Synthesis, Antiarrhythmic and Anticonvulsant Activity of the Aminoamides and Aminoesters on the Base of 1-(4-Fluorophenyl)- and 1-(3-(Trifluoromethyl)phenyl)cyclopentanecarboxylic Acides

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Спектр биологических свойств фторорганических соединений довольно широк, подобные соединения всегда находятся в фокусе внимания [1–3]. В частности, они проявляют противовоспалительную (целебрекс), противоопухолевую (сунитиниб), антибактериальную (ципрофлоксацин), гиполипидемическую (аторвастатин), антидепрессивную (флуоксетин) активность. В настоящее время около 25% новых лекарственных препаратов и более 30% веществ, применяемых в сельском хозяйстве, содержат в своем составе хотя бы один атом фтора или трифторметильную группу [4]. В 2019 г. фтор заслужил номинацию “Атом года” не только потому, что 3 из 10 лекарственных препаратов, зарегистрированных в 2018 г. содержат этот атом, но и потому, что в общей сложности 49 атомов F присутствует в 18 фторсодержащих препаратах [5].

В то же время аминоамидная и аминоэфирная группы в сочетании с различными ароматическими и гетероциклическими системами также являются одними из наиболее распространенных фармакофорных фрагментов в биологически активных соединениях [6–8]. В связи с этим актуальной является задача синтеза новых фторсодержащих соединений, включающих вышеназванные фрагменты. Представленная работа посвящена синтезу новых аминоамидов и аминоэфиров, содержащих в своей структуре атом фтора, и исследованию их биологической активности.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

В качестве исходных продуктов в синтезе намеченных структур нами использованы 2-(4-фторфенил)- (1a) и 2-(3-(трифторметил)фенил)ацетонитрилы 1b. В литературе описаны методы синтеза нитрилов 1-(4-фторфенил)циклопентан- (2a) и 1-(3-(трифторметил)фенил)циклопентанкарбоновых кислот (2b) реакцией перечисленных ацетонитрилов с дибромбутаном с применением гидрида натрия в минеральном масле и последующей очисткой на хроматографической колонке [9]. Нами нитрилы 2а, b получены с выходами 67–70% при проведении конденсации ацетонитрилов 1a, b с 1,4-дибромбутаном в среде ДМФA в присутствии едкого натра и очищены перегонкой.

Далее изучена реакция щелочного гидролиза нитрилов 2а, b и установлено, что лишь использование едкого кали и этиленгликоля в качестве растворителя приводит к кислотам 3a, b с выходами 84–86%. Взаимодействием последних с хлористым тионилом выделены кристаллические хлорангидриды 4a, b, которые сразу были введены в реакцию с соответствующими диаминами или аминоспиртами (схема 1).

 

Схема 1

 

Целевые диаминоалкилзамещенные 1-(4-фторфенил)- и 1-(3-(трифторметил)фенил)циклопентанкарбоксамиды 5a–j получены реакцией хлорангидридов 4a, b с различными N,N-диметил(диэтил)алкил- и гетерил(пиперидин, морфолин)алкиламинами в бензольном растворе в присутствии триэтиламина. Реакцией тех же хлорангидридов 4a, b с разнообразными N,N-диалкиламиноалкилспиртами и гетерил(пирролидин, пиперидин, морфолин)этанолами в тех же условиях получены аминоэфиры 1-(4-(фторфенил)- и 1-(3-(трифторметил)фенил)циклопентанкарбоновых кислот 6а–j (схема 2). Все синтезированные аминоамиды и аминоэфиры – маслообразные соединения, которые охарактеризованы в виде гидрохлоридов, полученных действием на эфирные растворы оснований эфирным раствором хлористого водорода. В ИК спектрах аминоамидов наблюдаются полосы поглощения в области 3266–3330 и 1640–1669 см^–1, характерные для NН и С=О групп соответственно, а у аминоэфиров – в области 1720–1735 см^–1, что соответствует сложноэфирной С=О группе.

 

Схема 2

 

Строение и чистота полученных веществ подтверждены физико-химическими методами и ТСХ.

Изучена антиаритмическая и противосудорожная активность синтезированных соединений. Антиаритмическое действие на хлоридкальциевой модели аритмии у наркотизированных крыс линии Вистар обоего пола массой 190–220 г [10] оценивали по способности веществ восстанавливать нормальный синусовый ритм, предупреждать гибель животных при использовании аритмогена (кальция хлорид, 200 мг/кг внутривенно). Эксперименты показали, что исследуемые соединения, в основном, не проявляли выраженного антиаритмического действия на данной модели аритмии. Вещества 5f и 6е в концентрации 5 мг/кг при внутривенном введении проявляли умеренную антиаритмическую активность, предупреждали гибель подопытных крыс в 50% опытов, восстанавливая нормальный синусовый ритм через 2–3 мин после применения аритмогена.

Изучение противосудорожной активности синтезированных веществ проводили на белых мышах обоего пола массой 18–24 г [11]. Исследовано влияние соединений на клонический компонент судорог, вызываемых подкожным введением 90 мг/кг коразола. Установлено, что соединения 6b и 6j в дозе 50 мг/кг снимают коразоловые судороги у 40 % подопытных животных, у 4 соединений (5e, 5g, 5j, 6g) защита составляет 20%, остальные соединения не проявляли активности. У всех исследуемых соединений в дозе 50 мг/кг отсутствовал побочный миорелаксантный эффект.

Работа выполнена с соблюдением всех применимых международных, национальных и институциональных руководящих принципов по уходу и использованию животных.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ИК спектры сняты на спектрометре Nicolet Avatar 330 FT-IR (США) в вазелиновом масле, спектры ЯМР 1Н и 13С – на спектрометре Varian Mercury–300 (США) в ДМСО-d6, рабочая частота 300 МГц, внутренний стандарт – ТМС. Температуры плавления определены на микронагревательном столике “Boёtius” (Германия). ТСХ проведена на пластинах Silufol UV–254, подвижная фаза для гидрохлоридов 5а–j, 6а–j бензол–ацетон, 1 : 1, пары аммиака, проявитель – пары йода. Все использованные реактивы соответствуют стандарту “х.ч.”.

1-(4-Фторфенил)циклопентанкарбонитрил (2а). К 20.3 г (0.15 моль) 2-(4-фторфенил)ацетонитрила в 100 мл абсолютного ДМФА при перемешивании прибавляли 18.0 г (0.45 моль) мелкоизмельченного NaOH, перемешивали 0.5 ч при температуре 50–55°С и прибавляли по каплям 54.0 г (0.25 моль) 1,4-дибромбутана, поддерживая температуру на уровне 70–75°С. По окончании прибавления смесь перемешивали при этой же температуре в течение 6 ч. К охлажденной смеси прибавляли 80 мл воды, продукт реакции экстрагировали дихлорэтаном (3 × 80 мл). Экстракт промывали водой, сушили CaCl₂ и остаток после отгонки растворителя перегоняли в вакууме. Выход 19.8 г (69.8%), т.кип. 130–135°С (2 мм рт.ст.), R_f 0.62 (бензол–эфир, 4 : 1). ИК спектр, ν, см^–1: 2230 (CN). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.68–1.80 м (4H), 1.90–1.94 м (2H) и 2.08–2.17 м (2H, СН₂), 7.06–7.13 м (2Н) и 7.39–7.46 м (2Н, С₆Н₄). Найдено, %: С 76.02; Н 6.23; N 7.28. С₁₂Н₁₂FN. Вычислено, %: С 76.17; Н 6.39; N 7.40.

1-(3-(Трифторметил)фенил)циклопентанкарбонитрил (2b). Получен аналогично соединению 2a из 27.8 г (0.15 моль) 2-(3-(трифторметил)фенил)ацетонитрила. Выход 24.0 г (67%), т.кип. 148–153°С (2 мм рт.ст.), R_f 0.58 (бензол–эфир, 4 : 1). ИК спектр, ν, см^–1: 2235 (CN). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.84–1.96 м (4H), 2.05–2.17 м (2H) и 2.40–2.51 м (2H, СН₂), 7.60–7.91 м (4Н, С₆Н₄). Найдено, %: С 65.03; Н 4.93; N 5.68. С₁₃Н₁₂F3N. Вычислено, %: С 65.27; Н 5.06; N 5.85.

1-(4-Фторфенил)циклопентанкарбоновая кислота (3a). Смесь 18.9 г (0.1 моль) нитрила 2a, 11.2 г (0.2 моль) КОН и 200 мл этиленгликоля кипятили при перемешивании в течение 9 ч. После охлаждения к реакционной массе прибавляли 100 мл воды и экстрагировали бензолом. Водный слой подкисляли 15%-ной соляной кислотой до рН 2.0, осадок отфильтровывали и промывали водой, сушили и перекристаллизовывали из абсолютного этанола. Выход 17.6 г (84.6%), т.пл. 161–162°С, R_f 0.43 (бензол–ацетон, 1 : 1). ИК спектр, ν, см^—1 : 1690 (C=O). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.66–1.84 м (6H) и 2.55–2.67 м (2H, CH₂), 6.94–7.02 м (2H, Н^3,3') и 7.31–7.37 м (2H, H^2,2', C₆H₄), 11.92 уш.с (1H, COOH). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 23.2 (2СH₂), 35.6 (2СH₂), 58.1 (С), 114.5 д (2CH, J_C,F 21.0 Гц), 128.3 д (2CH, JC,F 8.0 Гц), 138.1 д (J_C,F 3.4 Гц), 160,9 д (CF, J_C,F 244.8 Гц), 175.8 (СО). Найдено, %: С 68.93; Н 6.05. С₁₂Н₁₃FО₂. Вычислено, %: С 69.22; Н 6.29.

1-(3-(Трифторметил)фенил)циклопентанкарбоновая кислота (3b). Получена аналогично соединению 3a из 19.1 г (0.08 моль) нитрила 2. Выход 17.8 г (86.2%), т.пл.124–125°С, R_f 0.47 (бензол–ацетон, 1 : 1). ИК спектр, ν, см^–1: 1700 (C=O). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.70–1.90 м (6H) и 2.62–2.72 м (2H, CH₂), 7.43–7.51 м (2H), 7.57–7.62 м (1H) и 7.58 уш.с (1Н, H², C₆H₄), 12.12 уш.с (1H, COOH). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 23.1 (2СH₂), 35.6 (2СH₂), 58.2 (С), 122.7 к (CH, J_C,F 3.8 Гц), 122.9 к (CH, J_C,F 3.8 Гц), 123.7 к (CF3, J_C,F 272.2 Гц), 128.2 (СH), 129.5 к (СCF3, J_C,F 31.6 Гц), 130.2 (СH), 144.8, 175.5 (СО). Найдено, %: С 60.23; Н 4.85. С₁₃Н₁₃F₃О₂. Вычислено, %: С 60.46; Н 5.07.

1-(4-Фторфенил)циклопентанкарбонилхлорид (4a). Смесь 15.0 г (0.07 моль) кислоты 3а, 11.9 г (0.1 моль) хлористого тионила и 200 мл сухого бензола кипятили 6 ч с обратным холодильником. Растворитель отгоняли, прибавляли 60 мл абсолютного эфира, отфильтровывали. Выход 13.2 г (83%), т.пл. 115–116°С, C₁₂H₁₂ClFO.

1-(3-(Трифторметил)фенил)циклопентанкарбонилхлорид (4b). Получен аналогично соединению 4a из 15.5 г (0.06 моль) кислоты 3b. Выход 14.2 г (85.5%), т.пл. 97–99°С, C₁₃H₁₂ClF₃O.

Гидрохлориды аминоамидов 5a–j. Общая методика. К смеси 0.005 моль соответствующего диамина и 0.5 г (0.005 моль) триэтиламина в 100 мл сухого бензола прибавляли 1.38 г (0.005 моль) хлорангидрида 4a или 1.13 г (0.005 моль) хлорангидрида 4b в 35 мл сухого бензола. Перемешивали при комнатной температуре 2 ч, затем кипятили 6 ч. После охлаждения к реакционной смеси прибавляли 5 мл 10%-ного раствора NaOH, отделяли бензольный слой, промывали водой до нейтральной реакции и сушили. Остаток после отгонки бензола растворяли в абсолютном эфире и действием эфирного раствора хлористого водорода получали соответствующие гидрохлориды, которые перекристаллизовывали из этанола.

Гидрохлорид N-(2-(диэтиламино)этил)-1-(4-фторфенил)циклопентанкарбоксамида (5a). Получен из 0.58 г N¹,N¹-диэтилэтан-1,2-диамина. Выход 1.2 г (70.2%), т.пл. 128–130°С, R_f 0.49. ИК спектр, ν, см^–1: 3325 (NH), 1664 (C=O). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.17 т (6H, СH₃, J 7.3 Гц), 1.60–1.72 м (4H), 1.76–1.89 м (2H) и 2.70–2.78 м (2H, CH₂), 2.93–3.02 м (6H, NCH₂), 3.45 т.д (2H, NHCH₂, J 6.2, 5.7 Гц), 7.23–7.31 м (2H, Н^3,3') и 7.64–7.73 м (2H, H^2,2_', C₆H₄), 7.92 уш.т (1H, NH, J 5,7 Гц), 11.35 уш.с (1H, HCl). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 8.0 (2СH₃), 22.7 (2СH₂), 34.1 (СH₂), 35.3 (2СH₂), 46.7 (2NСH₂), 50.8 (NСH₂), 58.4(С), 114.2 д (2CH, J_C,F 20.9), 128.0 д (2CH, J_C,F 7.7), 140.4 д (J_C,F 3.0), 160.6 д (CF, J_C,F 243.7), 174.1 (СО). Найдено, %: С 62.92; Н 8.09; N 8.06. С₁₈Н₂₇FN₂О·HCl. Вычислено, %: С 63.05; Н 8.23; N 8.17.

Гидрохлорид N-(3-(диэтиламино)пропил)-1-(4-фторфенил)циклопентанкарбоксамида (5b). Получен из 0.65 г N1,N1-диэтилпропан-1,3-диамина. Выход 1.3 г (73.0%), т.пл.130–132°С, R_f 0.47. ИК спектр, ν, см^–1: 3327(NH), 1658 (C=O). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.20 т (6H, СH3, J 7.3 Гц), 1.59–1.71 м (4H), 1.72–1.85 м (4H) и 2.57–2.74 м (4H, CH₂ и NCH₂), 2.94 к.д (4H, NCH₂, J 7.3, 4.7 Гц), 3.13 т.д (2H, NHCH₂, J 6.3, 5.8 Гц), 6.94–7.02 м (2H, Н^3,3') и 7.35–7.42 м (2H, H^2,2_', C₆H₄), 7.69 уш.т (1H, NH, J 5.8 Гц), 11.37 уш.с (1H, HCl). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 7.8 (2СH₃), 22.6 (СH₂), 22.8 (2СH₂), 35.3 (2СH₂), 35.7 (СH₂), 45.4 (2NСH₂), 47.8 (NСH₂), 58.3 (С), 114.1 д (2CH, J_C,F 21.0 Гц), 128.0 д (2CH, J_C,F 7.7 Гц), 140.4 д (J_C,F 2.9 Гц), 160.6 д (CF, J_C,F 244.0 Гц), 174.0 (СО). Найдено, %: С 63.82; Н 8.39; N 7.76. С₁₉Н₂₉FN₂О·HCl. Вычислено, %: С 63.94; Н 8.47; N 7.85.

Гидрохлорид N-(3-(диметиламино)пропил)-1-(4-фторфенил)циклопентанкарбоксамида (5c). Получен из 0.51 г N¹,N¹-диметилпропан-1,3-диамина. Выход 1.1 г (67.1%), т.пл. 182–183°С, R_f 0.42. ИК спектр, ν, см^–1: 3295 (NH), 1640 (C=O). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.59–1.70 м (4H) и 1.72–1.86 м (4H, CH₂), 2.59 д (6H, NCH₃, J 4.5 Гц), 2.58–2.73 м (4H, CH₂ и NCH₂), 3.13 т.д (2H, NHCH₂, J 6.4, 5.8 Гц), 6.95–7.04 м (2H, Н^3,3') и 7.35–7.42 м (2H, H^2,2', C₆H₄), 7.73 уш.т (1H, NH, J 5.8 Гц), 11.40 уш.с (1H, HCl). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 22.9 (2СH₂), 23.3 (СH₂), 35.1 (2СH₂), 35.4 (СH₂), 41.7 (2NСH₃), 53.8 (NСH₂), 58.7 (С), 114.4 д (2CH, J_C,F 21.0 Гц), 128.2 д (2CH, J_C,F 7.8 Гц), 140.4 д (J_C,F 3.0 Гц), 160.7 д (CF, J_C,F 244.8 Гц), 173.8 (СО). Найдено, %: С 61.83; Н 7.85; N 8.43. С₁₇Н₂₅FN₂О·HCl. Вычислено, %: С 62.09; Н 7.97; N 8.52.

Гидрохлорид N-(3-(пиперидин-1-ил)пропил)-1-(4-фтор-фенил)циклопентанкарбоксамида (5d). Получен из 0.71 г 3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-амина. Выход 1.2 г (65.2%), т.пл.165_167°С, R_f 0.45. ИК спектр, ν, см^–1: 3330 (NH), 1654 (C=O). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.33–1.49 м (1H), 1.59–1.86 м (11H), 1.96–2.13 м (2H) и 2.57–2.70 м (6H, CH₂ и NCH₂), 3.11 т.д (2H, NHCH2, J 6.4, 5.8 Гц), 3.21 уш.д (2H, NCH₂, J 11.9 Гц), 6.95–7.03 м (2H, Н^3,3') и 7.36–7.43 м (2H, H^2,2', C₆H₄), 7.77 уш.т (1H, NH, J 5.8 Гц), 11.18 уш.с (1H, HCl). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 21.3 (СH₂), 21.8 (2СH₂), 22.6 (СH₂), 22.8 (2СH₂), 35.3 (2СH₂), 35.5 (СH₂), 51.5 (2NСH₂), 53.0 (NСH₂), 58.3 (С), 114.1 д (2CH, J_C,F 20.8 Гц), 128.1 д (2CH, J_C,F 7.8 Гц), 140.4 д (J_C,F 3.1 Гц), 160.6 д (CF, J_C,F 243.7 Гц), 174.0 (СО). Найдено, %: С 65.03; Н 7.99; N 7.48. С₂₀Н₂₉FN₂О·HCl. Вычислено, %: С 65.11; Н 8.20; N 7.59.

Гидрохлорид N-(3-морфолинопропил)-1-(4-фторфенил)циклопентанкарбоксамида (5e). Получен из 0.72 г 3-морфолинопропан-1-амина. Выход 1.4 г (75.7%), т.пл. 225–227°С, R_f 0.47. ИК спектр, ν, см^–1: 3280 (NH), 1650 (C=O). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.61–1.71 м (4H) и 1.74–1.88 м (4H, CH₂), 2.57–2.66 м (4H, CH₂ и NCH₂), 2.67–2.76 м (2H, NCH₂), 3.13 т.д (2H, NHCH₂, J 6.6, 5.8 Гц), 3.21 уш.д (2H, NCH₂, J 12.2 Гц), 3.85 уш.д.д (2H, J 12.2, 2.9 Гц) и 4.02 д.д.д (2H, ОCH₂, J 12.5, 12.0, 1.6 Гц), 6.96–7.04 м (2H, Н^3,3') и 7.36–7.43 м (2H, H^2,2', C₆H₄), 7.71 уш.т (1H, NH, J 5.8 Гц), 11.98 уш.с (1H, HCl). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 22.4 (СH₂), 22.8 (2СH₂), 35.4 (2СH₂), 35.6 (СH₂), 50.6 (2NСH₂), 53.3 (NСH₂), 58.3 (С), 62.8 (2ОCH₂), 114.3 д (2CH, J_C,F 20.9 Гц), 128.1 д (2CH, J_C,F 7.8 Гц), 140.4 д (J_C,F 3.0 Гц), 160.6 д (CF, J_C,F 243.5 Гц), 174.1 (СО). Найдено, %: С 61.37; Н 7.48; N 7.39. С₁₉Н₂₇FN₂О₂·HCl. Вычислено, %: С 61.53; Н 7.61; N 7.55.

Гидрохлорид N-(2-(диэтиламино)этил)-1-(3-(трифтор-метил)фенил)циклопентанкарбоксамида (5f). Получен из 0.58 г N¹,N¹-диэтилэтан-1,2-диамина. Выход 1.4 г (71.4%), т.пл. 138–140°С, R_f 0.52. ИК спектр, ν, см^–1: 3310 (NH), 1667 (C=O). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.19 т (6H, СH₃, J 7.2 Гц), 1.62–1.75 м (4H), 1.79–1.92 м (2H) и 2.70–2.79 м (2H, CH₂), 2.92–3.02 м (6H, NCH₂), 3.47 т.д (2H, NHCH₂, J 5.8, 5.7 Гц), 7.43–7.50 м (2H), 7.63 уш.с (1H, H₂) и 7.69–7.74 м (1H, C₆H₄), 8.29 уш.т (1H, NH, J 5,7 Гц), 11.37 уш.с (1H, HCl). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 8.0 (2СH₃), 22.6 (2СH₂), 34.1 (СH₂), 35.1 (2СH₂), 46.7 (2NСH₂), 50.8 (NСH₂), 58.8 (С), 122.5 к (CH, J_C,F 3.6 Гц), 122.9 к (CH, J_C,F 3,7 Гц), 123.7 к (CF3, J_C,F 272.2 Гц), 128.2 (СH), 129.3 к (СCF3, J_C,F 31.8 Гц), 130.4 (СH), 145.1, 173.6 (СО). Найдено, %: С 57.91; Н 7.05; N 7.03. С₁₉Н₂₇F₃N₂О·HCl. Вычислено, %: С 58.08; Н 7.18; N 7.13.

Гидрохлорид N-(3-(диэтиламино)пропил)-1-(3-(трифторме-тил)фенил)циклопентанкарбоксамида (5g). Получен из 0.65 г N¹,N¹-диэтилпропан-1,3-диамина. Выход 1.4 г (70.0%), т.пл.128–130°С, R_f 0.50. ИК спектр, ν, см^–1: 3307 (NH), 1662 (C=O). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.18 т (6H, СH3, J 7.2 Гц), 1.63–1.72 м (4H), 1.72–1.87 м (4H) и 2.65–2.74 м (4H, CH2 и NCH₂), 2.92 уш.к (4H, NCH₂, J 7.2 Гц), 3.15 т.д (2H, NHCH₂, J 6.6, 5.8 Гц), 7.43–7.51 м (2H), 7.61 уш.с (1H, H₂) и 7.64–7.68 м (1H, C₆H₄), 7.86 уш.т (1H, NH, J 5.8 Гц), 11.40 уш.с (1H, HCl). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 7.8 (2СH3), 21.6 (СH₂), 22.7 (2СH₂), 35.2 (2СH₂), 35.9 (СH₂), 45.4 (2NСH₂), 47.8 (NСH₂), 58.8 (С), 122.4 к (CH, J_C,F 3.7 Гц), 122.6 к (CH, J_C,F 3,9 Гц), 123.7 к (CF3, J_C,F 272.2 Гц), 128.3 (СH), 129.2 к (СCF₃, J_C,F 31.7 Гц), 130.2 (СH), 145.7, 173.5 (СО). Найдено, %: С 58.97; Н 7.31; N 6.73. С₂₀Н₂₉F₃N₂О·HCl. Вычислено, %: С 59.03; Н 7.43; N 6.88.

Гидрохлорид N-(3-(диметиламино)пропил)-1-(3-(трифторме-тил)фенил)циклопентанкарбоксамида (5h). Получен из 0.51 г N¹,N¹-диметилпропан-1,3-диамина. Выход 1.3 г (68.8%), т.пл. 120–121°С, R_f 0.48. ИК спектр, ν, см^–1: 3280 (NH), 1645 (C=O). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.62–1.73 м (4H) и 1.73–1.88 м (4H, CH₂), 2.60 д (6H, NCH3, J 4.4 Гц), 2.65–2.77 м (4H, CH₂ и NCH₂), 3.14 т.д (2H, NHCH₂, J 6.5, 5.8 Гц), 7.44–7.52 м (2H), 7.61–7.63 м (1H, H₂) и 7.65–7.69 м (1H, C₆H₄), 7.90 уш.т (1H, NH, J 5.8 Гц), 11.42 уш.с (1H, HCl). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 22.8 (2СH₂), 23.3 (СH₂), 35.1 (2СH₂), 35.5 (СH₂), 41.4 (2NСH₃), 53.6 (NСH₂), 58.9 (С), 122.4 к (CH, J_C,F 3.9 Гц), 122.7 к (CH, J_C,F 3,8 Гц), 123.7 к (CF₃, J_C,F 272.2 Гц), 128.3 (СH), 129.2 к (СCF₃, J_C,F 31.8 Гц), 130.2 (СH), 145.7, 173.4 (СО). Найдено, %: С 56.98; Н 6.79; N 7.42. С₁₈Н₂₅F₃N₂О·HCl. Вычислено, %: С 57.06; Н 6.92; N 7.39.

Гидрохлорид N-(3-(пиперидин-1-ил)пропил)-1-(3-(трифторме-тил)фенил)циклопентанкарбоксамида (5i). Получен из 0.71 г 3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-амина. Выход 1.7 г (81.3%), т.пл.173–175°С, Rf 0.47. ИК спектр, ν, см^–1: 3318 (NH), 1669 (C=O). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.33–1.48 м (1H), 1.63–1.89 м (11H), 1.96–2.13 м (2H), 2.55–2.76 м (6H) и 3.09–3.24 м (4H, CH₂ и NCH₂), 7.44–7.52 м (2H), 7.61–7.63 м (1H, H₂) и 7.66–7.70 м (1H, C₆H₄), 7.94 уш.т (1H, NH, J 5.8 Гц), 11.27 уш.с (1H, HCl). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 21.3 (СH₂), 21.8 (2СH₂), 22.6 (СH₂), 22.7 (2СH₂), 35.1 (2СH₂), 35.7 (СH₂), 51.5 (2NСH₂), 53.1 (NСH₂), 58.9 (С), 122.3 к (CH, J_C,F 3.8 Гц), 122.7 к (CH, J_C,F 3.7 Гц), 123.7 к (CF3, J_C,F 272.0 Гц), 128.7 (СH), 129.2 к (СCF₃, J_C,F 31.6 Гц), 130.3 (СH), 145.8, 173.4 (СО). Найдено, %: С 60.07; Н 7.00; N 6.53. С₂₁Н₂₉F₃N₂О·HCl. Вычислено, %: С 60.21; Н 7.22; N 6.69.

Гидрохлорид N-(3-морфолинопропил)-1-(3-(трифторметил)фенил)циклопентанкарбоксамида (5j). Получен из 0.72 г 3-морфолинопропан-1-амина. Выход 1.6 г (76.2%), т.пл. 150–152°С, R_f 0.49. ИК спектр, ν, см^–1: 3266 (NH), 1653 (C=O). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.63–1.75 м (4H) и 1.77–1.90 м (4H, CH₂), 2.64–2.76 м (4H, CH₂, NCH₂), 2.78–2.91 м (2H, NCH₂), 3.15 т.д (2H, NHCH₂, J 6.6, 5.8 Гц), 3.20 уш.д (2H, NCH₂, J 11.9 Гц), 3.81–3.88 м (2H) и 3.96–4.06 м (2H, ОCH₂), 7.44–7.53 м (2H), 7.62 уш.с (1H, H₂) и 7.64–7.69 м (1H, C₆H₄), 7.87 уш.т (1H, NH, J 5.8 Гц), 12.01 уш.с (1H, HCl). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 22.3 (СH₂), 28.8 (2СH₂), 35.2 (2СH₂), 35.6 (СH₂), 50.5 (2NСH₂), 53.2 (NСH₂), 58.9 (С), 62.7 (2ОСH₂), 122.4 к (CH, J_C,F 3.7 Гц), 122.7 к (CH, J_C,F 3.9 Гц), 123.7 к (CF3, J_C,F 272.2 Гц), 128.3 (СH), 129.2 к (СCF3, J_C,F 31.8 Гц), 130.3 (СH), 145.7, 173.4 (СО). Найдено, %: С 56.91; Н 6.58; N 6.48. С₂₀Н₂₇F₃N₂О₂·HCl. Вычислено, %: С 57.07; Н 6.71; N 6.66.

Гидрохлориды аминоэфиров 6a–j получали аналогично аминоамидам 5a–j из 1.58 г (0.007 моль) хлорангидрида 4a или 1.94 г (0.007 моль) хлорангидрида 4b и 0.007 моль замещенного аминоспирта.

Гидрохлорид 1-(диметиламино)пропан-2-ил-1-(4-фторфенил)циклопентанкарбоксилата (6a). Получен из 0.62 г 1-(диметиламино)пропан-2-ола. Выход 1.4 г (60.9%), т.пл. 148–150°С, R_f 0.50. ИК спектр, ν, см^–1: 1725 (C=O). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.18 д (3H, CH₃, J 6.3 Гц), 1.62–1.96 м (6H, CH₂), 2.48 уш.с (3Н) и 2.52 уш.с (3H, NCH₃), 2.57–2.75 м (2H, CH₂), 3.09–3.26 м (2H, NCH₂), 5.13–5.23 м (1H, CH), 6.97–7.05 м (2H, Н^3,3') и 7.36–7.43 м (2H, H^2,2', C₆H₄), 12.10 уш.с (1H, HCl). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 17.4 (СH3), 22.83 (СH₂), 22.87 (СH₂), 35.2 (СH₂), 35.4 (СH₂), 41.7 (NСH₃), 42.2 (NСH₃), 57.8 (С), 58.7 (NСH₂), 66.3 (СH), 114.4 д (2CH, J_C,F 21.0 Гц), 128.3 д (2CH, J_C,F 8.0 Гц), 138.0 д (J_C,F 3.1 Гц), 160.8 д (CF, J_C,F 245.4 Гц), 173.2 (СО). Найдено, %: С 61.75; Н 7.58; N 4.07. С₁₇Н24FNО₂·HCl. Вычислено, %: С 61.90; Н 7.64; N 4.25.

Гидрохлорид 2-(диметиламино)этил-1-(4-фторфенил)циклопентанкарбоксилата (6b). Получен из 0.62 г 2-(диметиламино)этанола. Выход 1.3 г (58.8%), т.пл. 126–127°С, R_f 0.52. ИК спектр, ν, см^–1: 1730 (C=O). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.68–1.77 м (4H) и 1.84–1.96 м (2H, CH₂), 2.59 уш.д (6H, NCH3, J 3.1 Гц), 2.61–2.69 м (2H, CH₂), 3.23–3.29 м (2H, NCH₂), 4.36–4.41 м (2H, ОCH₂), 6.98–7.06 м (2H, Н^3,3') и 7.36–7.43 м (2H, H^2,2', C₆H₄), 12.29 уш.с (1H, HCl). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 22.9 (2СH₂), 35.5 (2СH₂), 41.8 (2NСH₃), 54.3 (NСH₂), 57.6 (С), 59.1 (ОСH₂), 114.5 д (2CH, J_C,F 21.0 Гц), 128.3 д (2CH, J_C,F 8.0 Гц), 138.1 д (J_C,F 3.4 Гц), 160.9 д (CF, J_C,F 244.8 Гц), 173.7 (СО). Найдено, %: С 60.75; Н 7.22; N 4.31. С₁₆Н₂₂FNО₂·HCl. Вычислено, %: С 60.85; Н 7.34; N 4.44.

Гидрохлорид 2-(пирролидин-1-ил)этил-1-(4-фторфенил)циклопентанкарбоксилата (6с). Получен из 0.8 г 2-(пирролидин-1-ил)этанола. Выход 1.4 г (58.6%), т.пл. 125–126°С, R^f 0.48. ИК спектр, ν, см^–1: 1721 (C=O). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.69–1.78 м (4H), 1.85–1.99 м (6H), 2.60–2.75 м (4H) и 3.27–3.39 м (4H, CH₂ и NCH₂), 4.36–4.40 м (2H, ОCH₂), 6.99–7.07 м (2H, Н^3,3') и 7.37–7.44 м (2H, H^2,2', C₆H₄), 12.32 уш.с (1H, HCl). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 22.4 (2СH₂), 22.9 (2СH₂), 35.5 (2СH₂), 51.6 (NСH₂), 52.5 (2NСH₂), 57.6 (С), 59.9 (OСH₂), 114.5 д (2CH, J_C,F 21.0 Гц), 128.4 д (2CH, J_C,F 8.0 Гц), 138.1 д (J_C,F 2.9 Гц), 161.0 д (CF, J_C,F 245.4 Гц), 173.7 (СО). Найдено, %: С 63.08; Н 7.21; N 3.95. С₁₈Н₂₄FNО₂·HCl. Вычислено, %: С 63.24; Н 7.37; N 4.10.

Гидрохлорид 2-(пиперидин-1-ил)этил-1-(4-фторфенил)циклопентанкарбоксилата (6d). Получен из 0.9 г 2-(пиперидин-1-ил)этанола. Выход 1.5 г (60.2%), т.пл. 146–147°С, R_f 0.46. ИК спектр, ν, см^–1: 1727 (C=O). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.31 к.т (1H, J 12.9, 3.6 Гц), 1.58–1.79 м (7H), 1.84–2.08 м (4H), 2.52–2.66 м (4H) и 3.09–3.21 м (4H, CH₂ и NCH₂), 4.41–4.46 м (2H, ОCH₂), 6.99–7.07 м (2H, Н^3,3') и 7.34–7.41 м (2H, H^2,2', C₆H₄), 12.11 уш.с (1H, HCl). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 21.0 (СH₂), 21.9 (2СH₂), 22.9 (2СH₂), 35.5 (2СH₂), 51.7 (2NСH₂), 54.1 (NСH₂), 57.6 (С), 59.1 (OСH₂), 114.5 д (2CH, JC,F 21.0 Гц), 128.3 д (2CH, J_C,F 7.8 Гц), 138.1 д (J_C,F 3.1 Гц), 160.9 д (CF, J_C,F 245.3 Гц), 173.6 (СО). Найдено, %: С 63.93; Н 7.48; N 3.82. С₁₉Н₂₆FNО₂·HCl. Вычислено, %: С 64.12; Н 7.65; N 3.94.

Гидрохлорид 2-морфолиноэтил-1-(4-фторфенил)циклопентанкарбоксилата (6e). Получен из 0.92 г 2-морфолиноэтанола. Выход 1.5 г (60.0%), т.пл. 128–129°С, R_f 0.48. ИК спектр, ν, см^–1: 1726 (C=O). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.68–1.78 м (4H), 1.85–1.97 м (2H) и 2.58–2.67 м (2H, CH₂), 2.73–2.88 м (2H), 3.07 уш.т (2H, J 13.0 Гц) и 3.25 уш.с (2H, NCH₂), 3.70–3.80 м (2H) и 3.89–4.01 м (2H, ОCH₂), 4.42–4.47 м (2H, ОCH₂ ), 7.00–7.08 м (2H, Н^3,3') и 7.36–7.43 м (2H, H^2,2', C₆H₄), 12.84 уш.с (1H, HCl). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 22.9 (2СH₂), 35.5 (2СH₂), 50.8 (2NСH₂), 54.2 (NСH₂), 57.5 (С), 59.0 (ОСH₂), 62.7 (2ОСH₂), 114.0 д (2CH, J_C,F 21.0 Гц), 128.0 д (2CH, J_C,F 7.9 Гц), 138.1 д (J_C,F 3.0 Гц), 160.8 д (CF, J_C,F 244.5 Гц), 173.6 (СО). Найдено, %: С 60.33; Н 6.92; N 3.78. С₁₈Н₂₄FNО₃·HCl. Вычислено, %: С 60.41; Н 7.04; N 3.91.

Гидрохлорид 1-(диметиламино)пропан-2-ил-1-(3-(трифторметил)фенил)циклопентанкарбоксилата (6f). Получен из 0.72 г 1-(диметиламино)пропан-2-ола. Выход 1.5 г (56.4%), т.пл.150–151°С, R_f 0.42. ИК спектр, ν, см^–1: 1729 (C=O). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.18 д (3H, CH₃, J 6.3 Гц), 1.69–1.83 м (4H) и 1.87–2.00 м (2H, CH₂), 2.46–2.54 уш.с (6H, NCH₃), 2.65–2.81 м (2H, CH₂), 3.10–3.27 м (2H, NCH₂), 5.16–5.27 м (1H, CH), 7.49–7.54 м (2H), 7.58 уш.с (1H, H₂) и 7.66–7.73 м (1H, C₆H₄), 12.15 уш.с (1H, HCl). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 17.4 (СH₃), 23.0 (2СH₂), 35.29 (СH₂), 35.36 (СH₂), 42.5 (2NСH₃), 58.3 (С), 59.4 (NСH₂), 66.8 (ОСH), 122.8 к (CH, J_C,F 3.9 Гц), 123.0 к (CH, J_C,F 3.8 Гц), 123.6 к (CF3, J_C,F 272.2 Гц), 128.6 (СH), 129.5 к (СCF3, J_C,F 31.6 Гц), 130.5 (СH), 143.5, 172.9 (СО). Найдено, %: С 56.83; Н 6.44; N 3.55. С₁₈Н₂₄F₃NО 2·HCl. Вычислено, %: С 56.92; Н 6.63; N 3.69.

Гидрохлорид 2-(диметиламино)этил-1-(3-(трифторметил)фенил)циклопентанкарбоксилата (6g). Получен из 0.62 г 2-(диметиламино)этанола. Выход 1.6 г (62.5%), т.пл. 147–148°С, R_f 0.47. ИК спектр, ν, см^–1: 1735 (C=O). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.71–1.82 м (4H) и 1.89–2.01 м (2H, CH₂), 2.59 уш.с (6H, NCH₃), 2.68–2.78 м (2H, CH₂), 3.24–3.30 м (2H, ОCH₂), 4.38–4.43 м (2H, NCH₂), 7.50–7.56 м (2H), 7.59 уш.с (1H, H₂) и 7.67–7.73 м (1H, C₆H₄), 12.33 уш.с (1H, HCl). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 23.0 (2СH₂), 35.5 (2СH₂), 41.8 (2NСH₃), 54.3 (NСH₂), 58.1 (С), 59.3 (ОСH₂), 122.7 к (CH, J_C,F 3.8 Гц), 123.1 к (CH, J_C,F 3.9 Гц), 123.5 к (CF3, J_C,F 272.2 Гц), 128.7 (СH), 129.5 к (СCF3, J_C,F 31.9 Гц), 130.7 (СH), 143.5, 173.3 (СО). Найдено, %: С 55.71; Н 6.22; N 3.77. С₁₇Н₂₂F₃NО₂·HCl. Вычислено, %: С 55.82; Н 6.34; N 3.83.

Гидрохлорид 2-(пирролидин-1-ил)этил-1-(3-(трифторме-тил)фенил)циклопентанкарбоксилата (6h). Получен из 0.8 г 2-(пирролидин-1-ил)этанола. Выход 1.6 г (58.4%), т.пл. 122–123°С, R_f 0.51. ИК спектр, ν, см^–1: 1724 (C=O). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.72–1.81 м (4H) и 1.84–2.01 м (6H, CH₂), 2.62–2.76 м (4H, CH₂ и NCH₂), 3.28–3.37 м (4H, NCH₂), 4.38–4.42 м (2H, ОCH₂), 7.51–7.57 м (2H), 7.58–7.61 м (1H) и 7.66–7.73 м (1H, C₆H₄), 12.35 уш.с (1H, HCl). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 22.3 (2СH₂), 23.0 (2СH₂), 35.5 (2СH₂), 51.5 (NСH₂), 52.5 (2NСH₂), 58.1 (С), 60.2 (OСH₂), 122.7 к (CH, JC,F 3.9 Гц), 123.1 к (CH, J_C,F 3.8 Гц), 123.6 к (CF3, J_C,F 272.1 Гц), 128.8 (СH), 129.5 к (СCF3, J_C,F 32.0 Гц), 130.8 (СH), 143.5, 173.3 (СО). Найдено, %: С 57.94; Н 6.22; N 3.47. С₁₉Н₂₄F₃NО₂·HCl. Вычислено, %: С 58.24; Н 6.43; N 3.57.

Гидрохлорид 2-(пиперидин-1-ил)этил-1-(3-(трифторметил)фенил)циклопентанкарбоксилата (6i). Получен из 0.9 г 2-(пиперидин-1-ил)этанола. Выход 1.6 г (56.3%), т.пл.142–143°С, R_f 0.49. ИК спектр, ν, см^–1: 1732 (C=O). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.28 к.т (1H, J 12.9, 3.7 Гц), 1.56–1.67 м (2H), 1.69–1.83 м (5H), 1.90–2.07 м (4H) и 2.48–2.60 м (2H, CH₂), 2.64–2.73 м (2H) и 3.08–3.21 м (4H, NCH₂), 4.44–4.48 м (2H, ОCH₂), 7.51–7.55 м (2H), 7.57–7.59 м (1H, H₂) и 7.65–7.69 м (1H, C₆H₄), 12.19 уш.с (1H, HCl). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 21.0 (СH₂), 21.8 (2СH₂), 23.0 (2СH₂), 35.5 (2СH₂), 51.7 (2NСH₂), 54.1 (NСH₂), 58.0 (С), 59.3 (OСH2), 122.6 к (CH, J_C,F 3.8 Гц), 123.0 к (CH, J_C,F 3.9 Гц), 123.5 к (CF3, J_C,F 272.1 Гц), 128.7 (СH), 129.5 к (СCF3, JC,F 31.9 Гц), 130.7 (СH), 143.5, 173.2 (СО). Найдено, %: С 58.95; Н 6.57; N 3.33. С₂₀Н₂₆F₃NО₂·HCl. Вычислено, %: С 59.18; Н 6.70; N 3.45.

Гидрохлорид 2-морфолиноэтил-1-(3-(трифторметил)фенил)циклопентанкарбоксилата (6j). Получен из 0.92 г 2-морфолиноэтанола. Выход 1.7 г (59.6%), т.пл.141–142°С, R_f 0.47. ИК спектр, ν, см^–1: 1728 (C=O). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.71–1.82 м (4H), 1.90–2.02 м (2H) и 2.65–2.74 м (2H, CH₂), 2.79 уш.с (2H), 3.04–3.16 уш.с (2H) и 3.26 уш.с (2H, NCH₂), 3.66–3.78 м (2H) и 3.87–4.01 м (2H, ОCH₂), 4.44–4.49 м (2H, СООCH₂ ), 7.51–7.56 м (2H), 7.59 уш.с (1H, H₂) и 7.65–7.71 м (1H, C₆H₄), 12.89 уш.с (1H, HCl). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 23.0 (2СH₂), 35.5 (2СH₂), 50.8 (2NСH₂), 54.2 (NСH₂), 58.0 (С), 59.2 (ОСH₂), 62.7 (2ОСH₂), 122.7 к (CH, J_C,F 3.9 Гц), 123.1 к (CH, J_C,F 3.9 Гц), 123.5 к (CF3, J_C,F 272.4 Гц), 128.7 (СH), 129.5 к (СCF3, J_C,F 32.0 Гц), 130.8 (СH), 143.5, 173.2 (СО). Найдено, %: С 55.85; Н 6.03; N 3.31. С₁₉Н₂₄F₃NО₃·HCl. Вычислено, %: С 55.95; Н 6.18; N 3.43.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Разработаны оптимальные условия синтеза нитрилов 1-(4-фторфенил)- и 1-(3-(трифторметил)фенил)циклопентанкарбоновых кислот в присутствии едкого натра в среде ДМФА. На базе кислот, полученных гидролизом вышеуказанных нитрилов в этиленгликоле, через хлорангидриды осуществлен синтез таргетных диалкиламино- и гетерилалкиламидных, а также диалкил- и гетерилалкиламиноэфирных производных 1-(4-фторфенил)- и 1-(3-(трифторметил)фенил)циклопентанкарбоновых кислот.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

Zh. S. Arustamyan

Scientific Technological Centre of Organic and Pharmaceutical Chemistry of the National Academy of Sciences of the Republic of Armenia

Email: aaghekyan@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0541-5315
Armenia, Yerevan

R. E. Margaryan

Scientific Technological Centre of Organic and Pharmaceutical Chemistry of the National Academy of Sciences of the Republic of Armenia

Email: aaghekyan@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5066-0870
Armenia, Yerevan

A. A. Aghekyan

Scientific Technological Centre of Organic and Pharmaceutical Chemistry of the National Academy of Sciences of the Republic of Armenia

Author for correspondence.
Email: aaghekyan@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6151-4951
Armenia, Yerevan

G. S. Mkrtchyan

Scientific Technological Centre of Organic and Pharmaceutical Chemistry of the National Academy of Sciences of the Republic of Armenia

Email: aaghekyan@mail.ru
Armenia, Yerevan

R. E. Muradyan

Scientific Technological Centre of Organic and Pharmaceutical Chemistry of the National Academy of Sciences of the Republic of Armenia

Email: aaghekyan@mail.ru
Armenia, Yerevan

M. S. Grigoryan

Scientific Technological Centre of Organic and Pharmaceutical Chemistry of the National Academy of Sciences of the Republic of Armenia

Email: aaghekyan@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6705-8536
Armenia, Yerevan

H. A. Panosyan

Scientific Technological Centre of Organic and Pharmaceutical Chemistry of the National Academy of Sciences of the Republic of Armenia

Email: aaghekyan@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8311-6276
Armenia, Yerevan

G. G. Mkryan

Scientific Technological Centre of Organic and Pharmaceutical Chemistry of the National Academy of Sciences of the Republic of Armenia

Email: aaghekyan@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9879-9524
Armenia, Yerevan

References

Supplementary files