Антивирусный эффект нового конъюгата пурина LAS-131 в отношении вируса простого герпеса 1 типа (Herpesviridae: Alphaherpesvirinae: Simplexvirus: Human alphaherpesvirus 1) in vitro
- Авторы: Андронова В.Л.1, Галегов Г.А.1, Мусияк В.В.2, Воздвиженская О.А.2, Левит Г.Л.2, Краснов В.П.2,3
-
Учреждения:
- ФГБУ «Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии им. почётного академика Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России
- ФГБУН «Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского» Уральского отделения Российской академии наук
- ФГАОУ ВО «Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б.Н. Ельцина»
- Выпуск: Том 65, № 6 (2020)
- Страницы: 373-380
- Раздел: ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
- URL: https://journals.rcsi.science/0507-4088/article/view/118166
- DOI: https://doi.org/10.36233/0507-4088-2020-65-6-8
- ID: 118166
Цитировать
Полный текст
Аннотация
Введение. Вирусы простого герпеса типа 1 (ВПГ-1) чрезвычайно широко распространены во всем мире и, подобно другим герпесвирусам, устанавливают пожизненные инфекции в организме хозяина. Спорадически реактивируясь, ВПГ-1 вызывает рецидивы как у иммунокомпетентных лиц, так и у имеющих ослабленный иммунитет и может стать причиной тяжелых заболеваний (слепота, энцефалит, генерализованные инфекции). Современные противогерпетические лекарственные средства, нацеленные главным образом на ингибирование репликации вирусной ДНК, не всегда оказываются достаточно эффективными, например из-за развития лекарственной резистентности. Как было показано нами ранее, новое оригинальное соединение LAS-131 высокоселективно ингибирует ре- продукцию ВПГ-1 (индекс селективности, SI = 63). В присутствии этого вещества в концентрации 20 мкг/мл титр ВПГ-1 (штамм L2) в условиях одноцикловой инфекции in vitro снижается на 4 lg.
Материал и методы. Чтобы установить этап(ы) жизненного цикла вируса, чувствительный(ные) к действию LAS-131, мы применили обычно используемый в мировой практике подход (метод варьирования времени добавления препарата, time-of-addition assay), позволяющий установить временнóй период, на который можно отсрочить введение тестируемого соединения без потери его противовирусной активности, и сравнить этот показатель с переломным временем введения ингибиторов с хорошо известным механизмом действия (in vitro).
Результаты. Нами впервые показано, что LAS-131 сохраняет выраженное противовирусное действие при внесении в экспериментальную систему не позднее 9 ч после инфицирования (p.i.), но не влияет на выход ВПГ-1 из клетки.
Обсуждение. Полученные результаты, а также известные данные о том, что в клеточной культуре, инфицированной ВПГ с высокой множественностью (≥1 БОЕ/кл), синтез вирусной ДНК прекращается через 9–12 ч после адсорбции, в совокупности позволяют предположить, что рассматриваемое соединение вмешивается в жизненный цикл ВПГ‑1 во время синтеза вирусной ДНК. Для точного установления биомишени, на которую действует LAS-131, необходимо проведение дальнейших исследований его механизма действия.
Полный текст
Открыть статью на сайте журналаОб авторах
В. Л. Андронова
ФГБУ «Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии им. почётного академика Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России
Автор, ответственный за переписку.
Email: andronova.vl@yandex.ru
кандидат биологических наук, ведущий научный сотрудник лаборатории молекулярного патогенеза хронических вирусных инфекций, Институт вирусологии им. Д.И. Ивановского
123098, Москва
РоссияГ. А. Галегов
ФГБУ «Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии им. почётного академика Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России
Email: g.galegov@yandex.ru
доктор биологических наук, профессор, руководитель лаборатории молекулярного патогенеза хронических вирусных инфекций, Институт вирусологии им. Д.И. Ивановского
123098, Москва
РоссияВ. В. Мусияк
ФГБУН «Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского» Уральского отделения Российской академии наук
Email: vvmusiyak@ios.uran.ru
кандидат химических наук, научный сотрудник лаборатории асимметрического синтеза
620108, Екатеринбург
РоссияО. А. Воздвиженская
ФГБУН «Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского» Уральского отделения Российской академии наук
Email: olgavozdv@mail.ru
младший научный сотрудник лаборатории асимметрического синтеза
620108, Екатеринбург
РоссияГ. Л. Левит
ФГБУН «Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского» Уральского отделения Российской академии наук
Email: ca512@ios.uran.ru
доктор химических наук, ведущий научный сотрудник лаборатории асимметрического синтеза
620108, Екатеринбург
РоссияВ. П. Краснов
ФГБУН «Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского» Уральского отделения Российской академии наук; ФГАОУ ВО «Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б.Н. Ельцина»
Email: ca@ios.uran.ru
доктор химических наук, профессор, руководитель лаборатории асимметрического синтеза; ведущий научный сотрудник научной лаборатории медицинской химии и перспективных органических материалов Химико-технологического Института
620108, Екатеринбург
620002, Екатеринбург
РоссияСписок литературы
- ВОЗ. Вирус простого герпеса. Available at: https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/herpes-simplex-virus. (дата доступа 1 мая 2020 г.).
- De Clercq E., Li G. Approved Antiviral Drugs over the Past 50 Years. Clin. Microbiol. Rev. 2016; 29(3): 695–747. https://doi.org/10.1128/CMR.00102-15.
- Андронова В.Л. Современная этиотропная химиотерапия герпесвирусных инфекций: достижения, новые тенденции и перспективы. Альфагерпесвирусы (часть I). Вопросы вирусологии. 2018; 63(3): 106–14. https://doi.org/10.18821/0507-4088-2018-63-3-106-114.
- Коровина A.H., Гуськова А.А., Скоблов М.Ю., Андронова В.Л., Галегов Г.А., Кочетков С.Н. и др. Анализ мутаций в генах ДНК-полимераз и тимидинкиназ клинических изолятов вируса простого герпеса, резистентных к антигерпетическим препаратам. Молекулярная биология. 2010; 44(3): 488–96. https://doi.org/10.1134/s0026893310030192.
- Мусияк В.В., Галегов Г.А., Андронова В.Л., Краснов В.П., Левит Г.Л., Груздев Д.А. и др. (3S)-4-[6-(пурин-6-иламино) гексаноил]-3,4-дигидро-3-метил-7,8-дифтор-2Н-[1,4]-бензоксазин и (3R)-4-[6-(пурин-6-иламино)гексаноил]-3,4-дигидро-3-метил-7,8-дифтор-2Н-[1,4]бензоксазин, обладающие противовирусной активностью. Патент РФ №2644351; 2018.
- Krasnov V.P., Musiyak V.V., Vozdvizhenskaya O.A., Galegov G.A., Andronova V.L., Gruzdev D.A.б et al. N-[ω-(Purin-6-yl)aminoalkanoyl] derivatives of chiral heterocyclic amines as promising anti-herpesvirus agents. Eur. J. Org. Chem. 2019; 2019: 4811–21. https://doi.org/10.1002/ejoc.201900727.
- Sarisky R.T., Nguyen T.T., Duffy K.E., Wittrock R.J., Leary J.J. Difference in incidence of spontaneous mutations between herpes simplex virus types 1 and 2. Antimicrob. Agents Chemother. 2000; 44(6): 1524–9. https://doi.org/10.1128/aac.44.6.1524-1529.2000.
- MacLean C.A. HSV entry and spread. In: Brown S.M., MacLean A.R., eds. Herpes Simplex Virus Protocols. Totowa, New Jersey: Humana Press; 1998: 9–18.
- Гланц С. Медико-биологическая статистика. Пер. с англ. М.: Практика; 1999.
- Aranda-Anzaldo A. Evidence for an altered kinetics of DNA excision-repair in cells infected by herpes simplex virus type 1. Acta Virol. 1992; 36(5): 417–27. PMID: 1364017.
- Dremela S.E., DeLuca N.A. Genome replication affects transcription factor binding mediating the cascade of herpes simplex virus transcription. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2019; 116(9): 3734–9. https://doi.org/10.1073/pnas.1818463116.
- Crumpacker C.S. Mechanism of action of Foscarnet against viral polymerases. Am. J. Med. 1992; 92(2A): 3S-7S. https://doi.org/10.1016/0002-9343(92)90329-a.
- Callegaro S., Perrone R., Scalabrin M., Doria F., Palù G., Richter S.N. A core extended naphtalene diimide G-quadruplex ligand potently inhibits herpes simplex virus 1 replication. Sci. Rep. 2017; 7(1): 2341. https://doi.org/10.1038/s41598-017-02667-3.
- Song S., Qiu M., Chu Y., Chen D., Wang X., Su A., et al. Downregulation of cellular c‑Jun N-terminal protein kinase and NF- κB activation by berberine may result in inhibition of herpes simplex virus replication. Antimicrob. Agents Chemother. 2014; 58(9): 5068–78. https://doi.org/10.1128/AAC.02427-14.
- Elion G.B. Mechanism of action and selectivity of acyclovir. Am. J. Med. 1982; 73(1A): 7–13. https://doi.org/10.1016/0002-9343(82)90055-9.
- Stengel G., Kuchta R.D. Coordinated leading and lagging strand DNA synthesis by using the Herpes Simplex Virus 1 replication complex and minicircle DNA templates. J. Virol. 2011; 85(2):957–67. https://doi.org/10.1128/JVI.01688-10.
- Loret S., Guay G., Lippe R. Comprehensive characterization of extracellular herpes simplex virus type 1 virions. J. Virol. 2008; 82(17): 8605–18. https://doi.org/10.1128/JVI.00904-08.
- Weller S.K., Coen D.M. Herpes simplex viruses: mechanisms of DNA replication. Cold Spring Harbor Perspect. Biol. 2012; 4(9): a013011. https://doi.org/10.1101/cshperspect.a013011.
- Heming J.D., Conway J.F., Homa F.L. Herpesvirus capsid assembly and DNA packaging. Adv. Anat. Embryol. Cell Biol. 2017; 223: 119–42. https://doi.org/10.1007/978-3-319-53168-7_6.
