Эндотелиопротективные свойства сакубитрил-валсартана и дротаверина в экспериментальной инфекции, вызванной вирусом гриппа A(H1N1)pdm09 (Orthomyxoviridae: Alphainfluenzavirus: influenza A virus)

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Введение. При тяжелом течении гриппа возникают поражение и изменения морфофункциональных свойств клеток эндотелия кровеносных сосудов, что обуславливает развитие геморрагического синдрома и может стать причиной эндотелиальной дисфункции. С целью оптимизации патогенетической терапии гриппа проведен скрининг препаратов с эндотелиопротективными свойствами.

Цель. Исследование эндотелиопротективных свойств сакубитрил-валсартана и дротаверина в экспериментальной инфекции, вызванной вирусом гриппа (ВГ) A(H1N1)pdm09.

Материалы и методы. Исследование проведено на крысах стока Wistar, получавших внутрижелудочно валсартан-сакубитрил и дротаверин (в лечебно-профилактической схеме), с последующим интраназальным инфицированием ВГ A/СПб/48/16 (H1N1)pdm09. В качестве интактного контроля использовали крыс без введения препаратов; в качестве контроля заражения – животных, не получавших препараты, с последующим инфицированием ВГ. У крыс определяли титр ВГ в легких и брыжейке, оценивали степень поражения сосудистого эндотелия легких по трем параметрам: десквамация, изменение морфологии и дистрофические изменения; определяли уровень экспрессии эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS) в эндотелии кровеносных сосудов брыжейки, а также исследовали вазомоторную активность кровеносных сосудов брыжейки.

Результаты. Применение дротаверина снижает выраженность гистопатологических изменений со стороны сосудистого эндотелия легких крыс; повышает максимальный ответ кровеносных сосудов брыжейки на ацетилхолин по сравнению с группой контроля заражения; нормализует уровень экспрессии eNOS. Сакубитрил-валсартан снижает выраженность десквамации со стороны сосудистого эндотелия легких; нормализует ответ кровеносных сосудов брыжейки на ацетилхолин, но не позволяет нормализовать экспрессию eNOS.

Выводы. Дротаверин обладает более выраженной эндотелиопротективной активностью, чем сакубитрил-валсартан при их применении в лечебно-профилактической схеме у крыс, инфицированных ВГ A(H1N1)pdm09.

Об авторах

Владимир Александрович Марченко

ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
Email: vmarcenco@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6870-3157

канд. мед. наук, доцент кафедры медицинской микробиологии

Россия, 191015, г. Санкт-Петербург

Ирина Александровна Зелинская

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр имени В.А. Алмазова» Минздрава России

Email: irina.selinskaja@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-1971-3444

научный сотрудник научно-исследовательской лаборатории биопротезирования и кардиопротекции Института экспериментальной медицины

Россия, 197341, г. Санкт-Петербург

Дарья Владимировна Мухаметдинова

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр имени В.А. Алмазова» Минздрава России

Email: mukh.dv@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-7109-1187

лаборант-исследователь научно-исследовательской группы экспериментальной патоморфологии Института экспериментальной медицины

Россия, 197341, г. Санкт-Петербург

Яна Геннадьевна Торопова

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр имени В.А. Алмазова» Минздрава России

Email: yana.toropova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1629-7868

д-р биол. наук, зав. научно-исследовательской лабораторией биопротезирования и кардиопротекции Института экспериментальной медицины

Россия, 197341, г. Санкт-Петербург

Михаил Михайлович Галагудза

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр имени В.А. Алмазова» Минздрава России

Email: galagoudza@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5129-9944

д-р мед. наук, профессор, член-корр. РАН, директор Института экспериментальной медицины

Россия, 197341, г. Санкт-Петербург

Ирина Николаевна Жилинская

ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Минздрава России

Email: s_zhilinskaya@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0084-1323

д-р биол. наук, профессор кафедры медицинской микробиологии

Россия, 191015, г. Санкт-Петербург

Список литературы

  1. WHO. Global Influenza Strategy 2019–2030; 2019. Available at: https://apo.org.au/node/224416
  2. Tenforde M.W., Noah K.P., O’Halloran A.C., Kirley P.D., Hoover C., Alden N.B., et al. Timing of influenza antiviral therapy and risk of death in adults hospitalized with influenza-associated pneumonia, influenza hospitalization surveillance network (FluSurv-NET), 2012–2019. Clin. Infect. Dis. 2025; 80(2): 461–8. https://doi.org/10.1093/cid/ciae427
  3. Lampejo T. Influenza and antiviral resistance: an overview. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2020; 39(7): 1201–8. doi: 10.1007/s10096-020-03840-9
  4. Fage C., Loison S., Zwygart A.C., Poli R., Rosset S., Medaglia C., et al. Influenza A(H1N1)pdm09 virus resistance to baloxavir, oseltamivir and sialic acid mimetics in single and dual therapies: Insights from human airway epithelia and murine models. Antiviral. Res. 2025; 239: 106174. https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2025.106174
  5. Barber H. A case of influenzal myocarditis. Clin J. 1947; 76(5): 181–3.
  6. Skaarup K.G., Modin D., Nielsen L., Jensen J.U.S., Biering-Sørensen T. Influenza and cardiovascular disease pathophysiology: strings attached. Eur. Heart J. Suppl. 2023; 25(Suppl. A): A5–11. https://doi.org/10.1093/eurheartjsupp/suac117
  7. Jeyanathan T., Overgaard C., McGeer A. Cardiac complications of influenza infection in 3 adults. CMAJ. 2013; 185(7): 581–4. https://doi.org/10.1503/cmaj.110807
  8. Гольдштейн Э.М. Смертность от болезней системы кровообращения и болезней органов дыхания, ассоциированная с гриппом, в российской федерации во время сезонов гриппа c 2013-2014 до 2018-2019. Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. 2019; (12): 9–16. https://doi.org/10.17513/mjpfi.12945 https://elibrary.ru/dhthqt
  9. Cioffi D.L., Pandey S., Alvarez D.F., Cioffi E.A. Terminal sialic acids are an important determinant of pulmonary endothelial barrier integrity. Am. J. Physiol. Lung. Cell Mol. Physiol. 2012; 302(10): L1067–77. https://doi.org/10.1152/ajplung.00190.2011
  10. Власов Т.Д., Петрищев Н.Н., Лазовская О.A. Дисфункция эндотелия. Правильно ли мы понимаем этот термин? Вестник анестезиологии и реаниматологии. 2020; 17(2): 76–84. https://doi.org/10.21292/2078-5658-2020-17-2-76-84 https://elibrary.ru/eqepoi
  11. Марченко В.А., Жилинская И.Н. Активация и дисфункция эндотелия кровеносных сосудов при инфекции, вызванной вирусами гриппа типа А (Alphainfluenzavirus influenzae). Вопросы вирусологии. 2024; 69(6): 465–78. https://doi.org/10.36233/0507-4088-264 https://elibrary.ru/zujoza
  12. Loscalzo J., Welch G. Nitric oxide and its role in the cardiovascular system. Prog. Cardiovasc. Dis. 1995; 38(2): 87–104. https://doi.org/10.1016/s0033-0620(05)80001-5
  13. Марченко В.А., Барашкова С.В., Зелинская И.А., Торопова Я.Г., Рэмзи Э.С., Жилинская И.Н. Экспрессия эндотелиальных факторов в клетках эндотелия человека при инфекции, вызванной вирусом гриппа А(H1N1)pdm09 (Orthomyxoviridae; Alphainfluenzavirus). Вопросы вирусологии. 2021; 66(3): 198–210. https://doi.org/10.36233/0507-4088-48 https://elibrary.ru/wsxlvb
  14. Марченко В.А., Зелинская И.А., Торопова Я.Г., Мухаметдинова Д.В., Галагудза М.М., Лиознов Д.А. и др. Длительность системных нарушений вазомоторной функции эндотелия микрососудов, вызванных вирусом гриппа А(H1N1)pdm09. Регионарное кровообращение и микроциркуляция. 2023; 22(4): 74–86. https://doi.org/10.24884/1682-6655-2023-22-4-74-86 https://elibrary.ru/mmwnsf
  15. Роганова И.В. Сравнительная характеристика нарушений мозгового кровообращения при гриппе в разных возрастных группах. Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Медицинские науки. 2011; (1): 108–15. https://elibrary.ru/oetuod
  16. Бойцов С.А. Грипп, новая коронавирусная инфекция и сердечно-сосудистые заболевания. Кардиологический вестник. 2021; 16(1): 5–9. https://doi.org/10.17116/Cardiobulletin2021160115 https://elibrary.ru/zgvxkg
  17. Choudhary A., Rawat U., Kumar P., Mittal P. Pleotropic effects of statins: the dilemma of wider utilization of statin. Egypt. Heart J. 2023; 75(1): 1. https://doi.org/10.1186/s43044-023-00327-8
  18. Radigan K.A., Urich D., Misharin A.V., Chiarella S.E., Soberanes S., Gonzalez A., et al. The effect of rosuvastatin in a murine model of influenza A infection. PLoS One. 2012; 7(4): e35788. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0035788
  19. Wu F., Wang C., Li S., Ye Y., Cui M., Liu Y., et al. Association between statins administration and influenza susceptibility: a systematic review and meta-analysis of longitudinal studies. Viruses. 2024; 16(2): 278. https://doi.org/10.3390/v16020278
  20. Caldeira D., Alarcão J., Vaz-Carneiro A., Costa J. Risk of pneumonia associated with use of angiotensin converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2012; 345: e4260. https://doi.org/10.1136/bmj.e4260
  21. Henry C., Zaizafoun M., Stock E., Ghamande S., Arroliga A.C., White H.D. Impact of angiotensin-converting enzyme inhibitors and statins on viral pneumonia. Proc. (Bayl. Univ. Med. Cent.). 2018; 31(4): 419–23. https://doi.org/10.1080/08998280.2018.1499293
  22. Sribhutorn A., Phrommintikul A., Wongcharoen W., Chaikledkaew U., Eakanunkul S., Sukonthasarn A. The modification effect of influenza vaccine on prognostic indicators for cardiovascular events after acute coronary syndrome: observations from an influenza vaccination trial. Cardiol. Res. Pract. 2016; 2016: 4097471. https://doi.org/10.1155/2016/4097471
  23. Marchenko V., Zelinskaya I., Toropova Y., Shmakova T., Podyacheva E., Lioznov D., et al. Influenza A virus causes histopathological changes and impairment in functional activity of blood vessels in different vascular beds. Viruses. 2022; 14(2): 396. https://doi.org/10.3390/v14020396
  24. Marchenko V., Mukhametdinova D., Amosova I., Lioznov D., Zhilinskaya I. Influenza A(H1N1)pdm09 virus alters expression of endothelial factors in pulmonary vascular endothelium in rats. Viruses. 2022; 14(11): 2518. https://doi.org/10.3390/v14112518
  25. Mazza A., Townsend D.M., Torin G., Schiavon L., Camerotto A., Rigatelli G., et al. The role of sacubitril/valsartan in the treatment of chronic heart failure with reduced ejection fraction in hypertensive patients with comorbidities: From clinical trials to real-world settings. Biomed. Pharmacother. 2020; 130: 110596. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2020.110596
  26. Cassano V., Armentaro G., Magurno M., Aiello V., Borrello F., Miceli S., et al. Short-term effect of sacubitril/valsartan on endothelial dysfunction and arterial stiffness in patients with chronic heart failure. Front. Pharmacol. 2022; 13: 1069828. https://doi.org/10.3389/fphar.2022.1069828
  27. Hellmann M., Dąbrowska E., Żarczyńska-Buchowiecka M., Romanowska-Kocejko M., Narkiewicz K., Gruchała M., et al. Sacubitril/valsartan improved microvascular endothelial function in a young patient with COVID-19-related mild left ventricular dysfunction. Kardiol. Pol. 2022; 80(5): 614–5. https://doi.org/10.33963/kp.a2022.0063
  28. Ramakrishnan M.A. Determination of 50 % endpoint titer using a simple formula. World J. Virol. 2016; 5(2): 85–6. https://doi.org/10.5501/wjv.v5.i2.85
  29. Taylor C.R., Levenson R.M. Quantification of immunohistochemistry-issues concerning methods, utility and semiquantitative assessment II. Histopathology. 2006; 49(4): 411–24. https://doi.org/10.1111/j.1365-2559.2006.02513.x
  30. Марченко В.А., Барашкова С.В., Зелинская И.А., Торопова Я.Г., Сорокин Е.В., Жилинская И.Н. Моделирование гриппозной инфекции у половозрелых крыс стока Wistar. Вопросы вирусологии. 2020; 65(3): 159–66. https://doi.org/10.36233/0507-4088-2020-65-3-159-166 https://elibrary.ru/ufdacp
  31. Janaszak-Jasiecka A., Siekierzycka A., Płoska A., Dobrucki I.T., Kalinowski L. Endothelial dysfunction driven by hypoxia – the influence of oxygen deficiency on no bioavailability. Biomolecules. 2021; 11(7): 982. https://doi.org/10.3390/biom11070982
  32. Zhang C. The role of inflammatory cytokines in endothelial dysfunction. Basic Res. Cardiol. 2008; 103(5): 398–406. https://doi.org/10.1007/s00395-008-0733-0
  33. Shaito A., Aramouni K., Assaf R., Parenti A., Orekhov A., Yazbi A.E., et al. Oxidative stress-induced endothelial dysfunction in cardiovascular diseases. Front. Biosci. (Landmark Ed). 2022; 27(3): 105. https://doi.org/10.31083/j.fbl2703105

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Иммуногистохимический анализ экспрессии нуклеопротеина (NP) вируса гриппа А в тканях и кровеносных сосудах легких и брыжейки крыс (ув. 200). Кровеносный сосуд легких крысы: a – 1-й группы (контроль); б – 2-й группы (грипп); в – 3-й группы (сакубитрил-валсартан + грипп); г – 4-й группы (дротаверин + грипп); кровеносный сосуд брыжейки крысы: д – 1-й группы (контроль); е – 2-й группы (грипп); ж – 3-й группы (сакубитрил-валсартан + грипп); з – 4-й группы (дротаверин + грипп). Черными стрелками обозначены NP-позитивные клетки эндотелия; белыми стрелками – NP-позитивные тучные клетки.

Скачать (1MB)
Метаданные
3. Рис. 2. Гистологическое исследование кровеносных сосудов легких крыс и брыжейки (ув. 200 для а–г, ув. 400 для д–з, окрашивание гематоксилином и эозином). Кровеносный сосуд легких крысы: a – 1-й группы (контроль); б – 2-й группы (грипп); в – 3-й группы (сакубитрил-валсартан + грипп); г – 4-й группы (дротаверин + грипп); кровеносный сосуд брыжейки крысы: д – 1-й группы (контроль); е – 2-й группы (грипп); ж – 3-й группы (сакубитрил-валсартан + грипп); з – 4-й группы (дротаверин + грипп).

Скачать (475KB)
Метаданные
4. Рис. 3. Полуколичественная оценка поражения эндотелия кровеносных сосудов легких крыс (M ± SE, баллы). * – p < 0,05 по сравнению с 1-й группой (контроль); # – p < 0,05 по сравнению со 2-й группой (грипп); & – p < 0,05 по сравнению с 3-й группой (сакубитрил-валсартан + грипп), критерий Краскела–Уоллиса, 4–5 сосудов от каждого животного (n = 5).

Скачать (252KB)
Метаданные
5. Рис. 4. Уровень экспрессия eNOS в эндотелии кровеносных сосудов брыжейки крыс, 3–4 сосуда от каждого животного (n = 5). Кровеносный сосуд брыжейки крысы: a – 2-й группы (контроль); б – 2-й группы (грипп); в – 3-й группы (сакубитрил-валсартан + грипп); г – 4-й группы (дротаверин + грипп) (ув. 400).

Скачать (134KB)
Метаданные
6. Рис. 5. Уровень экспрессии eNOS в эндотелии кровеносных сосудов брыжейки крыс (M ± SD, у.е.). * – p < 0,05 по сравнению с 1-й группой (контроль); # – p < 0,05 по сравнению со 2-й группой (грипп), & – p < 0,05 по сравнению с 3-й группой (сакубитрил-валсартан + грипп), критерий Краскела–Уоллиса, 3–4 сосуда от каждого животного (n = 5).

Скачать (236KB)
Метаданные
7. Рис. 6. Дозозависимые кривые «концентрация-ответ» артерий брыжейки крыс (M ± SE). a – фенилэфрин-зависимое сокращение кровеносных сосудов; б – ацетилхолин-зависимое расслабление кровеносных сосудов. * – p < 0,05 по сравнению с 1-й группой (контроль); # – p < 0,05 по сравнению со 2-й группой (грипп), критерий Брауна–Форсайта, 3 сосуда от каждого животного (n = 5).

Скачать (388KB)
Метаданные
8. Рис. 7. Интегральный ответ артерий брыжейки крыс (M ± SE). p > 0,05 по сравнению с 1-й группой (контроль), критерий Брауна–Форсайта, 3 сосуда от каждого животного (n = 5).

Скачать (148KB)
Метаданные

© Марченко В.А., Зелинская И.А., Мухаметдинова Д.В., Торопова Я.Г., Галагудза М.М., Жилинская И.Н., 2025

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».