A Comparison of Changes in the Portal Vein and Hepatic Artery during Portal Hypertension Induced by Common Bile Duct Ligation in Mice

Cover Page

Cite item

Full Text

Open Access Open Access
Restricted Access Access granted
Restricted Access Subscription Access

Abstract

Portal hypertension (PH) develops in various liver diseases and is associated with impaired hepatic blood flow. The aim of this study was to compare the effects of PH on changes in the blood vessels supplying the liver – the portal vein and hepatic artery. In male C57Bl/61 mice, PH was induced by common bile duct ligation, while the control group underwent a sham operation. Three weeks later, the animals were euthanized, their organs (liver and spleen) were weighed, and samples of blood (for biochemical analysis) and liver tissue (for gene expression analysis using quantitative PCR) were collected. Additionally, the portal vein and hepatic artery were isolated for functional studies using an isometric wire myograph or for gene expression analysis. Liver pathology was confirmed by an increase in liver weight relative to body weight, alterations in blood biochemical parameters (elevated ALT and alkaline phosphatase activity, increased levels of total bilirubin, direct bilirubin, and total cholesterol), and upregulation of fibrosis-associated genes (Acta2 and Mmp9). Spleen weight was increased in bile duct-ligated mice compared to the control group, which is typical of PH. The portal vein in PH mice showed an increased maximal contractile response to U46619 (a thromboxane A2 receptor agonist), along with decreased sensitivity to this agonist, reduced acetylcholine-induced relaxation, and enhanced sensitivity to nitric oxide. Furthermore, ATP-induced contractile responses were attenuated, which was accompanied by an increase in the expression of genes involved in purinergic signaling (Panx1, P2rx1, P2rx4, and Nt5e). No significant functional changes were observed in the hepatic artery of PH mice. These findings suggest that the portal vein is predominantly affected at the early stages of PH and underscore its central role in the vascular dysfunction associated with liver pathology.

About the authors

M. G Pechkova

Institute of Biomedical Problems, Russian Academy of Sciences

Email: marta.peckovva@gmail.com
Moscow, Russia

O. O Kiryukhina

Kharkevich Institute for Information Transmission Problems, Russian Academy of Sciences

Moscow, Russia

A. A Borzykh

Institute of Biomedical Problems, Russian Academy of Sciences

Moscow, Russia

O. S Tarasova

Institute of Biomedical Problems, Russian Academy of Sciences; Lomonosov Moscow State University

Moscow, Russia; Moscow, Russia

References

  1. Gracia-Sancho J, Marrone G, Fernández-Iglesias A (2019) Hepatic microcirculation and mechanisms of portal hypertension. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 16: 221–234. https://doi.org/10.1038/s41575-018-0097-3
  2. Guixé-Muntet S, Quesada-Vázquez S, Gracia-Sancho J (2024) Pathophysiology and therapeutic options for cirrhotic portal hypertension. Lancet Gastroenterol Hepatol 9: 646–663. https://doi.org/10.1016/S2468-1253(23)00438-7
  3. Bolognesi M, Di Pascoli M, Verardo A, Gatta A (2014) Splanchnic vasodilation and hyperdynamic circulatory syndrome in cirrhosis. World J Gastroenterol 20: 2555–2563. https://doi.org/10.3748/wjg.v20.i10.2555
  4. Eipel C, Abshagen K, Yollmar B (2010) Regulation of hepatic blood flow: the hepatic arterial buffer response revisited. World J Gastroenterol 16: 6046–6057. https://doi.org/10.3748/wjg.v16.i48.6046
  5. Malmyvist U (1994) Effects of long-term portal hypertension on structure, active force and content of contractile and structural proteins in smooth muscle of the rat portal vein. Acta Physiol Scand 150: 171–179. https://doi.org/10.1111/j.1748-1716.1994.tb09674.x
  6. Yoshimura T, Arita M, Kobayashi M (1988) Characteristics of contractile response of isolated portal veins from chronic portal hypertensive rats under altered levels of external K+, Ca2+, and norepinephrine concentrations: a comparison with normal Wistar rats. Jpn J Physiol 38: 459–478. https://doi.org/10.2170/jjphysiol.38.459
  7. Kamath PS, Tyce GM, Miller VM, Edwards BS, Rorie DK (1999) Endothelin-1 modulates intrahepatic resistance in a rat model of noncirrhotic portal hypertension. Hepatology 30: 401–407. https://doi.org/10.1002/hep.510300235
  8. Moeller M, Thonig A, Pohl S, Ripoll C, Zipprich A (2015) Hepatic arterial vasodilation is independent of portal hypertension in early stages of cirrhosis. PLoS One 10: e0121229. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0121229
  9. Jain S, Jacobson KA (2021) Purinergic signaling in liver pathophysiology. Front Endocrinol 12: 718429. https://doi.org/10.3389/fendo.2021.718429
  10. Mata-Martinez E, Ramirez-Ledesma MG, Vázquez-Victorio G, Hernández-Munoz R, Díaz-Muñoz M, Vázquez-Cuevas FG (2024) Purinergic signaling in non-parenchymal liver cells. Int J Mol Sci 25: 9447. https://doi.org/10.3390/ijms25179447
  11. Li L, Duan M, Chen W, Jiang A, Li X, Yang J, Li Z (2017) The spleen in liver cirrhosis: revisiting an old enemy with novel targets. J Transl Med 15: 111. https://doi.org/10.1186/s12967-017-1214-8
  12. Matvany MJ, Halpern W (1977) Contractile properties of small arterial resistance vessels in spontaneously hypertensive and normotensive rats. Circ Res 41: 19–26. https://doi.org/10.1161/01.res.41.1.19
  13. Michaelski K, Syriamen JL, Henze E, Kumpf J, Furukawa H, Kawate T (2020) The Cryo-EM structure of a pannexin 1 reveals unique motifs for ion selection and inhibition. eLife 9: e54670. https://doi.org/10.7554/eLife.54670
  14. Burrstock G, Ralevic V (2014) Purinergic signaling and blood vessels in health and disease. Pharmacol Rev 66: 102–192. https://doi.org/10.1124/pr.113.008029
  15. Zimmermann H (2000) Extracellular metabolism of ATP and other nucleotides. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 362: 299–309. https://doi.org/10.1007/s002100000309
  16. Печкова МГ, Кирюхина ОО, Кондаков ИП, Тарасова ОС (2025) Исследование изменений сократительной активности портальной вены мыши при перевязке общего желчного про- тока. Авиакосм экол мед. Принята в печать. [Pechkova MG, Kiryukhina OO, Kondakov IP, Tarasova OS (2025) Study of changes in contractile activity of the mouse portal vein after common bile duct ligation. Aerospace Environment Med. Accepted for publicat. (In Russ)].
  17. Tag CG, Sauer-Lehnen S, Weiskirchen S, Borkham-Kamphorst E, Tolba RH, Tacke F, Weiskirch- en R (2015) Bile duct ligation in mice: induction of inflammatory liver injury and fibrosis by obstructive cholestasis. J Vis Exp e52438. https://doi.org/10.3791/52438
  18. Cichoz-Lach H, Celiński K, Slomka M, Kasztelan-Szczerbińska B (2008) Pathophysiology of portal hypertension. J Physiol Pharmacol 59 Suppl 2: 231–238. https://doi.org/10.1002/9781119436812.ch51
  19. Wang Y, Jiao L, Qiang C, Chen C, Shen Z, Ding F, Lv L, Zhu T, Lu Y, Cui X (2024) The role of matrix metalloproteinase 9 in fibrosis diseases and its molecular mechanisms. Biomed Pharmacother 171: 116116. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2023.116116
  20. Iwakiri Y (2014) Pathophysiology of portal hypertension. Clin Liver Dis 18: 281–291. https://doi.org/10.1016/j.cld.2013.12.001
  21. Geerts AM, Vanheule E, Praet M, Van Vlierbeephe H, De Vos M, Colle I (2008) Comparison of three research models of portal hypertension in mice: macroscopic, histological and portal pressure evaluation. Int J Exp Pathol 89: 251–263. https://doi.org/10.1111/j.1365-2613.2008.00597.x
  22. Malvany MJ, Hansen OK, Adikjaer C (1978) Direct evidence that the greater contractility of resistance vessels in spontaneously hypertensive rats is associated with a narrowed lumen, a thickened media, and an increased number of smooth muscle cell layers. Circ Res 43(6): 854–864. https://doi.org/10.1161/01.res.43.6.854
  23. Arner A, Malmqvist U, Uvelius B (1985) Effects of Ca2+ on force-velocity characteristics of normal and hypertrophic smooth muscle of the rat portal vein. Acta Physiol Scand 124: 153–159. https://doi.org/10.1111/j.1748-1716.1985.tb00044.x
  24. Malmqvist U, Arner A (1988) Contractile properties during development of hypertrophy of the smooth muscle in the rat portal vein. Acta Physiol Scand 133: 49–61. https://doi.org/10.1111/j.1748-1716.1988.tb08380.x
  25. Yang W, Benjamin IS, Moore K, Portmann B, Alexander B (2003) The action of nitric oxide on hepatic haemodynamics during secondary biliary cirrhosis in the rat. Eur J Pharmacol 461: 41–48. https://doi.org/10.1016/S0014-2999(03)01301-3
  26. Yokoyama Y, Xu H, Kresge N, Keller S, Sarmadi AH, Baveja R, Clemens MG, Zhang JX (2003) Role of thromboxane A2 in early BDL-induced portal hypertension. Am J Physiol-Gastrointest Liver Physiol 284: G453–G460. https://doi.org/10.1152/ajpgi.00315.2002
  27. Johansson B (1976) Structural and functional changes in rat portal veins after experimental portal hypertension. Acta Physiol Scand 98: 381–383. https://doi.org/10.1111/j.1748-1716.1976.tb10324.x
  28. Gupta TK, Toruner M, Chung MK, Grossmann RJ (1998) Endothelial dysfunction and decreased production of nitric oxide in the intrahepatic microcirculation of cirrhotic rats. Hepatol 28: 926–931. https://doi.org/10.1002/hep.510280405
  29. Brandes RP, Kim D, Schmitz-Winnenthal FH, Amidi M, Gödecke A, Milsch A, Busse R (2000) Increased nitrovasodilator sensitivity in endothelial nitric oxide synthase knockout mice: role of soluble guanylyl cyclase. Hypertension 35: 231–236. https://doi.org/10.1161/01.hyp.35.1.231
  30. Penuela S, Gehi R, Laird DW (2013) The biochemistry and function of pannexin channels. Biochim Biophys Acta 1828: 15–22. https://doi.org/10.1016/j.bbamem.2012.01.017
  31. Crespo Yanguas S, da Silva TC, Pereira IVA, Maes M, Willebroids J, Shestopalov VI, Goes BM, Sayuri Nogueira M, Alves de Castro I, Romualdo GR, Barbisan LF, Gijbels E, Vinken M, Co-gliati B (2018) Genetic ablation of pannexin1 counteracts liver fibrosis in a chemical, but not in a surgical mouse model. Arch Toxicol 92: 2607–2627. https://doi.org/10.1007/s00204-018-2255-3
  32. Lewis CJ, Evans RJ (2001) P2X receptor immunoreactivity in different arteries from the femoral, pulmonary, cerebral, coronary and renal circulations. J Vasc Res 38: 332–340. https://doi.org/10.1159/000051064
  33. Harhun MI, Powstyan OV, Albert AP, Nichols CM (2014) ATP-evoked sustained vasoconstrictions mediated by heteromeric P2X1/4 receptors in cerebral arteries. Stroke 45: 2444–2450. https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.114.005544
  34. Ulrich H, Glaser T, Thomas AP (2025) Purinergic signaling in liver disease: calcium signaling and induction of inflammation. Purinergic Signal 21: 69–81. https://doi.org/10.1007/s11302-024-10044-9
  35. Sun X, Cárdenas A, Wu Y, Enjyaji K, Robson SC (2009) Vascular stasis, intestinal hemorrhage, and heightened vascular permeability complicate acute portal hypertension in cd39-null mice. Am J Physiol-Gastrointest Liver Physiol 297: G682–G690. https://doi.org/10.1152/ajpgi.90703.2008
  36. Zipprich A, Loureiro-Silva MR, Jain D, D’Silva I, Groszmann RJ (2008) Nitric oxide and vascular remodeling modulate hepatic arterial vascular resistance in the isolated perfused cirrhotic rat liver. J Hepatol 49: 739–745. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2008.06.027

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Copyright (c) 2025 Russian Academy of Sciences

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».