Resistance and chemosensitivity restoration in human cytomegalovirus-infected tumor cells to doxorubicin through combined treatment with aqueous fullerene dC60

封面图片

如何引用文章

全文:

详细

Introduction. Human cytomegalovirus infection can induce tumor cell resistance to chemotherapeutic agents through modulation of apoptotic pathways. In the search for alternative approaches to overcome virus-associated drug resistance, the application of nanomaterials (aqueous fullerene dC60) represents a promising strategy. The potential to overcome human cytomegalovirus mediated chemoresistance opens new avenues for developing combined therapeutic approaches in oncology.

Aim – to evaluate the impact of human cytomegalovirus infection on the resistance of hepatocellular carcinoma and promyelocytic leukemia cells to doxorubicin, as well as the potential of aqueous fullerene dC60 to restore chemosensitivity in monocytic leukemia cells.

Materials and methods. Hepatocellular carcinoma cells (Huh 7.5), promyelocytic leukemia cells (HL-60), monocytic leukemia cells (THP-1), and HCMV AD169 were used. The experimental procedures included standard cell culture techniques, virological methods, immunocytochemistry, Western blotting, Real-Time Polymerase Chain Reaction, Quantitative Reverse Transcription Polymerase Chain Reaction and MTT assay.

Results. Human cytomegalovirus infection reduced doxorubicin cytotoxicity by 30% in both hepatocellular carcinoma and promyelocytic leukemia cells. In monocytic leukemia cells, combined treatment with doxorubicin and dC60 restored chemosensitivity to human cytomegalovirus infected cells, achieving 93% tumor cell death at half the standard doxorubicin concentration.

Conclusion. Human cytomegalovirus infection induces doxorubicin resistance in both hematopoietic (promyelocytic leukemia, monocytic leukemia) and solid (hepatocellular carcinoma) tumor models. Importantly, combined treatment doxorubicin with aqueous fullerene dC60 not only overcomes virus-mediated drug resistance in monocytic leukemia cells but also enhances cytotoxicity at reduced doxorubicin concentrations, offering prospects for developing less toxic combined therapeutic regimens.

作者简介

Yana Chernoryzh

National Research Center for Epidemiology and Microbiology named after Honorary Academician N.F. Gamaleya of the Ministry of Health of the Russian Federation

编辑信件的主要联系方式.
Email: revengeful_w@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9848-8515

PhD, Candidate of Medical Sciences, Researcher, laboratory of molecular diagnostics

俄罗斯联邦, Moscow, 123098

Kirill Yurlov

National Research Center for Epidemiology and Microbiology named after Honorary Academician N.F. Gamaleya of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: kir34292@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-4694-2445

Researcher at the Laboratory of Cellular Engineering

俄罗斯联邦, Moscow, 123098

Tatyana Grebennikova

National Research Center for Epidemiology and Microbiology named after Honorary Academician N.F. Gamaleya of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: t_grebennikova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6141-9361

Doctor of Biological Sciences, Professor, Corresponding Member RAS, deputy Director for Science of the Division of the Ivanovsky Virology Institute Head of the Control Center

俄罗斯联邦, Moscow, 123098

Sergey Andreev

National Research Center – Institute of Immunology Federal Medical-Biological Agency of Russia

Email: andsergej@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-8297-579X

PhD, Head of the of the Peptide Immunogens Lab.

俄罗斯联邦, Moscow, 115522

Ekaterina Lesnova

National Research Center for Epidemiology and Microbiology named after Honorary Academician N.F. Gamaleya of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: wolf252006@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-2801-6843

Researcher

俄罗斯联邦, Moscow, 123098

Ruslan Simonov

National Research Center for Epidemiology and Microbiology named after Honorary Academician N.F. Gamaleya of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: simonoff.ra@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7706-8228

Laboratory Research Assistant

俄罗斯联邦, Moscow, 123098

Natalia Fedorova

National Research Center for Epidemiology and Microbiology named after Honorary Academician N.F. Gamaleya of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: ninani@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8466-7993

PhD, Senior Researcher

俄罗斯联邦, Moscow, 123098

Alla Kushch

National Research Center for Epidemiology and Microbiology named after Honorary Academician N.F. Gamaleya of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: vitallku@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3396-5533

Professor, Dr. Sci. (Biology), Leading Researcher

俄罗斯联邦, Moscow, 123098

参考

  1. Cao J., Li D. Searching for human oncoviruses: Histories, challenges, and opportunities. J. Cell. Biochem. 2018; 119(6): 4897–906. https://doi.org/10.1002/jcb.26717
  2. de Wit R.H., Mujić-Delić A., van Senten J.R., Fraile-Ramos A., Siderius M., Smit M.J. Human cytomegalovirus encoded chemokine receptor US28 activates the HIF-1α/PKM2 axis in glioblastoma cells. Oncotarget. 2016; 7(42): 67966–85. https://doi.org/10.18632/oncotarget.11817
  3. Lepiller Q., Abbas W., Kumar A., Tripathy M.K., Herbein G. HCMV activates the IL-6-JAK-STAT3 axis in HepG2 cells and primary human hepatocytes. PLoS One. 2013; 8(3): e59591. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0059591
  4. El Baba R., Herbein G. Immune landscape of CMV infection in cancer patients: from “canonical” diseases toward virus-elicited oncomodulation. Front. Immunol. 2021; 12: 730765. https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.730765
  5. Herbein G. Tumors and cytomegalovirus: an intimate interplay. Viruses. 2022; 14(4): 812. https://doi.org/10.3390/v14040812
  6. Fedorova N.E., Chernoryzh Y.Y., Vinogradskaya G.R., Emelianova S.S., Zavalyshina L.E., Yurlov K.I., et al. Inhibitor of polyamine catabolism MDL72.527 restores the sensitivity to doxorubicin of monocytic leukemia THP-1 cells infected with human cytomegalovirus. Biochimie. 2019; 158: 82–9. https://doi.org/10.1016/j.biochi.2018.12.012
  7. Chernoryzh YA.YU., Yurlov K.I., Simonov R.A., Fedorova N.E., Kushch A.A. Cytomegalovirus immediate-early proteins mediate doxorubicin resistance in THP-1 leukemia cells. Aktual’naya biotekhnologiya. 2019; (3): 385–8. https://elibrary.ru/xabsiq (in Russian)
  8. Osman A.M., Bayoumi H.M., Al-Harthi S.E., Damanhouri Z.A., Elshal M.F. Modulation of doxorubicin cytotoxicity by resveratrol in a human breast cancer cell line. Cancer Cell Int. 2012; 12(1): 47. https://doi.org/10.1186/1475-2867-12-47
  9. Schroeter A., Marko D. Resveratrol modulates the topoisomerase inhibitory potential of doxorubicin in human colon carcinoma cells. Molecules. 2014; 19(12): 20054–72. https://doi.org/10.3390/molecules191220054
  10. Daglioglu C., Okutucu B. Therapeutic effects of AICAR and DOX conjugated multifunctional nanoparticles in sensitization and elimination of cancer cells via survivin targeting. Pharm. Res. 2017; 34(1): 175–84. https://doi.org/10.1007/s11095-016-2053-7
  11. Gu Y., Li J., Li Y., Song L., Li D., Peng L., et al. Nanomicelles loaded with doxorubicin and curcumin for alleviating multidrug resistance in lung cancer. Int. J. Nanomedicine. 2016; 11: 5757–70. https://doi.org/10.2147/ijn.s118568
  12. Herath N.I., Devun F., Herbette A., Lienafa M.C., Chouteau P., Sun J.S., et al. Potentiation of doxorubicin efficacy in hepatocellular carcinoma by the DNA repair inhibitor DT01 in preclinical models. 2017; 27(10): 4435–44. https://doi.org/10.1007/s00330-017-4792-1
  13. Goodarzi S., Ros T.D., Conde J., Sefat F., Mozafari M. Fullerene: Biomedical engineers get to revisit an old friend. Materials Today. 2017; 20(8): 460–80. https://doi.org/10.1016/j.mattod.2017.03.017
  14. Shershakova N.N., Andreev S.M., Tomchuk A.A., Makarova E.A., Nikonova A.A., Turetskiy E.A., et al. Wound healing activity of aqueous dispersion of fullerene C60 produced by “green technology”. Nanomedicine. 2023; 47: 102619. https://doi.org/10.1016/j.nano.2022.102619
  15. Xu P.Y., Li X.Q., Chen W.G., Deng L.L., Tan Y.Z., Zhang Q., et al. Progress in antiviral fullerene research. Nanomaterials (Basel). 2022; 12(15): 2547. https://doi.org/10.3390/nano12152547
  16. Sinegubova E.O., Kraevaya O.A., Volobueva A.S., Zhilenkov A.V., Shestakov A.F., Baykov S.V., et al. Water-soluble fullerene C60 derivatives are effective inhibitors of influenza virus replication. Microorganisms. 2023; 11(3): 681. https://doi.org/10.3390/microorganisms11030681
  17. Mashino T. Development of bio-active fullerene derivatives suitable for drug. Yakugaku Zasshi. 2022; 142(2): 165–79. https://doi.org/10.1248/yakushi.21-00188 (in Japanese)
  18. Klimova R., Andreev S., Momotyuk E., Demidova N., Fedorova N., Chernoryzh Y., et al. Aqueous fullerene C60 solution suppresses herpes simplex virus and cytomegalovirus infections. Fuller. Nanotub. Carbon Nanostructures. 2020; 28(6): 487–99. https://doi.org/10.1080/1536383X.2019.1706495
  19. Schiller J.T., Lowy D.R. An introduction to virus infections and human cancer. Recent Results Cancer Res. 2021; 217: 1–11. https://doi.org/10.1007/978-3-030-57362-1_1
  20. Chen C.J., You S.L., Hsu W.L., Yang H.I., Lee M.H., Chen H.C., et al. Epidemiology of virus infection and human cancer. Recent Results Cancer Res. 2021; 217: 13–45. https://doi.org/10.1007/978-3-030-57362-1_2
  21. Herbein G. High-risk oncogenic human cytomegalovirus. Viruses. 2022; 14(11): 2462. https://doi.org/10.3390/v14112462
  22. Francis S.S., Wallace A.D., Wendt G.A., Li L., Liu F., Riley L.W., et al. In utero cytomegalovirus infection and development of childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2017; 129(12): 1680–4. https://doi.org/10.1182/blood-2016-07-723148
  23. Chernoryzh Y.Y., Fedorova N.E., Yurlov K.I., Simonov R.A., Kushch A.A., Gintsburg A.L., et al. Resistance of THP-1 leukemia cells infected with cytomegalovirus to anti-tumor antibiotic doxorubicin and restoration of the sensitivity by inhibitors of the PI3K/Akt/mTOR molecular pathway. Doklady Biochemistry and Biophysics. 2019; 489(1): 388–91. https://doi.org/10.1134/S1607672919060073 https://elibrary.ru/atorde
  24. Emel’yanova S.S., Chernoryzh YA.YU., Yurlov K.I., Zakirova N.F., Vinogradskaya G.R., Verbenko V.N. Cytomegalovirus induces chemoresistance in THP-1 tumor cells by modulating polyamine metabolism. Aktual’naya biotekhnologiya. 2019; (3): 585–8. https://elibrary.ru/ivwogg (in Russian)
  25. Xu S., Schafer X., Munger J. Expression of oncogenic alleles induces multiple blocks to human cytomegalovirus infection. J. Virol. 2016; 90(9): 4346–56. https://doi.org/10.1128/jvi.00179-16
  26. Chernorizh Ya.Yu., Fedorova N.E., Yurlov K.I., Ivanov A.V., Kushch A.A. Combined application of anti-tumor antibiotic doxorubicin and inhibitor mTOR-rapamicine restores the sensitivity of leukemia cells ТНР-1 infected with human cytomogalovirus. Geny i kletki. 2019; 14(3): 70–1. https://elibrary.ru/yrchfk (in Russian)
  27. Chernoryzh YA.YU., Fedorova N.E., Kornev A.B., Ivanov A.V., Kushch A.A. mTOR inhibitors reverse HCMV-induced apoptosis blockade in doxorubicin-treated THP-1 tumor cells. Vestnik Biomeditsina i sotsiologiya. 2018; 3(4): 45–8. https://elibrary.ru/vqfxea (in Russian)

补充文件

附件文件
动作
1. JATS XML
下载
2. Fig. 1. Evaluation of doxorubicin-induced cytotoxicity in Huh 7.5 (a) hepatocarcinoma and HL-60 promyelocytic leukemia cells (b).

下载 (702KB)
索引源数据
3. Fig. 2. Longitudinal monitoring of CMV DNA content (a) and IE1-p72/pp65 viral protein expression (b) in Huh 7.5 and HL-60 cell lines during 14 days post-infection.

下载 (471KB)
索引源数据
4. Fig. 3. Doxorubicin-induced cytotoxicity in cytomegalovirus infected Huh 7.5 hepatocarcinoma and HL-60 promyelocytic leukemia cell lines.

下载 (455KB)
索引源数据
5. Fig. 4. Evaluation of combination treatment with doxorubicin (DOX) and aqueous fullerene dC60 nanoparticles in cytomegalovirus infected THP-1 cells.

下载 (607KB)
索引源数据

版权所有 © Chernoryzh Y.Y., Yurlov K.I., Grebennikova T.V., Andreev S.M., Lesnova E.I., Simonov R.A., Fedorova N.E., Kushch A.A., 2025

Creative Commons License
此作品已接受知识共享署名 4.0国际许可协议的许可

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».