Уровни тиреоидных гормонов и экспрессия генов, вовлеченных в регуляцию активности тиреоидной системы, у самцов крыс при длительном воздействии низких температур и влияние на эти показатели антагониста рецептора тиреотропного гормона

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Адаптационные механизмы к длительному воздействию низких температур, направленные на усиление термогенеза и изменение метаболизма, включают повышение активности гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной (ГГТ) оси. В связи с этим актуальными задачами являются изучение баланса тиреоидных гормонов (ТГ), экспрессии и активности ферментов, ответственных за их синтез в щитовидной железе (ЩЖ), экспрессии основных компонентов ГГТ оси, а также исследование влияния антагонистов рецептора тиреотропного гормона (ТТГ) на эти показатели при их введении животным, находящимся в условиях воздействия холода. Целью работы было изучить уровни ТТГ и ТГ в крови и экспрессию гипоталамических, гипофизарных и тироидальных генов, вовлеченных в синтез и секрецию ТТГ и ТГ, у самцов крыс, подвергнутых 10-дневному воздействию низких температур (+5°С), а также оценить влияние на эти показатели однократной обработки животных тиено[2,3-d]-пиримидиновым производным TPY1, разработанным нами аллостерическим антагонистом рецептора ТТГ. У крыс, подвергнутых воздействию холодом, развивался Т3(трийодтиронин)-гипертиреоз, который был ассоциирован со снижением уровня тироксина вследствие усиления его конверсии в Т3, на что указывает повышение соотношения T3/Т4 и экспрессии дейодиназы 2-го типа (DIO2) в ЩЖ. В сравнении с контролем в ЩЖ гипертиреоидных крыс повышалась экспрессия генов Tg и Nis, кодирующих тиреоглобулин и Na+/I-_симпортер. TPY1 нормализовал уровень Т3 и снижал экспрессию Tg и Nis, что указывает на снижение им ТТГ-стимулированной активности рецептора ТТГ. TPY1 также повышал экспрессию генов β-субъединицы ТТГ и рецептора тиролиберина в гипофизе, что может быть обусловлено более высоким порогом чувствительности тиреотрофов к ингибирующему влиянию Т3 в условиях длительного Т3-гипертиреоза. Особенностью холод-индуцированного Т3-гипертиреоза у крыс были тканевая специфичность изменений экспрессии гена DIO2 – ее повышение в ЩЖ и снижение в гипоталамусе, а также сохранение повышенной экспрессии гена DIO2 в ЩЖ после обработки TPY1. Таким образом, длительное воздействие холодом приводит к развитию у крыс выраженного Т3-гипертиреоза с повышенной экспрессией генов, ответственных за синтез ТГ, причем обработка аллостерическим антагонистом рецептора ТТГ в значительной степени нормализует эти показатели.

Полный текст

Доступ закрыт

Об авторах

К. В. Деркач

Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова РАН

Автор, ответственный за переписку.
Email: derkatch_k@list.ru
Россия, Санкт-Петербург

А. С. Печальнова

Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова РАН

Email: derkatch_k@list.ru
Россия, Санкт-Петербург

Е. Е. Черненко

Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова РАН

Email: derkatch_k@list.ru
Россия, Санкт-Петербург

И. И. Зорина

Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова РАН

Email: derkatch_k@list.ru
Россия, Санкт-Петербург

А. О. Шпаков

Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова РАН

Email: derkatch_k@list.ru
Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

  1. Laurberg P, Andersen S, Karmisholt J (2005) Cold adaptation and thyroid hormone metabolism. Horm Metab Res 37(9): 545–549. https://doi.org/10.1055/s-2005-870420
  2. Silva JE (2006) Thermogenic mechanisms and their hormonal regulation. Physiol Rev 86(2): 435–464. https://doi.org/10.1152/physrev.00009.2005
  3. Tsibulnikov S, Maslov L, Voronkov N, Oeltgen P (2020) Thyroid hormones and the mechanisms of adaptation to cold. Hormones (Athens) 19(3): 329–339. https://doi.org/10.1007/s42000-020-00200-2
  4. Filfilan WM (2023) Thyroid Hormones Regulate the Thermoregulatory Mechanisms of the Body: Review. Pak J Biol Sci 26(9): 453–457. https://doi.org/10.3923/pjbs.2023.453.457
  5. Silva JE, Bianco SD (2008) Thyroid-adrenergic interactions: physiological and clinical implications. Thyroid 18(2): 157–165. https://doi.org/10.1089/thy.2007.0252
  6. Bianco AC, Silva JE (1988) Cold exposure rapidly induces virtual saturation of brown adipose tissue nuclear T3 receptors. Am J Physiol 255(4 Pt 1): E496–E503. https://doi.org/10.1152/ajpendo.1988.255.4.E496
  7. Dutra SC, de Moura EG, Lisboa PC, Trevenzoli IH, Passos MC (2011) Leptin-programmed rats respond to cold exposure changing hypothalamic leptin receptor and thyroid function differently from cold-exposed controls. Regul Pept 171(1–3): 58–64. https://doi.org/10.1016/j.regpep.2011.07.005
  8. Iwen KA, Oelkrug R, Brabant G (2018) Effects of thyroid hormones on thermogenesis and energy partitioning. J Mol Endocrinol 60(3): R157–R170. https://doi.org/10.1530/JME-17-0319
  9. Yau WW, Yen PM (2020) Thermogenesis in Adipose Tissue Activated by Thyroid Hormone. Int J Mol Sci 21(8): 3020. https://doi.org/10.3390/ijms21083020
  10. Lee JY, Takahashi N, Yasubuchi M, Kim YI, Hashizaki H, Kim MJ, Sakamoto T, Goto T, Kawada T (2012) Triiodothyronine induces UCP-1 expression and mitochondrial biogenesis in human adipocytes. Am J Physiol Cell Physiol 302(2): C463–C472. https://doi.org/10.1152/ajpcell.00010.2011
  11. Gavrila A, Hasselgren PO, Glasgow A, Doyle AN, Lee AJ, Fox P, Gautam S, Hennessey JV, Kolodny GM, Cypess AM (2017) Variable Cold-Induced Brown Adipose Tissue Response to Thyroid Hormone Status. Thyroid 27(1): 1–10. https://doi.org/10.1089/thy.2015.0646
  12. Castillo-Campos A, Gutiérrez-Mata A, Charli JL, Joseph-Bravo P (2021) Chronic stress inhibits hypothalamus-pituitary-thyroid axis and brown adipose tissue responses to acute cold exposure in male rats. J Endocrinol Invest 44(4): 713–723. https://doi.org/10.1007/s40618-020-01328-z
  13. Derkach KV, Fokina EA, Bakhtyukov AA, Sorokoumov VN, Stepochkina AM, Zakharova IO, Shpakov AO (2022) The Study of Biological Activity of a New Thieno[2,3-D]-Pyrimidine-Based Neutral Antagonist of Thyrotropin Receptor. Bull Exp Biol Med 172(6): 713–716. https://doi.org/10.1007/s10517-022-05462-x
  14. Reed HL, Silverman ED, Shakir KM, Dons R, Burman KD, O'Brian JT (1990) Changes in serum triiodothyronine (T3) kinetics after prolonged Antarctic residence: the polar T3 syndrome. J Clin Endocrinol Metab 70(4): 965–974. https://doi.org/10.1210/jcem-70-4-965
  15. Zhang Z, Boelen A, Kalsbeek A, Fliers E (2018) TRH Neurons and Thyroid Hormone Coordinate the Hypothalamic Response to Cold. Eur Thyroid J 7(6): 279–288. https://doi.org/10.1159/000493976
  16. Reed HL, Burman KD, Shakir KM, O'Brian JT (1986) Alterations in the hypothalamic-pituitary-thyroid axis after prolonged residence in Antarctica. Clin Endocrinol (Oxf) 25(1): 55–65. https://doi.org/10.1111/j.1365-2265.1986.tb03595.x
  17. Uribe RM, Zacarias M, Corkidi G, Cisneros M, Charli JL, Joseph-Bravo P (2009) 17β-Oestradiol indirectly inhibits thyrotrophin-releasing hormone expression in the hypothalamic paraventricular nucleus of female rats and blunts thyroid axis response to cold exposure. J Neuroendocrinol 21(5): 439–448. https://doi.org/10.1111/j.1365-2826.2009.01861.x
  18. Venditti P, Napolitano G, Di Stefano L, Agnisola C, Di Meo S (2011) Effect of vitamin E administration on response to ischaemia-reperfusion of hearts from cold-exposed rats. Exp Physiol 96(7): 635–646. https://doi.org/10.1113/expphysiol.2011.058289
  19. Perello M, Stuart RC, Vaslet CA, Nillni EA (2007) Cold exposure increases the biosynthesis and proteolytic processing of prothyrotropin-releasing hormone in the hypothalamic paraventricular nucleus via beta-adrenoreceptors. Endocrinology 148(10): 4952–4964. https://doi.org/10.1210/en.2007-0522
  20. Zoeller RT, Kabeer N, Albers HE (1990) Cold exposure elevates cellular levels of messenger ribonucleic acid encoding thyrotropin-releasing hormone in paraventricular nucleus despite elevated levels of thyroid hormones. Endocrinology 127(6): 2955–2962. https://doi.org/10.1210/endo-127-6-2955
  21. Sánchez E, Fekete C, Lechan RM, Joseph-Bravo P (2007) Cocaine- and amphetamine-regulated transcript (CART) expression is differentially regulated in the hypothalamic paraventricular nucleus of lactating rats exposed to suckling or cold stimulation. Brain Res 1132(1): 120–128. https://doi.org/10.1016/j.brainres.2006.11.020
  22. Uribe RM, Redondo JL, Charli JL, Joseph-Bravo P (1993) Suckling and cold stress rapidly and transiently increase TRH mRNA in the paraventricular nucleus. Neuroendocrinology 58(1): 140–145. https://doi.org/10.1159/000126523
  23. Sotelo-Rivera I, Jaimes-Hoy L, Cote-Vélez A, Espinoza-Ayala C, Charli JL, Joseph-Bravo P (2014) An acute injection of corticosterone increases thyrotrophin-releasing hormone expression in the paraventricular nucleus of the hypothalamus but interferes with the rapid hypothalamus pituitary thyroid axis response to cold in male rats. J Neuroendocrinol 26(12): 861–869. https://doi.org/10.1111/jne.12224
  24. Shpakov AO (2023) Allosteric Regulation of G-Protein-Coupled Receptors: From Diversity of Molecular Mechanisms to Multiple Allosteric Sites and Their Ligands. Int J Mol Sci 24(7): 6187. https://doi.org/10.3390/ijms24076187
  25. Shpakov AO (2023) Allosteric sites and allosteric regulators of G protein-coupled receptors – gray cardinals of signal transduction. J Evol Biochem Physiol 59(Suppl.1): S1–S106. https://doi.org/10.1134/S0022093023070013
  26. Neumann S, Pope A, Geras-Raaka E, Raaka BM, Bahn RS, Gershengorn MC (2012) A drug-like antagonist inhibits thyrotropin receptor-mediated stimulation of cAMP production in Graves' orbital fibroblasts. Thyroid 22(8): 839–843. https://doi.org/10.1089/thy.2011.0520
  27. Shpakova EA, Shpakov AO, Chistyakova OV, Moyseyuk IV, Derkach KV (2012) Biological activity in vitro and in vivo of peptides corresponding to the third intracellular loop of thyrotropin receptor. Dokl Biochem Biophys 443: 64–67. https://doi.org/10.1134/S1607672912020020
  28. Marcinkowski P, Hoyer I, Specker E, Furkert J, Rutz C, Neuenschwander M, Sobottka S, Sun H, Nazare M, Berchner-Pfannschmidt U, von Kries JP, Eckstein A, Schülein R, Krause G (2019) A New Highly Thyrotropin Receptor-Selective Small-Molecule Antagonist with Potential for the Treatment of Graves' Orbitopathy. Thyroid 29(1): 111–123. https://doi.org/10.1089/thy.2018.0349
  29. Derkach KV, Shpakova EA, Titov AK, Shpakov AO (2015) Intranasal and Intramuscular Administration of Lysine-Palmitoylated Peptide 612–627 of Thyroid-Stimulating Hormone Receptor Increases the Level of Thyroid Hormones in Rats. Int J Pept Res Ther 21: 249–260. https://doi.org/10.1007/s10989-014-9452-6
  30. Derkach KV, Bakhtyukov AA, Sorokoumov VN, Shpakov AO (2020) New Thieno-[2,3-d]pyrimidine-Based Functional Antagonist for the Receptor of Thyroid Stimulating Hormone. Dokl Biochem Biophys 491(1): 77–80. https://doi.org/10.1134/S1607672920020064
  31. Van Heuverswyn B, Streydio C, Brocas H, Refetoff S, Dumont J, Vassart G (1984) Thyrotropin controls transcription of the thyroglobulin gene. Proc Natl Acad Sci U S A 81(19): 5941–5945. https://doi.org/10.1073/pnas.81.19.5941
  32. Saito T, Endo T, Kawaguchi A, Ikeda M, Nakazato M, Kogai T, Onaya T (1997) Increased expression of the Na+/I- symporter in cultured human thyroid cells exposed to thyrotropin and in Graves' thyroid tissue. J Clin Endocrinol Metab 82(10): 3331–3336. https://doi.org/10.1210/jcem.82.10.4269
  33. Morgan SJ, Neumann S, Marcus-Samuels B, Gershengorn MC (2016) Thyrotropin and Insulin-Like Growth Factor 1 Receptor Crosstalk Upregulates Sodium-Iodide Symporter Expression in Primary Cultures of Human Thyrocytes. Thyroid 26(12): 1794–1803. https://doi.org/10.1089/thy.2016.0323
  34. Jang D, Eliseeva E, Klubo-Gwiezdzinska J, Neumann S, Gershengorn MC (2022) TSH stimulation of human thyroglobulin and thyroid peroxidase gene transcription is partially dependent on internalization. Cell Signal 90: 110212. https://doi.org/10.1016/j.cellsig.2021.110212
  35. Jang D, Morgan SJ, Klubo-Gwiezdzinska J, Banga JP, Neumann S, Gershengorn MC (2020) Thyrotropin, but Not Thyroid-Stimulating Antibodies, Induces Biphasic Regulation of Gene Expression in Human Thyrocytes. Thyroid 30(2): 270–276. https://doi.org/10.1089/thy.2019.0418
  36. Yamada M, Monden T, Satoh T, Iizuka M, Murakami M, Iriuchijima T, Mori M (1992) Differential regulation of thyrotropin-releasing hormone receptor mRNA levels by thyroid hormone in vivo and in vitro (GH3 cells). Biochem Biophys Res Commun 184(1): 367–372. https://doi.org/10.1016/0006-291x(92)91202-2
  37. Chin WW, Carr FE, Burnside J, Darling DS (1993) Thyroid hormone regulation of thyrotropin gene expression. Recent Prog Horm Res 48: 393–414. https://doi.org/10.1016/b978-0-12-571148-7.50018-x
  38. Goulart-Silva F, de Souza PB, Nunes MT (2011) T3 rapidly modulates TSHβ mRNA stability and translational rate in the pituitary of hypothyroid rats. Mol Cell Endocrinol 332(1–2): 277–282. https://doi.org/10.1016/j.mce.2010.11.005
  39. Cyr NE, Stuart RC, Zhu X, Steiner DF, Nillni EA (2012) Biosynthesis of proTRH-derived peptides in prohormone convertase 1 and 2 knockout mice. Peptides 35(1): 42–48. https://doi.org/10.1016/j.peptides.2012.02.024
  40. Sanchez VC, Goldstein J, Stuart RC, Hovanesian V, Huo L, Munzberg H, Friedman TC, Bjorbaek C, Nillni EA (2004) Regulation of hypothalamic prohormone convertases 1 and 2 and effects on processing of prothyrotropin-releasing hormone. J Clin Invest 114(3): 357–369. https://doi.org/10.1172/JCI21620
  41. Cyr NE, Toorie AM, Steger JS, Sochat MM, Hyner S, Perello M, Stuart R, Nillni EA (2013) Mechanisms by which the orexigen NPY regulates anorexigenic α-MSH and TRH. Am J Physiol Endocrinol Metab 304(6): E640–E650. https://doi.org/10.1152/ajpendo.00448.2012

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Экспрессия генов протиролиберина и дейодиназ 2-го и 3-го типов в гипоталамусе крыс после длительного холодового воздействия и влияние на нее однократной обработки TPY1 (25 мг/кг, внутрибрюшинно). Различия с группой «Control» (a) и с группой «Cold» (b) статистически значимы при p < 0.05. M ± SEM, n = 5.

Скачать (82KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Экспрессия генов рецептора TRH и β-субъединицы тиреотропного гормона в гипофизе крыс после длительного холодового воздействия и влияние на нее однократной обработки TPY1 (25 мг/кг, внутрибрюшинно). Различия с группой «Control» (a) и с группой «Cold» (b) статистически значимы при p < 0.05. M ± SEM, n = 5.

Скачать (99KB)
Метаданные
4. Рис. 3. Экспрессия генов тиреоглобулина, натрий-йодидного симпортера и дейодиназ 2-го и 3-го типов в щитовидной железе крыс после длительного холодового воздействия и влияние на нее однократной обработки TPY1 (25 мг/кг, внутрибрюшинно). Различия с группой «Control» (a) и с группой «Cold» (b) статистически значимы при p < 0.05. M ± SEM, n = 5.

Скачать (74KB)
Метаданные

© Российская академия наук, 2025

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».