Synthesis and Antioxidant Activity (4-(Benzo[d][1,3]-dioxol-6-yl)-tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methylsubstituted Aryloxypropanolamines, Aminoamides and Sulfanilamides

Cover Page

Cite item

Full Text

Abstract

Alkylation of 3,4-methylenedioxyphenylacetоnitrile with 2,2-dichlorodiethyl ether gave the corresponding nitrile the reduction of which with lithium aluminum hydride isolated (4-(benzo[d][1,3]dioxol-6-yl)-tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methylamine. The interaction of the latter with aryloxymethyloxiranes gave the corresponding 1-((4-(benzo[d][1,3]dioxol-6-yl)-tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methylamino)-3-aryloxypropan-2-ols. By the reaction of the same amine with chloroacetyl chloride isolated chloroacetamide, the interaction of which with a variety of secondary amines and heterylthiols synthesized the corresponding substituted amino- and sulfanylacetamides - derivatives of (4-(benzo[d][1,3]dioxol-6-yl)-tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methylamine. The antioxidant activity of the obtained compounds was studied.

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Структура бензо[d][1, 3]диоксола входит в состав многих природных и синтетических соединений, обладающих широким спектром биологической активности. В частности, они проявляют седативную, гипотензивную, противосудорожную, антибактериальную, противоопухолевую, спазмолитическую активность и др. [1–6]. Исследования выявили соединения с широким спектром действия также среди производных арилтетрагидропиранилметиламина [7, 8]. В то же время одними из наиболее распространенных фармакофорных фрагментов в биологически активных соединениях являются амидная, аминоамидная, аминопропанольная группы [9–12]. В связи с этим и по сей день aктуальна задача синтеза ряда соединений, включающих вышеназванные фрагменты. Представленная работа посвящена синтезу новых производных (4-(бензо[d][1, 3]диоксол-6-ил)-тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламина с арилоксипропанольными, аминоацетильными и гетерилсульфанилацетильными заместителями.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

В качестве исходного продукта нами использован 2-(бензо[d][1, 3]диоксол-6-ил)ацетонитрил (1). Последний конденсацией с 2,2’-дихлордиэтиловым эфиром в среде диметилформамида в присутствии едкого натра и при температурном режиме 70–75°С с выходом 65% переведен в соответствующий 4-(бензо[d][1, 3]диоксол-6-ил)-тетрагидро-2H-пиран-4-кабонитрил (2), восстановлением которого алюмогидридом лития выделен ключевой (4-(бензо[d][1, 3]диоксол-6-ил)-тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламин (3). Реакцией последнего как с 2-(феноксиметил)оксираном (4а), так и с замещенными в пара-положении ароматического кольца арилоксиметилоксиранами 4b–d в среде изопропилового спирта и каталитических количеств воды синтезированы целевые арилоксиаминопропанолы, действием эфирного раствора хлористого водорода переведенные в соответствующие гидрохлориды 5а–d (схема 1).

 

Cхема 1

 

Для синтеза амино- и сульфанилацетильных производных проведено ацилирование амина 3 хлорангидридом хлоруксусной кислоты, в результате которого с выходом 73% выделен N-((4-(бензо[d][1, 3]диоксол-6-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-2-хлорацетамид (6). Конденсацией последнего с гетероциклическими аминами (пирролидин, пиперидин, морфолин, N-метил- и N-бензилпиперазины) в смеси диоксана и этилового спирта (10 : 1) в присутствии каталитических количеств KI синтезирован ряд аминоацетамидов 7а–e, охарактеризованных в виде гидрохлоридов. Реакцией того же хлорамида 6 с замещенными пиримидин- и триазолтиолами 8а–d в спиртовой среде в присутствии KOH получены соответствующие гетерилсульфанилзамещенные производные 9а–d (схема 2).

 

Схема 2

 

СТРОЕНИЕ И ЧИСТОТА ПОЛУЧЕННЫХ ВЕЩЕСТВ ПОДТВЕРЖДЕНЫ ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИМИ МЕТОДАМИ И ТСХ.

Изучена антиоксидантная активность синтезированных соединений в гомогенатах ткани головного мозга крыс в опытах in vitro [13, 14]. Об антиоксидантной активности судили по процентным изменениям количества малонового диальдегида (МДА) в опытных пробах по сравнению с контролем. Соединения изучали в концентрации 10–3 М и вносили в инкубационную среду непосредственно перед инкубацией. В качестве контроля выступала проба, в которую вместо соединений вносили растворитель.

Результаты исследований показали, что все соединения в разной степени проявляют антиоксидантную активность. Наиболее выраженное действие выявлено у соединений 5b и 5d, под влиянием которых наблюдается ингибирование процесса окисления липидов в виде снижения количества МДА на 45 и 41% соответственно по сравнению с контролем. Относительно слабое действие в ряду амидов отмечается у соединений 7a–e и 9b и в среднем составляет 24%. Остальные соединения проявляют незначительную ингибирующую активность (17%).

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ИК-спектры сняты на спектрометре Nicolet Avatar 330 FT-IR (США) в вазелиновом масле, спектры ЯМР 1Н и 13С _ на спектрометре Varian Mercury-300 (США) в ДМСО-d6, рабочая частота 300 МГц, внутренний стандарт — ТМС. Температуры плавления определены на микронагревательном столике “Boёtius”(Германия). ТСХ проведена на пластинах Silufol UV-254, подвижная фаза для гидрохлоридов 5а–d и 7а–e бензол_ацетон, 1 : 5, пары аммиака, а для соединений 9а–d бензол_ацетон, 2 : 3, проявитель — пары иода. Часть использованных реактивов — арилоксиметилоксираны и гетерилтиолы, синтезированы нами ранее, а остальные-приобретены из фирмы “Sigma-Aldrich”.

4-(Бензо[d][1, 3]диоксол-6-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил (2). К 32.0 г (0.2 моль) нитрила 1 в 100 мл абсолютного ДМФА при перемешивании прибавляли 24.0 г (0.6 моль) мелкоизмельченного NaOH, перемешивали 0.5 ч при температуре 50–55°С и прибавляли по каплям 43.0 г (0.3 моль) 2,2’-дихлордиэтилового эфира, поддерживая температуру на уровне 70–75°С. По окончании прибавления смесь перемешивали при этой же температуре в течение 6 ч. К охлажденной смеси прибавляли 80 мл воды, продукт реакции экстрагировали дихлорэтаном (3 × 80 мл), экстракт сушили CaCl2, растворитель отгоняли и остаток перегоняли в вакууме. Выход 29.7 г (65%), т.кип.180–186°С (2 мм рт.ст.), т.пл. 92–93°С (гексан), Rf 0.62 (бензол–эфир, 6 : 1). ИК-спектр, ν, см–1: 2230 (CN). Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.: 1.98–2.09 м (4H, CH2), 3.69–3.78 м (2H) и 3.96–4.03 м (2H, ОCH2), 6.00 с (2H, ОCH2О), 6.82 д.д (1H, J 8.1, 0.5 Гц), 6.96 д.д (1H, J 8.1, 2.0 Гц) и 7.00 д.д (1H, C6H3, J 2.0, 0.5 Гц). Спектр ЯМР 13С, δ, м.д.: 36.0 (2С), 40.5, 64.0 (2С), 100.8, 105.8, 107.8, 118.3, 120.9, 133.4, 146.8, 147.7. Найдено, %: С 67.48; Н 5.45; N 5.92. С13Н13NО3. Вычислено, %: С 67.52; Н 5.67; N 6.06.

(4-(Бензо[d][1, 3]диоксол-6-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламин (3). К 7.6 г (0.2 моль) LiAlH4 в 150 мл абсолютного эфира при перемешивании прибавляли по каплям 23.1 г (0.1 моль) нитрила 2 в 150 мл абсолютного бензола и реакционную смесь кипятили 18 ч. Комплекс разлагали водой, отфильтровывали, фильтрат сушили, отгоняли растворитель и остаток перегоняли. Выход 15.7 г (67%), т.кип.162–165°С (2 мм рт.ст.), т.пл. 80–81°С (гептан), Rf 0.48 (бензол–ацетон, 1 : 1, пары аммиака). ИК-спектр, ν, см–1: 3310, 3210 (NH2). Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.: 0.79 ш.с (2H, NH2), 1.74 д.д.д (2H, J 13.9, 9.0, 3.8 Гц) и 1.94–2.03 м (2H, CH2), 2.64 с (2H, NCH2), 3.43 д.д.д (2H, J 11.5, 9.0, 2.8 Гц) и 3.65 д.д.д (2H, ОCH2, J 11.5, 5.5, 3.8 Гц), 5.94 с (2H, ОCH2О), 6.71 д.д (1H, J 8.2, 1.8 Гц), 6.75 д.д (1H, J 8.2, 0.5 Гц) и 6.79 д.д (1H, C6H3, J 1.8, 0.5 Гц). Спектр ЯМР 13С, δ, м.д.: 33.5 (2С), 40.8, 53.0, 63.2 (2С), 100.2, 107.1, 107.3, 119.6, 137.6, 145.0, 147.4. Найдено, %: С 66.28; Н 7.11; N 5.83. С13Н17NО3. Вычислено, %: С 66.36; Н 7.28; N 5.95.

Гидрохлориды замещенных арилоксипропаноламинов 5а–d. Общая методика. Смесь 1.0 г (0.004 моль) амина 3, 0.004 моль арилоксиметилоксирана 4а–d и 2–3 капель воды в 50 мл изопропилового спирта кипятили 12 ч. Растворитель отгоняли досуха, к остатку прибавляли 10% HCl до pH 2.0, экстрагировали примеси бензолом и кислый слой подщелачивали 10% NaOH до pH 8.0. Выделившееся масло экстрагировали бензолом, экстракт промывали водой, сушили Na2SO4, отгоняли растворитель, остаток — маслообразные основания. Действием эфирного раствора HCl на эфирные растворы оснований получали соответствующие гидрохлориды 5а–d, которые перекристаллизовывали из этанола.

Гидрохлорид 1-((4-(бензо[d][1, 3]диоксол-6-ил)-тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)-3-фено-ксипропан-2-ола (5a). Получен из 0.6 г оксирана 4a. Выход 1.17 г (65%), т.пл.140–142°С, Rf 0.64. Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.: 1.95–2.07 м (2H) и 2.20–2.34 м (2H, CH2), 2.76–3.06 м (2H, NCH2), 3.16–3.32 м (2H, NCH2), 3.38–3.52 м (2H) и 3.67–3.78 м (2H, ОCH2), 3.82 д.д (1H, J 9.9, 5.9 Гц) и 3.94 д.д (1H, CH2ОC6H4, J 9.9, 4.8 Гц), 4.22–4.34 м (1H, СН), 5.73 ш.с (1H, OH), 5.92 с (2H, ОCH2О), 6.79–6.98 м (3H) и 7.19–7.26 м (2Н, С6Н5), 7.02 д (1H, J 8.1 Гц), 7.14 д.д (1H, J 8.1, 1.9 Гц) и 7.21 д (1H, C6H3, J 1.9 Гц), 8.56 ш.с (1H, NH), 9.42 ш.с (1H, HCl). Спектр ЯМР 13С, δ, м.д.: 33.8, 33.9, 38.6, 51.7, 57.4, 62.7 (2С), 64.1, 69.8, 100.6, 107.5, 108.0, 115.8 (2С), 120.5, 124.7, 128.6 (2С), 134.0, 146.0, 147.9, 156.7. Найдено, %: С 62.48; Н 6.56; Cl 8.32; N 3.21. С22Н27NО5·HCl. Вычислено, %: С 62.63; Н 6.69; Cl 8.40; N 3.32.

Гидрохлорид 1-((4-(бензо[d][1, 3]диоксол-6-ил)-тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)-3-(4-хлорфенокси)пропан-2-ола (5b). Получен из 0.73 г оксирана 4b. Выход 1.16 г (60%), т.пл. 197–198°С, Rf 0.56. Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.: 1.96–2.07 м (2H) и 2.18–2.31 м (2H, CH2), 2.79–3.07 м (2H, NCH2), 3.15–3.31 м (2H, NCH2), 3.40–3.50 м (2H) и 3.68–3.78 м (2H, ОCH2), 3.84 д.д (1H, J 9.9, 5.8 Гц) и 3.92 д.д (1H, CH2ОC6H4, J 9.9, 4.9 Гц), 4.23–4.32 м (1H, СНОH), 5.77 ш.с (1H, OH), 5.98 с (2H, ОCH2О), 6.83 д (1H, J 8.2 Гц), 6.93 д.д (1H, J 8.2, 1.9 Гц) и 7.01 д (1H, C6H3, J 1.9 Гц), 6.85–6.91 м (2H) и 7.18–7.23 м (2H, C6H4), 8.47 ш.с (1H, NH), 8.71 ш.с (1H, HCl). Спектр ЯМР 13С, δ, м.д.: 33.76, 33.84, 38.6, 51.6, 57.5, 62.7 (2С), 64.1, 69.9, 100.5, 107.6, 108.0, 115.8 (2С), 120.5, 124.7, 128.6 (2С), 134.0, 146.0, 147.9, 156.8. Найдено, %: С 57.77; Н 5.73; Cl 15.48; N 3.02. С22Н26ClNО5·HCl. Вычислено, %: С 57.90; Н 5.96; Cl 15.54; N 3.07.

Гидрохлорид 1-((4-(бензо[d][1, 3]диоксол-6-ил)-тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)-3-(4-фторфенокси)пропан-2-ола (5c). Получен из 0.67 г оксирана 4c. Выход 1.0 г (62%), т.пл. 183–184°С, Rf 0.58. Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.: 1.95–2.08 м (2H) и 2.18–2.32 м (2H, CH2), 2.79–3.07 м (2H, NCH2), 3.16–3.30 м (2H, NCH2), 3.39–3.51 м (2H) и 3.68–3.77 м (2H, ОCH2), 3.81 д.д (1H, J 9.8, 5.9 Гц) и 3.91 д.д (1H, CH2ОC6H4, J 9.8, 4.8 Гц), 4.22–4.31 м (1H, СНОH), 5.76 ш.с (1H, OH), 5.98 с (2H, ОCH2О), 6.83 д (1H, J 8.2 Гц), 6.94 д.д (1H, J 8.2, 1.8 Гц) и 7.01 д (1H, C6H3, J 1.8 Гц), 6.84–6.99 м (4H, C6H4), 8.47 ш.с (1H, NH), 8.71 ш.с (1H, HCl). Спектр ЯМР 13С, δ, м.д.: 33.77, 33.84, 38.6, 51.6, 57.5, 62.7 (2С), 64.1, 70.2, 100.6, 107.6, 108.0, 115.2 (2С), 115.4 (2С), 120.5, 134.0, 146.0, 147.9, 154.2, 156.6. Найдено, %: С 59.92; Н 6.11; Cl 7.93; F 4.21; N 3.01. С22Н26FNО5·HCl. Вычислено, %: С 60.07; Н 6.19; Cl 8.06; F 4.32; N 3.18.

Гидрохлорид 1-((4-(бензо[d][1, 3]диоксол-6-ил)-тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)-3-(p-толилокси)пропан-2-ола (5d). Получен из 0.65 г оксирана 4d. Выход 1.1 г (59.4%), т.пл. 178–180°С, Rf 0.62. Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.: 1.96–2.08 м (2H) и 2.18–2.32 м (2H, CH2), 2.26 с (3H, CH3), 2.78–3.08 м (2H, NCH2), 3.14–3.30 м (2H, NCH2), 3.40–3.50 м (2H) и 3.68–3.76 м (2H, ОCH2), 3.77 д.д (1H, J 9.8, 6.2 Гц) и 3.90 д.д (1H, CH2ОC6H4, J 9.8, 4.8 Гц), 4.21–4.30 м (1H, СНОH), 5.73 ш.с (1H, OH), 5.98 с (2H, ОCH2О), 6.72–6.77 м (2H) и 6.98–7.03 м (2H, C6H4), 6.83 д (1H, J 8.2 Гц), 6.94 д.д (1H, J 8.2, 1.9 Гц) и 7.01 д (1H, C6H3, J 1.9 Гц), 8.49 ш.с (1H, NH), 8.72 ш.с (1H, HCl). Спектр ЯМР 13С, δ, м.д.: 19.9, 33.8, 33.9, 38.6, 51.8, 57.5, 62.7 (2С), 64.1, 69.5, 100.5, 107.5, 108.0, 114.0 (2С), 120.5, 129.0, 129.2 (2С), 134.0, 146.0, 147.9, 155.9. Найдено, %: С 63.15; Н 6.78; Cl 8.03; N 3.19. С23Н29NО5·HCl. Вычислено, %: С 63.37; Н 6.94; Cl 8.13; N 3.21.

N-((4-(Бензо[d][1, 3]диоксол-6-ил)тетра-гидро-2H-пиран-4-ил)метил)-2-хлорацетамид (6). К смеси 12.0 г (0.05 моль) амина 3 и 3.95 г (0.05 моль) безводного пиридина в 100 мл абсолютного бензола при перемешивании и охлаждении ледяной водой прибавляли по каплям 5.64 г (0.05 моль) хлорангидрида хлоруксусной кислоты в 40 мл абсолютного бензола. Продолжали перемешивание при комнатной температуре 4 ч и еще 1 ч при 60°С. По охлаждении прибавляли 30 мл воды, слои разделяли, бензольный слой промывали водой, сушили Na2SO4 и растворитель отгоняли. Остаток кристаллизовали и перекристаллизовывали из эфира. Выход 11.7 г (73%), т.пл.168–170°С, Rf 0.65 (бензол–ацетон, 1 : 1). ИК-спектр, ν, см–1: 3276 (NH), 1664 (NC=O). Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.: 1.79 д.д.д (2H, J 14.0, 8.6, 3.7 Гц) и 1.90–1.99 м (2H, CH2), 3.28 д (2H, NСH2, J 6.3 Гц), 3.44 д.д.д (2H, J 11.5, 8.6, 3.0 Гц) и 3.69 д.д.д (2H, ОCH2, J 11.5, 5.7, 3.7 Гц), 3.88 с (2H, CH2Cl), 5.96 с (2H, OCH2O), 6.75–6.76 м (2H) и 6.83 д.д (1H, C6H3, J 1.5, 0.7), 7.35 уш.т (1H, NH, J 6.3 Гц). Спектр ЯМР 13С, δ, м.д.: 33.1 (2С), 40.2, 42.0, 48.6, 63.0 (2С), 100.3, 107.0, 107.5, 119.4, 137.1, 145.3, 147.4, 165.3. Найдено, %: С 57.62; Н 5.73; Cl 11.22; N 4.31. С15Н18ClNО4. Вычислено, %: С 57.79; Н 5.82; Cl 11.37; N 4.49.

Гидрохлориды замещенных аминоацетамидов 7a–e. Общая методика. К 1.5 г (0.005 моль) хлорамида 6, растворенного в смеси 20 мл диоксана и 2 мл абсолютного этанола, прибавляли 0.01 моль соответствующего амина и 10 мг KI. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником 10 ч. Растворитель отгоняли, к остатку прибавляли 10% HCl до pH 2.0, экстрагировали бензолом. Отделяли слои, кислый слой подщелачивали 10% NaOH до pH 8.0, выделившееся масло экстрагировали бензолом (3 × 30 мл). Бензольные экстракты промывали водой, сушили Na2SO4 и растворитель отгоняли. Остаток — маслообразные основания — действием эфирного раствора HCl перевели в гидрохлориды 7а–е, которые перекристаллизовывали из этанола.

Гидрохлорид N-((4-(бензо[d][1, 3]диоксол-6-ил)-тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-2-(пирролидин-1-ил)ацетамида (7a). Получен из 0.7 г пирролидина. Выход 1.12 г (61%), т.пл.182–184°С, Rf 0.72. Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.: 1.84 д.д.д (2H, J 14.1, 9.3, 3.7 Гц) и 1.90–2.12 м (6H, CH2), 3.03 ш.с (2H, NCH2), 3.30 д (2H, NНCH2, J 6.2 Гц), 3.40 ш.с (2H, NCH2), 3.43 д.д.д (2H, J 11.6, 9.3, 2.5 Гц) и 3.69 д.д.д (2H, ОCH2, J 11.6, 5.0, 3.7 Гц), 3.93 с (2H, NCH2СО), 5.94 с (2H, ОCH2О), 6.75 д (1H, J 8.2 Гц), 6.80 д.д (1H, J 8.2, 1.8 Гц) и 6.88 д (1H, C6H3, J 1.8 Гц), 8.62 уш.т (1H, NH, J 6.2 Гц), 11.20 уш.с (1H, HCl). Спектр ЯМР 13С, δ, м.д.: 22.8 (2С), 33.5 (2С), 40.1, 49.0, 52.5 (2С), 53.8, 63.0 (2С), 100.2, 107.3, 107.4, 119.9, 136.8, 145.1, 147.2, 163.8. Найдено, %: С 59.45; Н 6.98; Cl 9.15; N 7.28. С19Н26N2О4·HCl. Вычислено, %: С 59.60; Н 7.11; Cl 9.26; N 7.32.

Гидрохлорид N-((4-(бензо[d][1, 3]диоксол-6-ил)-тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-2-(пиперидин-1-ил)ацетамида (7b). Получен из 0.8 г пиперидина. Выход 1.2 г (63%), т.пл.192–194°С, Rf 0.68. Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.: 1.35–1.51 м (6Н, β,γ-CH2), 1.77 д.д.д (2H, J 13.8, 7.7, 3.4 Гц) и 1.94 д.д.д (2H, CH2, J 13.8, 6.5, 3.1 Гц), 2.30–2.41 м (4H, α-CH2), 2.78 уш.с (2H, NCH2СО), 3.36 д (2H, NНCH2, J 6.3 Гц), 3.50 д.д.д (2H, J 11.6, 7.7, 3.1 Гц) и 3.71 д.д.д (2H, ОCH2, J 11.6, 6.5, 3.4 Гц), 5.96 с (2H, ОCH2О), 6.74 д.д (1H, J 8.2, 1.7 Гц), 6.78 д (1H, J 8.2 Гц) и 6.83 д (1H, C6H3, J 1.7 Гц), 6.89 уш.д (1H, NH, J 6.3 Гц), 10.20 уш.с (1H, HCl). Спектр ЯМР 13С, δ, м.д.: 23.0, 25.3(2С), 33.5 (2С), 39.6, 47.4, 54.1 (2С), 61.4, 62.9 (2С), 100.3, 106.7, 107.5, 119.0, 137.5, 145.3, 147.6, 168.2. Найдено, %: С 60.37; Н 7.23; Cl 8.68; N 7.02. С20Н28N2О4·HCl. Вычислено, %: С 60.52; Н 7.36; Cl 8.93; N 7.06.

Гидрохлорид N-((4-(бензо[d][1, 3]диоксол-6-ил)-тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-2-морфолино-ацетамида (7c). Получен из 0.9 г морфолина. Выход 1.2 г (64%), т.пл.188–190°С, Rf 0.70. Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.: 1.78–1.88 м (2Н) и 2.03–2.12 м (2H, CH2), 3.12 ш.с (4H, NCH2), 3.33 д (2H, NНCH2, J 6.2 Гц), 3.40–3.48 м (2Н) и 3.66–3.74 м (2H, ОCH2), 3.80–3.90 м (6H, ОCH2 и NCH2СО), 5.95 с (2H, ОCH2О), 6.76 д (1H, J 8.2 Гц), 6.80 д.д (1H, J 8.2, 1.8 Гц) и 6.88 д (1H, C6H3, J 1.8 Гц), 8.59 ш.с (1H, NH), 11.65 ш.с (1H, HCl). Спектр ЯМР 13С, δ, м.д.: 33.6 (2С), 40.1, 49.0, 50.6 (2С), 56.1, 62.8 (2С), 63.1 (2С), 100.3, 107.4, 107.5, 120.0, 136.8, 145.1, 147.2, 163.0. Найдено, %: С 57.13; Н 6.69; Cl 8.81; N 6.93. С19Н26N2О5·HCl. Вычислено, %: С 57.21; Н 6.82; Cl 8.89; N 7.02.

Дигидрохлорид N-((4-(бензо[d][1, 3]диоксол-6-ил)-тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-2-(4-метил-пиперазин-1-ил)ацетамида (7d). Получен из 1.0 г N-метилпиперазина. Выход 1.3 г (59%), т.пл.192– 194°С, Rf 0.65. Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.: 1.74–1.87 м (2Н) и 1.96–2.08 м (2H, CH2), 2.23 (с, 3Н, NСН3), 3.30 д (2H, NНCH2, J 6.3 Гц), 3.41 уш.т (2H, J 10.3 Гц) и 3.64–3.73 м (2H, ОCH2), 3.43–3.61 м (8H, CH2), 3.92 уш.с (2H, NCH2СО), 5.98 с (2H, ОCH2О), 6.75–6.83 м (2H) и 6.90 уш.с (1H, C6H3), 8.25 уш.с (1H, NH), 12.3 ш.с (2H, HCl). Спектр ЯМР 13С, δ, м.д.: 22.8, 33.4 (2С), 40.1, 41.5, 47.7, 48.8, 55.7(2С), 63.1 (2С), 100.5, 107.4, 107.6, 119.9, 136.9, 145.2, 147.3, 163.6. Найдено, %: С 53.45; Н 6.82; Cl 15.65; N 9.28. С20Н29N3О4·2HCl. Вычислено, %: С 53.57; Н 6.97; Cl 15.81; N 9.37.

Дигидрохлорид N-((4-(бензо[d][1, 3]диоксол-6-ил)-тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-2-(4-бензилпи-перазин-1-ил)ацетамида (7e). Получен из 1.8 г N-бен-зилпиперазина. Выход 1.7 г (68%), т.пл.178–180°С, Rf 0.63. Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.: 1.74–1.85 м (2Н) и 1.96–2.06 м (2H, CH2), 3.30 д (2H, NНCH2, J 6.3 Гц), 3.36–3.58 м (10H, ОCH2 и NCH2), 3.63–3.72 м (2H, ОCH2), 3.91 ш.с (2H, NCH2СО), 4.41 уш.с (2H, NCH2Ar), 5.94 с (2H, ОCH2О), 6.74–6.80 м (2H) и 6.89 уш.с (1H, C6H3), 7.40–7.47 м (3H) и 7.69–7.74 м (2H, C6H5), 8.22 уш.т (1H, NH, J 6.3 Гц), 12.1 ш.с (2H, HCl). Спектр ЯМР 13С, δ, м.д.: 33.4 (2С), 40.1, 46.3 (2С), 47.5 (2С), 48.8, 63.1 (4С), 100.4, 107.4, 107.5, 119.8, 128.3 (3С), 129.0, 131.7 (2С), 136.9, 145.2, 147.3, 163.5. Найдено, %: С 59.39; Н 6.58; Cl 13.42; N 7.93. С26Н33N3О4·2HCl. Вычислено, %: С 59.54; Н 6.73; Cl 13.52; N 8.01.

Замещенные сульфанилацетамиды 9a–d. Общая методика. К раствору 0.0032 моль соответствующего тиола 8a–d в 40 мл этанола прибавляли 0.34 г (0.006 моль) КОН и перемешивали 1 ч при температуре 30–40°С. Затем прибавляли по каплям 1.0 г (0.0032 моль) хлорацетамида 6 в 30 мл этанола и нагревали 3 ч при 50–60°С. Отгоняли этанол, к остатку прибавляли 30 мл воды, образовавшиеся кристаллы отфильтровывали, промывали водой, сушили и перекристаллизовывали из этанола.

2-(4,6-Диметилпиримидин-2-илтио)-N-((4-(бензо[d][1, 3]диоксол-6-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-метил)ацетамид (9a). Получен из 0.45 г тиола 8a. Выход 0.9 г (67%), т.пл.148–150°С, Rf 0.45. Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.: 1.67–1.87 м (4H, CH2), 2.31 с (6H, CH3), 3.33 д (2H, NCH2, J 6.4 Гц), 3.39–3.48 м (2H, ОCH2), 3.59 с (2H, SCH2), 3.63–3.72 м (2H, ОCH2), 5.92 с (2H, ОCH2О), 6.46–6.54 м (2H) и 6.62 уш.с (1H, C6H3), 6.83 с (1H), 7.09 уш.т (1H, NH, J 6.4 Гц). Спектр ЯМР 13С, δ, м.д.: 22.9 (2С), 33.2 (2С), 33.4, 40.1, 47.8, 63.0 (2С), 100.2, 106.3, 107.1, 115.5, 119.0, 137.7, 144.9, 147.2, 166.3(2С), 167.8, 169.1. Найдено, %: С 60.53; Н 5.92; N 10.00; S 7.61. С21Н25N3О4S. Вычислено, %: С 60.70; Н 6.06; N 10.11; S 7.72.

2-(5-(Тетрагидро-4-фенил-2H-пиран-4-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-илтио)-N-((4-(бензо[d][1, 3]диоксол-6-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)ацетамид (9b). Получен из 0.78 г тиола 8b. Выход 1.18 г (69%), т.пл.118–120°С, Rf 0.58. Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.: 1.64–1.74 м (2Н) и 1.77–1.87 м (2H, CH2), 2.12 д.д.д (2H, J 13.2, 11.0, 4.2 Гц) и 2.58 уш.д (2H, CH2, J 13.2 Гц), 3.22 д (2H, NCH2, J 6.3 Гц), 3.33–3.44 м (4H, ОCH2), 3.58–3.67 м (2Н) и 3.77 д.д.д (2H, ОCH2, J 11.6, 4.2, 3.0 Гц), 3.63 с (2H, SCH2), 5.93 с (2H, ОCH2О), 6.57 д.д (1H, J 8.2, 1.7 Гц), 6.64 д (1H, J 8.2 Гц) и 6.76 д (1H, C6H3, J 1.7 Гц), 7.10–7.20 м (1H) и 7.21–7.31 м (4H, C6H5), 7.33 уш.т (1H, NH, J 6.3 Гц), 13.50 уш.с (1H, NH). Спектр ЯМР 13С, δ, м.д.: 33.1 (2С), 34.78, 34.85 (2С), 40.1, 41.0, 48.6, 63.0 (2С), 63.9 (2С), 100.3, 106.8, 107.4, 119.4, 125.3 (2С), 125.9, 127.8 (2С), 137.2, 145.2, 145.5, 147.5, 155.7, 162.5, 167.3. Найдено, %: С 62.53; Н 5.93; N 10.32; S 5.81. С28Н32N4О5S. Вычислено, %: С 62.67; Н 6.01; N 10.44; S 5.98.

2-(5-(2,3-Дигидробензо[b][1, 4]диоксин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-илтио)-N-((4-(бензо[d][1, 3]диоксол-6-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)ацетамид (9c). Получен из 0.75 г тиола 8c. Выход 1.1 г (65%), т.пл.130–132°С, Rf 0.56. Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.: 1.69–1.79 м (2Н) и 1.84–1.93 м (2H, CH2), 3.28 д (2H, NCH2, J 6.3 Гц), 3.37–3.45 м (2Н) и 3.62–3.70 м (2H, ОCH2), 3.72 с (2H, SCH2), 4.30 д.д (1H, J 11.5, 8.0 Гц) и 4.44 д.д (1H, ОCH2СН, J 11.5, 2.6 Гц), 5.22 д.д (1H, СН, J 8.0, 2.6 Гц), 5.92 с (2H, ОCH2О), 6.62 д.д (1H, J 8.2, 1.8 Гц), 6.67 д (1H, J 8.2 Гц) и 6.76 д (1H, C6H3, J 1.8 Гц), 6.79–6.89 м (4H, C6H4), 7.44 уш.т (1H, NH, J 6.3 Гц), 13.52 уш.с (1H, NH). Спектр ЯМР 13С, δ, м.д.: 33.2 (2С), 34.8, 40.2, 48.6, 63.0 (2С), 65.4, 68.2, 100.3, 106.8, 107.4, 116.6, 116.8, 119.3, 120.9, 121.0, 137.2, 142.4, 142.5, 145.1, 147.3, 154.6, 156.0, 167.1. Найдено, %: С 58.73; Н 5.08; N 10.83; S 6.16. С25Н26N4О6S. Вычислено, %: С 58.81; Н 5.13; N 10.97; S 6.28.

2-(5-(2,3-Дигидробензо[b][1, 4]диоксин-2-ил)-4-фенил-4H-1,2,4-триазол-3-илтио)-N-((4-(бензо[d]-[1, 3]диоксол-6-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)ацетамид (9d). Получен из 1.0 г тиола 8d. Выход 1.0 г (53%), т.пл.196–198°С, Rf 0.42. Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.: 1.78–1.89 м (2Н) и 1.93–2.02 м (2H, CH2), 3.32 д (2H, NCH2, J 6.4 Гц), 3.41–3.48 м (2Н) и 3.65–3.73 м (2H, ОCH2), 3.75 с (2H, SCH2), 4.32 д.д (1H, J 11.6, 8.0 Гц) и 4.45 д.д (1H, ОCH2СН, J 11.6, 2.5 Гц), 4.85 д.д (1H, СН, J 8.0, 2.5 Гц), 5.93 с (2H, ОCH2О), 6.60 д.д (1H, J 8.2, 1.8 Гц), 6.65 д (1H, J 8.2 Гц) и 6.74 д (1H, C6H3, J 1.8 Гц), 6.76–6.86 м (4H, C6H4), 7.32 уш.т (1H, NH, J 6.4 Гц), 7.38–7.43 м (2Н) и 7.48–7.56 м (3H, C6H5). Спектр ЯМР 13С, δ, м.д.: 33.1 (2С), 34.8, 40.2, 48.6, 63.0 (2С), 65.3, 68.3, 100.2, 106.7, 107.3, 116.6, 116.8, 119.4, 120.9, 121.0, 125.3 (2С), 125.9, 127.8 (2С), 137.2, 142.4, 142.5, 145.1, 147.5, 154.3, 156.0, 162.5, 167.3. Найдено, %: С 63.28; Н 5.11; N 9.48; S 5.31. С31Н30N4О6S. Вычислено, %: С 63.47; Н 5.15; N 9.55; S 5.47.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Разработан оптимальный метод синтеза (4-(бензо[d][1, 3]диоксол-6-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламина алкилированием нитрила 3,4-метилендиоксифенилуксусной кислоты 2,2-дихлордиэтиловым эфиром и последующим восстановлением выделенного нитрила. В результате раскрытия оксиранового кольца вышеуказанным амином получен ряд арилоксиметилпропаноламинов. Изучена возможность синтеза аминометил- и сульфанилметиламидов на основе полученного из амина хлорацетамида.

×

About the authors

Zh. S. Arustamyan

The Scientific Technological Centre of Organic and Pharmaceutical Chemistry NAS RA

Author for correspondence.
Email: aaghekyan@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0541-5315
Armenia, Yerevan

R. E. Margaryan

The Scientific Technological Centre of Organic and Pharmaceutical Chemistry NAS RA

Email: aaghekyan@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5066-0870
Armenia, Yerevan

G. G. Mkryan

The Scientific Technological Centre of Organic and Pharmaceutical Chemistry NAS RA

Email: aaghekyan@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9879-9524
Armenia, Yerevan

A. A. Aghekyan

The Scientific Technological Centre of Organic and Pharmaceutical Chemistry NAS RA

Email: aaghekyan@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6151-4951
Armenia, Yerevan

G. A. Panosyan

The Scientific Technological Centre of Organic and Pharmaceutical Chemistry NAS RA

Email: aaghekyan@mail.ru
Armenia, Yerevan

Zh. M. Buniatyan

The Scientific Technological Centre of Organic and Pharmaceutical Chemistry NAS RA

Email: aaghekyan@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8311-6276
Armenia, Yerevan

R. E. Muradyan

The Scientific Technological Centre of Organic and Pharmaceutical Chemistry NAS RA

Email: aaghekyan@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4110-9454
Armenia, Yerevan

References

  1. Hikichi Y. Jap. J. Phytopath. 1993, 59, 369–374. doi: 10.3186/jjphytopath.59.369
  2. Nagate T., Kurashige S., Mitsuhashi S. Antimicrob. Agents Chemother. 1980, 17, 203–208. doi: 10.1128/AAC.17.2.203
  3. сrestey F., Jensen A.A., Borch M., Andreasen J.T., Andersen J., Balle T., Kristensen J.L. J. Med. Chem. 2013, 56 (23), 9673–9682. doi: 10.1021/jm4013592
  4. Коноваленко А.С., Шаблыкин О.В., Броваретс В.С., Шаблыкина О.В., Москвина В.С., Козитский А.В. ХГС. 2020, 56 (8), 1021–1029. [Konovalenko A.S., Shablykin O.V., Brovarets V.S., Shablykina O.V., Moskvina V.S., Kozytskiy A.V. Chem. Heterocycl. Compd. 2020, 56 (8), 1021–1029.] doi: 10.1007/s10593-020-02769-3
  5. сrestey F., Jensen A.A., Soerensen C., Magnus C.B., Andreasen J.T., Peters G.H. J., Kristensen J.L. J. Med. Chem. 2018, 61, 1719–1729. doi: 10.1021/acs.jmedchem.7601895
  6. Хушматов Ш.С., Жумаев И.З., Журакулов Ш.Н., Саидов А.Ш., Виноградова В.И. Хим.-фарм. ж. 2020, 54 (1), 9–13. [Khushmatov Sh.S., Zhumaev I.Z., Zhurakulov Sh.N., Saidov A.Sh., Vinogradova V.I. Pharm. Chem. J. 2020, 54 (1), 7–11.] doi: 10.1007/s11094-020-02148-4
  7. Watanuki S., Matsuura K., Tomura Y., Okada M., Okazaki T., Ohta M., Tsukamoto S. Bioorg. Med. Chem. 2011, 19, 5628–5638. doi: 10.1016/j.bmc.2011.07.030
  8. Агекян А.А., Мкрян Г.Г., Цатинян А.С., Норавян О.С., Гаспарян Г.В. ЖОрХ. 2016, 52 (2), 226–230. [Aghekyan A.A., Mkryan G.G., Tsatinyan A.S., Noravyan O.S., Gasparyan G.V. Russ. J. Org. Chem. 2016, 52 (2), 209–213.] doi: 10.1134/S1070428016020081
  9. Kankanala J., Marchand Ch., Abdelmalak M., Aihara H., Pommier Y., Wang Z. J. Med. Chem. 2016, 59, 2734. doi: 10.1021/acs.jmedchem.5b01973
  10. Davies S.G., Fletcher A.M., Frost A.B., Kennedy M.S., Roberts P.M., Thomson J.E. Tetrahedron. 2016, 72, 2139. doi: 10.1016/j.tet.2016.03.008
  11. Lacivita E., Schepetkin I.A., Stama M.L., Kirpotina L.N., Colabufo N.A., Perrone R., Khlebnikov A.I., Quinn M.T., Leopoldo M. Bioorg. Med. Chem. 2015, 23 (14), 3913–3924. doi: 10.1016/j.bmc.2014.12.007
  12. Агекян А.А., Мкрян Г.Г., Цатинян А.С., Норавян О.С., Гаспарян Г.В. ЖОрХ. 2017, 53 (3), 364–367. [Aghekyan A.A., Mkryan G.G., Tsatinyan A.S., Noravyan O.S., Gasparyan G.V. Russ. J. Org. Chem. 2017, 53 (3), 362–365.] doi: 10.1134/S1070428017030083
  13. Арутюнян А.В., Дубинина Е.Е., Зыбина Н.А. Методы оценки свободнорадикального окисления и антиоксидантной системы организма. СПб, 2000, 90–94.
  14. Владимиров Ю.А., Азизова О.А., Даев А.И., Козлов А.В. Свободные радикалы в живых системах. ВИНИТИ, 1991, 29, 126–130.

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download
2. Scheme 1

Download (95KB)
Indexing metadata
3. Scheme 2

Download (142KB)
Indexing metadata

Copyright (c) 2024 Russian Academy of Sciences

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».