 является низкоактивным ингибитором КН-AMPA-рецепторов пирамидных нейронов СА1 зоны гиппокампа.

Скачать (398KB)
Метаданные
4. Рис. 3. Электрофизиологическое описание действия наиболее активных производных диазепинобензимидазола на NMDA- и КН-AMPA-рецепторы: (а) – ингибирование NMDA-рецепторов соединением ДАБ-19 при различных его концентрациях; (b) – кривые концентрационной зависимости, описывающие действие ДАБ-12, ДАБ-19 и ДАБ-32 на NMDA-рецепторы; (с) – концентрационная зависимость ингибирования КН-AMPA-рецепторов соединением ДАБ-19; (d) – концентрационная зависимость ингибирования КН-AMPA-рецепторов диазепинобензимидазолами ДАБ-12, ДАБ-19 и ДАБ-32.

Скачать (491KB)
Метаданные

© Российская академия наук, 2025

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».