Модификация радиационных эффектов доклинические исследования средства профилактики осложнений радиотерапии Т1082. Оценка токсических и радиозащитных эффектов при энтеральном введении

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

В рамках доклинических исследований проведено токсикологическое и радиобиологическое обоснование средства для энтеральной профилактики осложнений радиотерапии на основе ингибитора NOSТ1082. Установлено, что Т1082 при внутрижелудочном введении является безопасным: показатели ЛД10/14 и ЛД50/14 для мышей и крыс близки, и составили 2040– 2090 мг/кг и 2600–2650 мг/кг (5 класс по ГОСТ 32419–2022 – малотоксичные). Сопоставление этих показателей с ранее полученными оценками радиозащитных доз Т1082 для мышей при внутрижелудочном введении (ED50 – 88 мг/кг; диапазон оптимальных радиозащитных доз ED 84–98 – –220 мг/кг) свидетельствует о безопасности энтерального пути введения Т1082: при этом терапевтический индекс ЛД50/ED50 равен 30, а значения оптимальных радиозащитных доз на порядок ниже максимально переносимых (1/15–1/10 ЛД10). Исследования местного раздражающего действия показали, что Т1082 только в высоких концентрациях (10%) может вызывать слабую и транзиторную реакцию слизистых желудочно-кишечного тракта, в то время как при кратном внутрижелудочном введении в оптимальных радиозащитных дозах и умеренных концентрациях (1–2%) раздражающее действие отсутствует. На модели лучевой реакции кожи у подсвинков Т1082 в дозе 23.3 мг/кг продемонстрировало высокую эффективность, статистически значимо ограничивая тяжесть кожных поражений и снижая частоту ключевых патоморфологических изменений в облученной коже. Это подтверждает адекватность используемой модели для межвидового переноса доз. Полученные данные свидетельствуют о потенциальной безопасности разрабатываемого средства и целесообразности создания готовой лекарственной формы на основе Т1082 для энтерального применения.

Об авторах

М. В. Филимонова

Медицинский радиологический научный центр им. А.Ф. Цыба — филиал Национального медицинского исследовательского центра радиологии Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: vladimirovna.fil@gmail.com
г. Обнинск, Россия

В. А. Рыбачук

Медицинский радиологический научный центр им. А.Ф. Цыба — филиал Национального медицинского исследовательского центра радиологии Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: rybachukvitaliy@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-1178-3560
г. Обнинск, Россия

А. О. Косаченко

Медицинский радиологический научный центр им. А.Ф. Цыба — филиал Национального медицинского исследовательского центра радиологии Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: filatovadaria.nik@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-2173-388X
г. Обнинск, Россия

К. А. Николаев

Медицинский радиологический научный центр им. А.Ф. Цыба — филиал Национального медицинского исследовательского центра радиологии Министерства здравоохранения Российской Федерации

г. Обнинск, Россия

А. Ю. Горбачев

Медицинский радиологический научный центр им. А.Ф. Цыба — филиал Национального медицинского исследовательского центра радиологии Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: axel.gorbach@gmail.com
ORCID iD: 0009-0008-6475-9004
г. Обнинск, Россия

Д. И. Филатова

Медицинский радиологический научный центр им. А.Ф. Цыба — филиал Национального медицинского исследовательского центра радиологии Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: filatovadaria.nik@gmail.com
ORCID iD: 0009-0005-3866-2792
г. Обнинск, Россия

О. В. Солдатова

Медицинский радиологический научный центр им. А.Ф. Цыба — филиал Национального медицинского исследовательского центра радиологии Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: oliasoldatt@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-1178-3560
г. Обнинск, Россия

А. А. Шитова

Медицинский радиологический научный центр им. А.Ф. Цыба — филиал Национального медицинского исследовательского центра радиологии Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: annaredrose@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5512-9096
г. Обнинск, Россия

Г. А. Демяшкин

Медицинский радиологический научный центр им. А.Ф. Цыба — филиал Национального медицинского исследовательского центра радиологии Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: axel.gorbach@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-8447-2600
г. Обнинск, Россия

Е. В. Литун

Медицинский радиологический научный центр им. А.Ф. Цыба — филиал Национального медицинского исследовательского центра радиологии Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: evlitun@mail.ru
г. Обнинск, Россия

В. О. Сабуров

Медицинский радиологический научный центр им. А.Ф. Цыба — филиал Национального медицинского исследовательского центра радиологии Министерства здравоохранения Российской Федерации

г. Обнинск, Россия

С. Н. Корякин

Медицинский радиологический научный центр им. А.Ф. Цыба — филиал Национального медицинского исследовательского центра радиологии Министерства здравоохранения Российской Федерации

г. Обнинск, Россия

А. А. Панкратов

Национальный медицинский исследовательский центр радиологии Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: andreymnoi@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7291-9743
г. Обнинск, Россия

С. А. Иванов

Медицинский радиологический научный центр им. А.Ф. Цыба — филиал Национального медицинского исследовательского центра радиологии Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: ivanov.obninsk@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7689-6032
г. Обнинск, Россия

П. В. Шегай

Национальный медицинский исследовательский центр радиологии Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: andreymnoi@mail.ru
г. Обнинск, Россия

А. Д. Каприн

Национальный медицинский исследовательский центр радиологии Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: kaprin@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8784-8415
г. Обнинск, Россия

А. С. Филимонов

Медицинский радиологический научный центр им. А.Ф. Цыба — филиал Национального медицинского исследовательского центра радиологии Министерства здравоохранения Российской Федерации

г. Обнинск, Россия

Список литературы

  1. Lederman M. The early history of radiotherapy: 1895–1939. Int. J. Radiat. Oncol. 1981;7(5):639–648. https://doi.org/10.1016/0360-3016(81)90379-5
  2. Saenger E.L., Adamek G.D. Marie Curie and nuclear medicine: closure of a circle. Med. Phys. 1999;26(9):1761–1765. https://doi.org/10.1118/1.598720
  3. Thompson M.K., Poortmans P., Chalmers A.J., et al. Practice-changing radiation therapy trials for the treatment of cancer: where are we 150 years after the birth of Marie Curie? Br.J. Cancer 2018;119(4):389–407. https://doi.org/10.1038/s41416-018-0201-z
  4. Sonkin D., Thomas A., Teicher B.A. Cancer treatments: Past, present, and future. Cancer Genet. 2024;286–287:18–24. https://doi.org/10.1016/j.cancergen.2024.06.002
  5. Gonzalez-Viguera J., Martinez-Perez E., Perez-Montero H., et al. Hype or hope? A review of challenges in balancing tumor control and treatment toxicity in breast cancer from the perspective of the radiation oncologist. Clin. Transl. Oncol. 2024;26(3):561–573. https://doi.org/10.1007/s12094-023-03287-2
  6. De Ruysscher D., Niedermann G., Burnet N.G., et al. Radiotherapy toxicity. Nat. Rev. Dis. Primers 2019;5(1):13. https://doi.org/10.1038/s41572-019-0064-5
  7. Wang K., Tepper J.E. Radiation therapy-associated toxicity: Etiology, management, and prevention. CA Cancer J. Clin. 2021;71(5):437–454. https://doi.org/10.3322/caac.21689
  8. Wang B., Wei J., Meng L., et al. Advances in pathogenic mechanisms and management of radiation-induced fibrosis. Biomed. Pharmacother. 2020;121:109560. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2019.109560
  9. Fliedner T.M., Dorr D.H., Meineke V. Multi-organ involvement as a pathogenetic principle of the radiation syndromes: A study involving 110 case histories documented in SEARCH and classified as the bases of haematopoietic indicators of effect. Br.J. Radiol. 2005;78(Suppl. 27):1–8. https://doi.org/10.1259/bjr/77700378
  10. Dainiak N., Gent R.N., Carr Z., et al. Literature review and global consensus on management of acute radiation syndrome affecting nonhematopoietic organ systems. Disaster Med. Public Health Prep. 2011;5(3):183–201. https://doi.org/10.1001/dmp.2011.73
  11. Moding E.J., Kastan M.B., Kirsch D.G. Strategies for optimizing the response of cancer and normal tissues to radiation. Nat. Rev. Drug Discov. 2013;12(7):526–542. https://doi.org/10.1038/nrd4003
  12. Montay-Gruel P., Meziani L., Yakkada C., Vozenin M. Expanding the therapeutic index of radiation therapy by normal tissue protection. Br.J. Radiol. 2019;92(1093):20180008. https://doi.org/10.1259/bjr.20180008
  13. Patt H.M., Tyree E.B., Straube R.L., Smith D.E. Cysteine protection against X irradiation. Science 1949;110(2852):213–214. https://doi.org/10.1126/science.110.2852.213
  14. Singh V.K., Seed T.M. A review of radiation countermeasures focusing on injury-specific medicinals and regulatory approval status: part I. Radiation sub-syndromes, animal models and FDA-approved countermeasures. Int. J. Radiat. Biol. 2017;93(9):851–869. https://doi.org/10.1080/09553002.2017.1332438
  15. Liu L., Liang Z., Ma S., et al. Radioprotective countermeasures for radiation injury (review). Mol. Med. Rep. 2023;27(3):1–24. https://doi.org/10.3892/mmr.2023.12953
  16. Grebenyuk A.N., Gladkikh V.D. Modern condition and prospects for the development of medicines towards prevention end early treatment of radiation damage. Biol. Bull. 2019;46(11):1540–1555. https://doi.org/10.1134/S1062359019110141
  17. Kiang J.G., Cannon G., Singh V.K. An overview of radiation countermeasure development in Radiation Research from 1954 to 2024. Radiat. Res. 2024;202(2):420–431. https://doi.org/10.1667/RADE-24-00036.1
  18. National stockpiles for radiological and nuclear emergencies: policy advice. Geneva: World Health Organization; 2023, 66 p. ISBN 978-92-4-006788-2
  19. King M., Joseph S., Albert A., et al. Use of amifostine for cytoprotection during radiation therapy: a review. Oncology 2020;98(2):61–80. https://doi.org/10.1159/000502979
  20. Colella G., Boschetti C.E., Vitagliano R., et al. Interventions for the prevention of oral mucositis in patients receiving cancer treatment: Evidence from randomised controlled trials. Curr. Oncol. 2023;30(1):967–980. https://doi.org/10.3390/curroncol30010074
  21. Vasin M.V., Ushakov I.B. Comparative efficacy and the window of radioprotection for adrenergic and serotoninergic agents and aminothiols in experiments with small and large animals. J. Radiat. Res. 2014;56(1):1–10. https://doi.org/10.1093/jrr/rru087
  22. MacVitte T.J. Where are the medical countermeasures against the ARS and DEARE? A current topic relative to an animal model research platform, radiation exposure context, the acute and delayed effects of acute exposure, and the FDA animal rule. Int. J. Radiat. Biol. 2023;99(7):994–1008. https://doi.org/10.1080/09553002.2023.2181999
  23. Филимонова М.В., Проскуряков С.Я., Шевченко Л.И. и др. Радиозащитные свойства производных изотиомочевины с NO-ингибирующим механизмом действия. Радиационная биология. Радиоэкология. 2012;52(6):593–601. [Filimonova M.V., Proskuriakov S.Y., Shevchenko L.I., et al. Radioprotective properties of isothiourea derivatives with NO-inhibitory mechanism of action. Radiatsionnaia biologiia, radioecologiia = Radiation Biology. Radioecology 2012;52(6):593–601. (in Russ.)]. PMID: 23516890
  24. Filimonova M.V., Makarchuk V.M., Shevchenko L.I., et al. Radioprotective activity of nitric oxide synthase inhibitor T1023. Toxicological and biochemical properties, cardiovascular and radioprotective effects. Radiat. Res. 2020;194(5):532–543. https://doi.org/10.1667/RADE-20–00046.1
  25. Филимонова М.В., Шевченко Л.И., Макарчук В.М. и др. Противолучевые эффекты Т1082 — фосфата 1-изобутаноил-2-изопропилизотиомочевины, в сравнении с его аналогом Т1023. Радиационная биология. Радиоэкология. 2021;61(6):632–644. [Filimonova M.V., Shevchenko L.I., Makarchuk V.M., et al. Radioprotective effects of T1082 — phosphate 1-isobutanoyl-2-isopropylisothiourea in comparison with its analogue T1023. Radiatsionnaia biologiia, radioecologiia = Radiation Biology. Radioecology 2021;61(6):632–644. (In Russ.)]. https://doi.org/10.31857/S0869803121060059
  26. Filimonova M., Saburova A., Shevchenko L., et al. 1-Isobutanoyl-2-isopropylisothiourea phosphate, T1082 — A save and effective prevention of radiotherapy complications in oncology. Int. J. Mol. Sci. 2022;23(5):2697. https://doi.org/10.3390/ijms23052697
  27. Сабурова А.С., Филимонова М.В., Южаков В.В. и др. Влияние ингибитора синтаз оксида азота Т1023 на развитие лучевого пневмофиброза у крыс. Радиационная гигиена 2020;13(1):60–67. [Saburova A.S., Filimonova M.V., Yuzhakov V.V., et al. The influence of nitric oxide synthases inhibitor T1023 on the development of radiation pneumofibrosis in rats. Radiatsionnaya Gygiena = Radiation Hygiene 2020;13(1):60–67. (In Russ.)]. https://doi.org/10.21514/1998-426X-2020-13-1-60-67
  28. Filimonova M., Saburova A., Makarchuk V., et al. The ability of the nitric oxide synthase inhibitor T1023 to selectively protect the non-malignant tissues. Int. J. Mol. Sci. 2021;22(17):9340. https://doi.org/10.3390/ijms22179340
  29. Филимонова М.В., Шевченко Л.И., Филимонов А.С. и др. Патент № 2733883 Российская Федерация, МПК А61К, А61Р, С07С. Радиозащитное фармакологическое средство. № 2020113581, заявл. 15.04.2020, опубл. 07.10.2020 Бюл. № 28. 12 с. [Filimonova M.V., Shevchenko L.I., Filimonov A.S., i dr. Patent № 2733883 Rossijskaya Federaciya, MPK A61K, A61R, S07S. Radiozashchitnoe farmakologicheskoe sredstvo = Radioprotective pharmacological agent. № 2020113581, Appl. 15.04.2020, Publ. 07.10.2020 Bull. 28. 12 p.].
  30. Diehl K.-H., Hull R., Morton D. A good practice guide to the administration of substances and removal of blood, including routes and volumes. J. Appl. Toxicol. 2001;21(1):15–23. https://doi.org/10.1002/jat.727
  31. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. Под ред. А.Н. Миронова. М.: Гриф и К, 2012. 944 с. [Rukovodstvo po provedeniyu doklinicheskih issledovanij lekarstvennyh sredstv. CHast' pervaya. = Guidelines for preclinical drug research. Part 1. Mironov A.N. Ed., Moscow: Grif & Co., 2012. p. 944].
  32. Cox J.D., Stetz J., Pajak T.F. Toxicity criteria of the Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) and the European Organization of Research and Treatment of Cancer (EORTC). Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1995;31(5):1341–1346. https://doi.org/10.1016/0360-3016(95)00060-C
  33. Greaves P. Histopathology of preclinical toxicity studies: interpretation and relevance in drug safety evaluation. 4th ed. Amsterdam: Elsevier AP, 2012. 1248 p. ISBN: 9780444538567
  34. Background Lesions in Laboratory Animals. A Color Atlas. Eds. E.F. Mcinnes, P. Mann. Saunders Ltd., 2012. 247 p. ISBN: 978-0-7020-3519-7 https://doi.org/10.1016/C2009-0-41283-2
  35. The Laboratory Rabbit, Guinea Pig, Hamster and Other Rodents. Eds. M.A. Suckow, K.A. Stevens, R.P. Wilson. Academic Press, Elsevier, London, 2012. 1268 p. ISBN: 9780123809209
  36. Wells M., MacBride S. Radiation skin reactions. In Supportive care in radiotherapy. Churchill Livingstone: Edinburgh, UK, 2003. pp. 135–159. ISBN: 0443064865
  37. Harmonized integrated hazard classification system for human health and environmental effects of chemical substances. Paris. OECD, 1998. http://www.oecd.org/ehs/Class/HCL6.htm

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Российская академия наук, 2025

Согласие на обработку персональных данных

 

Используя сайт https://journals.rcsi.science, я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных») даю согласие на обработку персональных данных на этом сайте (текст Согласия) и на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика» (текст Согласия).