Частота встречаемости мутаций лекарственной устойчивости и ускользания от иммунного ответа в геноме вируса гепатита В, выявленного у беременных в Гвинейской Республике

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Введение. Несмотря на все усилия по ограничению передачи вируса гепатита В (ВГВ) от матери ребёнку, понимание течения хронического гепатита В (ХГВ) у беременных женщин всё ещё ограниченно. Одним из регионов с крайне высокой распространённостью ХГВ является Африка: здесь суммарное количество больных составляет приблизительно 75 млн человек. Кроме того, серьёзным фактором, способным повлиять как на лечение, так и на вакцинную профилактику, могут являться мутации вируса. Таким образом, изучение генетической гетерогенности ВГВ является значимым.

Цель работы – оценить распространённость мутаций лекарственной устойчивости и мутаций ускользания от иммунного ответа ВГВ у беременных женщин в Гвинейской Республике.

Материалы и методы. Исследованы образцы плазмы крови, полученные от 480 беременных женщин из разных регионов Гвинейской Республики с лабораторно подтверждённым ВГВ. Нуклеотидные последовательности для определения генотипов и выявления мутаций получали с использованием nested-ПЦР с последующим секвенированием по Сэнгеру на базе перекрывающихся пар праймеров, совместно фланкирующих полный геном вируса.

Результаты и обсуждение. В обследованной группе чаще всего обнаруживали вирус генотипа Е (92,92%) по сравнению с субгенотипами А1 (1,67%), А3 (1,46%), D1 (0,63%), D2 (1,04%) и D3 (2,29%). Среди обследованных ВГВ-инфицированных беременных было выявлено 188 человек (39,17%) с неопределяемым HBsAg. Мутации лекарственной устойчивости вируса были выявлены у 33 человек, что составило 6,88%. Обнаружены следующие мутации: S78T (27,27%), L80I (24,24%), S202I (15,15%), M204I/V (42,42%). Показано также наличие полиморфных вариантов, не описанных как фармакорезистентные, в положениях, связанных с развитием лекарственной устойчивости к тенофовиру, ламивудину, телбивудину и энтекавиру (L80F, S202I, M204R). При анализе MHR и региона детерминанты α мутации выявлены у 318 (66,25%) беременных. Из них у 172 человек, что составило 54,09%, обнаружены множественные мутации. Определено наличие замен в 13 позициях, ассоциированных с HBsAg-негативным ХГВ и (или) потенциально влияющих на антигенность HBsAg.

Заключение. Выявленная среди терапевтически наивных беременных женщин широкая распространённость мутаций иммунного бегства и лекарственной устойчивости, способных приводить к ложноотрицательным результатам скрининга на HBsAg, безуспешной профилактике и вирусологической неэффективности терапии ВГВ-инфекции, представляет собой серьёзную проблему.

Об авторах

Терно Амаду Лабе Балде

Исследовательский институт прикладной биологии Гвинеи

Email: thiernoamadoulabe.balde@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-3808-4380

сотрудник

Гвинея, Киндиа

Юлия Владимировна Останкова

ФБУН «Санкт-Петербургский НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Пастера» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека (Роспотребнадзор)

Автор, ответственный за переписку.
Email: shenna1@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-2270-8897

к.б.н., старший научный сотрудник лаборатории молекулярной иммунологии, заведующая лабораторией иммунологии и вирусологии ВИЧ-инфекции

Россия, 197101, г. Санкт-Петербург

Санаба Бумбали

Исследовательский институт прикладной биологии Гвинеи; Международный исследовательский центр по тропическим инфекциям в Гвинее

Email: drboumbaly@yahoo.fr
ORCID iD: 0000-0002-4506-6033

к.м.н., заведующий аспирантурой, директор

Гвинея, Киндиа; Нзерекоре

Екатерина Владимировна Найденова

ФКУН «Российский научно-исследовательский противочумный институт «Микроб» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека (Роспотребнадзор)

Email: katim2003@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6474-3696

кандидат биологических наук, ведущий научный сотрудник отдела диагностики инфекционных болезней

Россия, 410005, Саратов

Елена Борисовна Зуева

ФБУН «Санкт-Петербургский НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Пастера» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека (Роспотребнадзор)

Email: ezueva75@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0579-110X

к.б.н., биолог отделения диагностики ВИЧ-инфекции и СПИД-ассоциированных заболеваний

Россия, 197101, г. Санкт-Петербург

Елена Николаевна Серикова

ФБУН «Санкт-Петербургский НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Пастера» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека (Роспотребнадзор)

Email: elena.donetsk.serikova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0547-3945

научный сотрудник лаборатории иммунологии и вирусологии ВИЧ-инфекции

Россия, 197101, г. Санкт-Петербург

Диана Эдуардовна Валутите

ФБУН «Санкт-Петербургский НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Пастера» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека (Роспотребнадзор)

Email: dianavalutite008@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-0931-102X

врач клинико-лабораторной диагностики отделения диагностики ВИЧ-инфекции и СПИД-ассоциированных заболеваний

Россия, 197101, г. Санкт-Петербург

Александр Николаевич Щемелев

ФБУН «Санкт-Петербургский НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Пастера» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека (Роспотребнадзор)

Email: tvildorm@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-3139-3674

младший научный сотрудник лаборатории иммунологии и вирусологии ВИЧ-инфекции, аспирант

Россия, 197101, г. Санкт-Петербург

Владимир Сергеевич Давыденко

ФБУН «Санкт-Петербургский НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Пастера» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека (Роспотребнадзор)

Email: vladimir_david@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-0078-9681

младший научный сотрудник лаборатории иммунологии и вирусологии ВИЧ-инфекции, аспирант

Россия, 197101, г. Санкт-Петербург

Елена Владимировна Эсауленко

ФБУН «Санкт-Петербургский НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Пастера» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека (Роспотребнадзор)

Email: eve-gpmu@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3669-1993

д.м.н., профессор, заведующая кафедрой инфекционных болезней взрослых и эпидемиологии, заведующая лабораторией «Вирусных гепатитов»

Россия, 197101, г. Санкт-Петербург

Арег Артемович Тотолян

ФБУН «Санкт-Петербургский НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Пастера» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека (Роспотребнадзор)

Email: otolian@pasteurorg.ru
ORCID iD: 0000-0003-4571-8799

Академик РАН, д.м.н., профессор, заведующий лабораторией молекулярной иммунологии, директор, заведующий кафедрой иммунологии

Россия, 197101, г. Санкт-Петербург

Список литературы

  1. WHO. Hepatitis B. Key facts. Available at: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/hepatitis-b
  2. WHO. Global progress report on HIV, viral hepatitis and sexually transmitted infections, 2021: Accountability for the global health sector strategies 2016–2021: Actions for impact. Web Annex 2: Data Methods. Available at: https://www.who.int/publications/i/item/9789240027077
  3. GBD 2019 Hepatitis B Collaborators. Global, regional, and national burden of hepatitis B, 1990–2019: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019. Lancet Gastroenterol. Hepatol. 2022; 7(9): 796–829. https://doi.org/10.1016/S2468-1253(22)00124-8
  4. Schweitzer A., Horn J., Mikolajczyk R.T., Krause G., Ott J.J. Estimations of worldwide prevalence of chronic hepatitis B virus infection: a systematic review of data published between 1965 and 2013. Lancet. 2015; 386(10003): 1546–55. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(15)61412-X
  5. Kao J.H. Hepatitis B vaccination and prevention of hepatocellular carcinoma. Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 2015; 29(6): 907–17. https://doi.org/10.1016/j.bpg.2015.09.011
  6. Yao N., Fu S., Wu Y., Tian Z., Feng Y., Li J., et al. Incidence of mother-to-child transmission of hepatitis b in relation to maternal peripartum antiviral prophylaxis: A systematic review and meta-analysis. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2022; 101(11): 1197–206. https://doi.org/10.1111/aogs.14448
  7. Pan C.Q., Duan Z., Dai E., Zhang S., Han G., Wang Y., et al. Tenofovir to prevent hepatitis B transmission in mothers with high viral load. N. Engl. J. Med. 2016; 374(24): 2324–34. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1508660
  8. Terrault N.A., Lok A.S.F., McMahon B.J., Chang K.M., Hwang J.P., Jonas M.M., et al. Update on prevention, diagnosis, and treatment of chronic hepatitis B: aASLD 2018 hepatitis B guidance. Hepatology. 2018; 67(4): 1560–99. https://doi.org/10.1002/hep.29800
  9. Nassal M. HBV cccDNA: viral persistence reservoir and key obstacle for a cure of chronic hepatitis B. Gut. 2015; 64(12): 1972–84. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2015-309809
  10. Akinbodewa A.A., Gbadegesin B.A., Adejumo O.A., Ahmed S.D., Uwameiye O., Dada S.A., et al. A multicentre study of awareness and practice of vaccination against infectious diseases among haemo-dialysis subjects in Nigeria. West Afr. J. Med. 2019; 36(3): 239–45.
  11. Kramvis A. Molecular characteristics and clinical relevance of African genotypes and subgenotypes of hepatitis B virus. S. Afr. Med. J. 2018; 108(8b): 17–21. https://doi.org/10.7196/SAMJ.2018.v108i8b.13495
  12. Stasi C., Silvestri C., Voller F. Emerging trends in epidemiology of hepatitis B virus infection. J. Clin. Transl. Hepatol. 2017; 5(3): 272–6. https://doi.org/10.14218/JCTH.2017.00010
  13. Mokaya J., McNaughton A.L., Hadley M.J., Beloukas A., Geretti A.M., Geodhals D. A systematic review of hepatitis B virus (HBV) drug and vaccine escape mutations in Africa: A call for urgent action. PLoS Negl. Trop. Dis. 2018; 12(8): e0006629. https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0006629
  14. Phan N.M.H., Faddy H.M., Flower R.L., Dimech W.J., Spann K.M., Roulis E.V. Low genetic diversity of hepatitis B virus surface gene amongst Australian blood donors. Viruses. 2021; 13(7): 1275. https://doi.org/10.3390/v13071275
  15. Hossain M.G., Ueda K. Investigation of a novel hepatitis B virus surface antigen (HBsAg) escape mutant affecting immunogenicity. PLoS One. 2017; 12(1): e0167871. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0167871
  16. Останкова Ю.В., Серикова Е.Н., Семенов А.В., Тотолян Арег А. Метод выявления в биологическом материале ДНК вируса гепатита В при низкой вирусной нагрузке на основе гнездовой ПЦР с детекцией по трем вирусным мишеням в режиме реального времени. Клиническая лабораторная диагностика. 2022; 67(9): 530–7. https://doi.org/10.51620/0869-2084-2022-67-9-530-537 https://elibrary.ru/qndbzr
  17. Попова А.Ю., Кутырева В.В., Тотолян Арег А., ред. Гепатит B в странах Западной Африки: эпидемиология, диагностика, профилактика. СПб.; 2021.
  18. Garmiri P., Loua A., Haba N., Candotti D., Allain J.P. Deletions and recombinations in the core region of hepatitis B virus genotype E strains from asymptomatic blood donors in Guinea, west Africa. J. Gen. Virol. 2009; 90(Pt. 10): 2442–51. https://doi.org/10.1099/vir.0.012013-0
  19. Балде T.A.Л., Бумбали С., Серикова Е.Н., Валутите Д.Э., Щемелев А.Н., Останкова Ю.В. и др. Сравнительный анализ вертикального риска передачи некоторых гемоконтактных инфекций в Гвинейской Республике. Проблемы особо опасных инфекций. 2021; (1): 87–94. https://doi.org/10.21055/0370-1069-2021-1-87-94 https://elibrary.ru/upnyfx
  20. Boumbaly S., Serikova E.N., Balde T.A.L., Ostankova Yu.V., Schemelev A.N., Valutite D.E., et al. Amino acid substitutions in core and HBsAg regions of hepatitis B virus in patients with monoinfection and HBV/HIV-coinfection in the Republic of Guinea. HIV Infection and Immunosuppressive Disorders. 2021; 13(3): 122–33. https://doi.org/10.22328/2077-9828-2021-13-3-122-133
  21. Бумбали С., Балде T.Л., Семенов А.В., Останкова Ю.В., Серикова Е.Н., Найденова Е.В. и др. Распространенность маркеров вирусного гепатита В среди доноров крови в Гвинейской Республике. Вопросы вирусологии. 2022; 67(1): 59–68. https://doi.org/10.36233/0507-4088-92 https://elibrary.ru/zybhjz
  22. Ingasia L.A.O., Kostaki E.G., Paraskevis D., Kramvis A. Global and regional dispersal patterns of hepatitis B virus genotype E from and in Africa: A full-genome molecular analysis. PLoS One. 2020; 15(10): e0240375. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0240375
  23. Shirvani-Dastgerdi E., Winer B.Y., Celià-Terrassa T., Kang Y., Tabernero D., Yagmur E., et al. Selection of the highly replicative and partially multidrug resistant rtS78T HBV polymerase mutation during TDF-ETV combination therapy. J. Hepatol. 2017; 67(2): 246–54. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2017.03.027
  24. Colagrossi L., Hermans L.E., Salpini R., Di Carlo D., Pas S.D., Alvarez M., et al. HEPVIR working group of the European Society for translational antiviral research (ESAR). Immune-escape mutations and stop-codons in HBsAg develop in a large proportion of patients with chronic HBV infection exposed to anti-HBV drugs in Europe. BMC Infect. Dis. 2018; 18(1): 251. https://doi.org/10.1186/s12879-018-3161-2
  25. Sloan R.D., Ijaz S., Moore P.L., Harrison T.J., Teo C.G., Tedder R.S. Antiviral resistance mutations potentiate hepatitis B virus immune evasion through disruption of its surface antigen a determinant. Antivir. Ther. 2008; 13(3): 439–47.
  26. Wang M.L., Tang H. Nucleos(t)ide analogues causes HBV S gene mutations and carcinogenesis. Hepatobiliary Pancreat. Dis. Int. 2016; 15(6): 579–86. https://doi.org/10.1016/s1499-3872(16)60064-4
  27. Lai M.W., Liang K.H., Yeh C.T. Hepatitis B virus preS/S truncation mutant rtM204I/sW196* increases carcinogenesis through deregulated HIF1A, MGST2, and TGFbi. Int. J. Mol. Sci. 2020; 21(17): 6366. https://doi.org/10.3390/ijms21176366
  28. Gencay M., Hübner K., Gohl P., Seffner A., Weizenegger M., Neofytos D., et al. Ultra-deep sequencing reveals high prevalence and broad structural diversity of hepatitis B surface antigen mutations in a global population. PLoS One. 2017; 12(5): e0172101. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0172101
  29. Lazarevic I., Banko A., Miljanovic D., Cupic M. Immune-escape hepatitis B virus mutations associated with viral reactivation upon immunosuppression. Viruses. 2019; 11(9): 778. https://doi.org/10.3390/v11090778
  30. Adesina O.A., Akanbi O.A., Opaleye O.O., Japhet M.O., Wang B., Oluyege A.O., et al. Detection of Q129H immune escape mutation in apparently healthy hepatitis B virus carriers in southwestern Nigeria. Viruses. 2021; 13(7): 1273. https://doi.org/10.3390/v13071273
  31. Faleye T.O., Adewumi O.M., Ifeorah I.M., Akere A., Bakarey A.S., Omoruyi E.C., et al. Detection and circulation of hepatitis B virus immune escape mutants among asymptomatic community dwellers in Ibadan, southwestern Nigeria. Int. J. Infect. Dis. 2015; 39: 102–9. https://doi.org/10.1016/j.ijid.2015.08.008
  32. Powell E.A., Gededzha M.P., Rentz M., Rakgole N.J., Selabe S.G., Seleise T.A., et al. Mutations associated with occult hepatitis B in HIV-positive South Africans. J. Med. Virol. 2015; 87(3): 388–400. https://doi.org/10.1002/jmv.24057
  33. Olagbenro M., Anderson M., Gaseitsiwe S., Powell E.A., Gededzha M.P., Selabe S.G., et al. In silico analysis of mutations associated with occult hepatitis B virus (HBV) infection in South Africa. Arch. Virol. 2021; 166(11): 3075–84. https://doi.org/10.1007/s00705-021-05196-7
  34. Urabe A., Imamura M., Tsuge M., Kan H., Fujino H., Fukuhara T., et al. The relationship between HBcrAg and HBV reinfection in HBV related post-liver transplantation patients. J. Gastroenterol. 2017; 52(3): 366–75. https://doi.org/10.1007/s00535-016-1240-y
  35. Rajput M.K. Mutations and methods of analysis of mutations in Hepatitis B virus. AIMS Microbiol. 2020; 6(4): 401–21. https://doi.org/10.3934/microbiol.2020024
  36. Hamada-Tsutsumi S., Iio E., Watanabe T., Murakami S., Isogawa M., Iijima S., et al. Validation of cross-genotype neutralization by hepatitis B virus-specific monoclonal antibodies by in vitro and in vivo infection. PLoS One. 2015; 10(2): e0118062. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0118062
  37. World Health Organization (WHO). Hepatitis B vaccination coverage [Internet]. Available online: https://immunizationdata.who.int/pages/coverage/hepb.html access date: 23.06.23
  38. Wilson P., Parr J.B., Jhaveri R., Meshnick S.R. Call to action: prevention of mother-to-child transmission of hepatitis B in Africa. J. Infect. Dis. 2018; 217(8): 1180–3. https://doi.org/10.1093/infdis/jiy028
  39. Bassoum O., Kimura M., Dia A.T., Lemoine M., Shimakawa Y. Coverage and timeliness of birth dose vaccination in sub-Saharan Africa: A systematic review and meta-analysis. Vaccines. 2020; 8(2): 301. https://doi.org/10.3390/vaccines8020301
  40. Moturi E., Tevi-Benissan C., Hagan J., Shendale S., Mayenga D., Murokora D., et al. Implementing a birth dose of hepatitis B vaccine in Africa: Findings from assessments in 5 countries. J. Immunol. Sci. 2018; (Suppl. 5): 31–40. https://doi.org/10.29245/2578-3009/2018/si.1104
  41. Salpini R., Colagrossi L., Bellocchi M.C., Surdo M., Becker C., Alteri C., et al. Hepatitis B surface antigen genetic elements critical for immune escape correlate with hepatitis B virus reactivation upon immunosuppression. Hepatology. 2015; 61(3): 823–33. https://doi.org/10.1002/hep.27604

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Распределение по возрастам беременных женщин в обследуемой группе.

Скачать (142KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Распределение субгенотипов вируса гепатита В в обследованной группе.

Скачать (40KB)
Метаданные
4. Рис. 3. Распределение серотипов вируса гепатита В в обследованной группе.

Скачать (70KB)
Метаданные
5. Рис. 4. Филогенетический анализ нуклеотидных последовательностей полных геномов вируса гепатита В генотипов A и D, выделенных от беременных, проживающих в Гвинейской Республике, в сравнении с представленными в международной базе данных GenBank референсными последовательностями. Референсные последовательности обозначены кодами GenBank с указанием генотипа и региона происхождения образца. Как внешняя группа использована нуклеотидная последовательность вируса гепатита В шерстистой обезьяны AY226578. Исследованные в настоящей работе образцы обозначены белыми (HBsAg+) и чёрными кружками (HBsAg–). Даны значения bootstrap ≥ 70.

Скачать (324KB)
Метаданные
6. Рис. 5. Филогенетический анализ некоторых нуклеотидных последовательностей полных геномов вируса гепатита В генотипа Е, выделенных от беременных, проживающих в Гвинейской Республике, в сравнении с представленными в международной базе данных GenBank референсными последовательностями. Референсные последовательности обозначены кодами GenBank с указанием генотипа и региона происхождения образца. Как внешняя группа использована нуклеотидная последовательность вируса гепатита В шерстистой обезьяны AY226578. Исследованные в настоящей работе образцы обозначены белыми (HBsAg+) и чёрными кружками (HBsAg–). Даны значения bootstrap ≥ 70.

Скачать (197KB)
Метаданные

© Балде Т., Останкова Ю.В., Бумбали С., Найденова Е.В., Зуева Е.Б., Серикова Е.Н., Валутите Д.Э., Щемелев А.Н., Давыденко В.С., Эсауленко Е.В., Тотолян А.А., 2023

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».