Quaternization of 2-Ethoxycarbonylaminopyridine with Phenacylbromides

Abstract

The interaction of equimolar amounts of 2-ethoxycarbonylaminopyridine with phenacyl bromides in acetonitrile leads to 2-aryl-1-(ethoxycarbonyl)-2-hydroxy-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2-a]pyridinium bromides. When these compounds are boiled in acetic anhydride followed by treatment with potassium carbonate, 2-arylylimidazo[1,2-a]pyridines are formed.

Full Text

Производные имидазо[1,2-а]пиридина в настоящее время интенсивно изучаются [1]. Это связано с тем, что они были признаны одними из универсальных блоков в конструировании потенциальных биологически активных соединений с широким спектром фармакологических эффектов. В настоящее время в клиническую практику введен ряд лекарственных препаратов – производных имидазо[1,2-а]пиридина, в числе которых анксиолитики Necopidem^®, Sarpidem^® Zolpidem^® и Alpidem^®, противоязвенный препарат Zolimidine^®, кардиотонический агент Olprinone^®, а также анальгетик Microprofen^® [2, 3].

В ходе изучения реакции кватернизации 2-этоксикарбониламинопиридина (1) замещенными фенацилбромидами 2a–c обнаружено неожиданное образование с выходами 54–65% производных 2-арил-2-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-а]пиридиния бромидов 4a–c (схема 1).

Схема 1

Можно предположить, что образующиеся in situ четвертичные фенацилиевые соли 3a–c в условиях реакции претерпевают внутримолекулярную экзо-тригональную циклизацию [4], приводящую к солям 4a–c. Следует отметить, что соль схожего строения синтезирована ранее при взаимодействии 2-аминопиридина с этиловым эфиром бромпировиноградной кислоты [5]. В спектрах ЯМР ¹Н соединений 4a–c присутствуют сигналы протонов этоксикарбонильной группы при 0.76–0.78 и 3.99–4.01 м.д., а также сигнал гидроксильного протона при 8.30–8.41 м.д. Протоны циклической метиленовой группы являются диастереотопными, и в ЯМР ¹Н спектрах их сигналы проявляются в виде 2 дублетов при 4.96–5.02 и 5.07–5.16 м.д. с константами спин-спинового взаимодействия (КССВ) 14.0–14.4 Гц. В спектрах ЯМР ¹³С солей 4a–c присутствуют сигналы атома углерода циклической метиленовой группы при 65.6–66.4 м.д., а также сигналы узлового атома углерода у арильного заместителя при 91.2–92.0 м.д.

2-Арил-1-(этоксикарбонил)-2-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-а]пиридиния бромиды 4a–c легко подвергаются ароматизации. Так, нагревание данных соединений в уксусном ангидриде с последующей обработкой раствором поташа (метод А) дает с выходами 71–87% 2-арилилимидазо[1,2-а]пиридины 5a–c (схема 2) [6].

Схема 2

Следует отметить, что сплавление эквимольных количеств соединений 1 и 2a–c при 125–130˚С с последующей обработкой раствором K₂CO₃ (метод Б) также приводит к 2-арилилимидазо[1,2-а]пиридинам 5a–c, но с меньшими выходами.

2-Этоксикарбониламинопиридин (1). Получен по методу из литературы [7]. Выход 8.2 г (77%), т.пл. 98–100˚С (гептан). Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.17 т (3Н, СН₂СН₃, J 7.2 Гц), 4.07 к (2Н, СН₂СН₃, J 7.2 Гц), 6.97 расщепленный т (1Н, J 6.0, 0.8 Гц), 7.68 расщепленный т (1Н, J 7.6, 2.0 Гц), 7.77 д (1Н, J 8.4 Гц), 8.19 д (1Н, J 4.8 Гц), 10.09 с (1Н, NH). Спектр ЯМР ¹³С (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 14.3 (СН₂СН₃), 60.3 (СН₂СН₃), 112.0 (СН), 118.4 (СН), 138.0 (СН), 147.6 (СН), 152.1, 153.4 (NHCOO).

Четвертичные соли 4a–c. Общая методика. Растворяли 2.0 г (12.04 ммоль) соединения 1 в 35 мл сухого ацетонитрила. Прибавляли к раствору эквимольное количество соответствующего фенацилбромида 2a–c и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Отгоняли ацетонитрил досуха, твердый остаток обрабатывали на холоде сухим ацетоном. Осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из пропанола.

1-(Этоксикарбонил)-2-гидрокси-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-а]пиридиния бромид (4а). Выход 2.37 г (54%), т.пл. 130–132˚С. Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 0.76 т (3Н, СН₂СН₃, J 7.2 Гц), 4.01 расщепленный к (2Н, СН₂СН₃, J 7.2 Гц), 5.02 д (1Н, НСН, J 14.4 Гц), 5.16 д (1Н, НСН, J 14.4 Гц), 7.40–7.45 м (3Н, Ph), 7.69–7.75 (3Н, Ph, Py), 8.26 д (1Н, J 8.8 Гц, Py), 8.30 с (1Н, ОН), 8.55 т (1Н, J 8.0 Гц, Py), 8.82 д (1Н, J 5.6 Гц, Py). Спектр ЯМР ¹³С (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 13.0 (СН₂СН₃), 62.9 (СН₂СН₃), 66.4 (СН₂), 91.7 (COH), 113.7 (CH), 120.1 (CH), 125.7 (2CH), 128.0 (2CH), 128.4 (CH), 139.2 (CH), 139.6, 147.1 (CH), 148.6, 149.9 (NCOO). Найдено, %: C 52.54; H 4.72; N 7.62. C₁₆H₁₇BrN₂O₃. Вычислено, %: C 52.62; H 4.69; N 7.67.

2-(4-Хлорфенил)-1-(этоксикарбонил)-2-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-а]пиридиния бромид (4b). Выход 2.98 г (62%), т.пл. 174–176˚С. Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 0.77 т (3Н, СН₂СН₃, J 6.8 Гц), 4.00 расщепленный к (2Н, СН₂СН₃, J 6.8 Гц), 4.96 д (1Н, НСН, J 14.4 Гц), 5.10 д (1Н, НСН, J 14.4 Гц), 7.45 д (2Н, J 8.0 Гц, Ph), 7.65 т (1Н, J 8.4 Гц, Pу), 7.69 д (2Н, J 7.2 Гц, Ph), 8.20 д (1Н, J 8.8 Гц, Ру), 8.41 с (1Н, ОН), 8.49 т (1Н, J 8.4 Гц, Ру), 8.76 д (1Н, J 5.6 Гц, Ру). Спектр ЯМР ¹³С (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 13.1 (СН₂СН₃), 63.1 (СН₂СН₃), 65.6 (СН₂), 91.2 (COH), 113.8 (СН), 120.2 (СН), 127.8 (2СН), 127.9 (2СН), 129.4 (СН), 133.2, 139.1, 147.2 (СН), 148.5, 149.8 (NCOO). Найдено, %: C 47.99; H 4.06; N 7.09. C₁₆H₁₆BrClN₂O₃. Вычислено, %: C 48.08; H 4.04; N 7.01.

2-(4-Бромфенил)-1-(этоксикарбонил)-2-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-а]пиридиния бромид (4c). Выход 3.47 г (65)%, т.пл. 148–150˚С. Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 0.78 т (3Н, СН₂СН₃, J 6.8 Гц), 3.99 расщепленный к (2Н, СН₂СН₃, J 7.6 Гц), 4.99 д (1Н, НСН, J 14.0 Гц), 5.07 д (1Н, НСН, J 14.0 Гц), 7.55–7.64 м (4Н, Рh), 7.67 т (1Н, J 6.0 Гц, Pу), 8.20 д (1Н, J 8.8 Гц, Pу), 8.35 с (1Н, ОН), 8.49 т (1Н, J 7.6 Гц, Pу), 8.72 д (1Н, J 6.0 Гц, Pу). Спектр ЯМР ¹³С (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 13.7 (СН₂СН₃), 63.8 (СН₂СН₃), 66.2 (СН₂), 92.0 (COH), 114.6 (СН), 120.9 (СН), 122.5, 128.8 (2СН), 129.9, 131.7 (2СН), 139.8 (СН), 147.8 (СН), 149.2, 150.4 (NCOO). Найдено, %: C 43.19; H 3.67; N 6.38. C₁₆H₁₆Br₂N₂O₃. Вычислено, %: C 43.27; H 3.63; N 6.31.

2-Арилимидазо[1,2-а]пиридины 5a–c. Общая методика. Метод А. Смесь 5.20 ммоль четвертичной соли 4a–c в 5 мл уксусного ангидрида нагревали с обратным холодильником в течение 3–3.5 ч. Избыток уксусного ангидрида отгоняли досуха под вакуумом. Твердый остаток обрабатывали ацетоном, осадок отфильтровывали и нагревали с водно-метанольным раствором поташа (5.5 ммоль) в течение 30 мин. Отгоняли метанол, продукты реакции отфильтровывали, промывали водой и перекристаллизовывали из толуола.

Метод Б. Смесь эквимольных количеств соединения 1 и соответствующего фенацилбромида 2a–c нагревали 3 ч при 125–130˚С. Твердый плав измельчали, обрабатывали ацетоном, осадок отфильтровывали и кипятили с водно-метанольным раствором поташа как указано выше. Продукты перекристаллизовывали из толуола.

2-Фенилимидазо[1,2-а]пиридин (5а). Выход 0.88 г (87%), т.пл. 134–136˚С (136–137˚С [6]). Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 6.87 т (1Н, J 6.4 Гц, Pу), 7.23 т (1Н, J 8.0 Гц, Pу), 7.31 т (1Н, J 7.2 Гц, Рh), 7.42 т (2Н, J 7.6 Гц, Рh), 7.57 д (1Н, J 9.2 Гц, Pу), 7.96 д (2Н, J 7.2 Гц, Рh), 8.38 с (1Н, Н³), 8.51 д (1Н, J 6.8 Гц, Pу). Спектр ЯМР ¹³С (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 109.6 (С³Н), 112.7 (СН), 117.0 (СН), 125.5 (СН), 126.0 (2СН), 127.3 (СН), 128.2 (СН), 129.2 (2СН), 134.3, 144.8, 145.3. Найдено, %: C 79.43; H 6.20; N 14.22. C₁₃H₁₂N₂. Вычислено, %: C 79.56; H 6.16; N 14.27.

2-(4-Хлорфенил)имидазо[1,2-а]пиридин (5b). Выход 0.85 г (71%), т.пл. 200–202˚С (201–202˚С [6]). Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), d м.д.: 7.46–7.54 м (1Н, Pу), 7.78 д (2Н, J 8.4 Гц, Рh), 7.89 д (2Н, J 8.4 Гц, Рh), 7.96 д (2Н, J 4.0 Гц, Pу), 8.89 с (1Н, Н³), 8.91 д (1Н, J 6.8 Гц, Pу). Спектр ЯМР ¹³С (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 112.2 (С³Н), 112.6 (СН), 117.9 (СН), 124.2 (СН), 126.3, 128.6 (2СН), 129.6 (СН), 133.0 (2СН), 134.1 (СН), 135.0, 140,8. Найдено, %: C 67.59; H 4.83; N 11.17. C₁₃H₁₁ClN₂. Вычислено, %: C 67.68; H 4.81; N 12.14.

2-(4-Бромфенил)имидазо[1,2-а]пиридин (5c). Выход 1.04 г (73%). т.пл. 213–215˚С (216˚С [6]). Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), d м.д.: 6.90 т (1Н, J 6.8 Гц, Pу), 7.25 т (1Н, J 8.0 Гц, Pу), 7.57 д (1Н, J 9.2 Гц, Pу), 7.61 д (2Н, J 8.4 Гц, Рh), 7.91 д (2Н, J 8.4 Гц, Рh), 8.43 с (1Н, Н³), 8.51 д (1Н, J 6.8 Гц, Pу). Спектр ЯМР ¹³С (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 110.0 (С³Н), 112.9 (СН), 117.1 (СН), 121.2, 125.8 (СН), 127.4 (СН), 128.0 (2СН), 129.2, 132.1 (2СН), 133.6, 136.0. Найдено, %: C 56.64; H 4.05; N 10.15. C₁₃H₁₁ClBrN₂. Вычислено, %: C 56.75; H 4.03; N 10.18.

Спектры ЯМР ¹Н и ¹³С записаны на приборе BRUKER AVANCE^II (Германия) (400 и 100 МГц, соответственно) в ДМСО-d₆, внутренний стандарт ТМС. Содержание углерода и водорода определено массовым методом Прегля, азота – газометрическим микрометодом Дюма. Температуры плавления синтезированных соединений определены на нагревательном приборе типа Boetius и не подвергались коррекции. Использовали 2-аминопиридин фирмы Lancaster, этилхлорформиат фирмы ALDRICH и фенацилбромиды марки ХЧ.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Установлено, что при взаимодействии 2-этоксикарбониламинопиридина с фенацилбромидами образуются ранее неописанные 2-арил-2-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-а]пиридиния бромиды. Полученные соли легко ароматизируются, давая 2-арилимидазо[1,2-а]пиридины, которые получены также сплавлением 2-этоксикарбониламинопиридина с фенацилбромидами.

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

Работа выполнена при поддержке Министерства науки и высшего образования Российской Федерации, бюджетная тема “Разработка новых методов синтеза конденсированных азациклов с фрагментами пиррола, имидазола и пиридина, обладающих широким спектром биологической активности” (FRES-2023-0004).

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов