Противовирусная активность комплексного германийорганического соединения ацикловира в системах in vitro и in vivo в отношении вируса простого герпеса (Herpesviridae: Alphaherpesvirinae: Simplexvirus: Human alphaherpesvirus 1/2)

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Введение. Значительный рост заболеваемости различными формами герпесвирусной инфекции (ГВИ) диктует необходимость поиска новых подходов к модификации одного из базовых противовирусных препаратов ацикловира (АЦВ) (Aciclovir; ACV) и его лекарственных форм с целью улучшения их биофармацевтических характеристик и повышения эффективности терапии. Одним из перспективных в данном аспекте является комплексное германийорганическое соединение ацикловира (КГОСА).

Цель исследования – изучение противовирусной активности КГОСА в отношении вируса простого герпеса (ВПГ) (герпесвируса человека, ГВЧ) (Herpesviridae: Alphaherpesvirinae: Simplexvirus: Human alphaherpesvirus 1/2) на моделях ГВИ in vitro и in vivo.

Материал и методы. С использованием вирусологического и статистического методов изучена активность КГОСА в лечебной схеме в отношении ВПГ 1 типа (ВПГ-1) (ГВЧ-1) (штамм «Кл»), ВПГ-2 (ГВЧ-2) (штамм «ВН») на моделях ГВИ in vitro на культуре клеток Vero и генитального герпеса (ГГ), вызванного ВПГ-2 (штамм «ВН»), у самцов морских свинок (Canis porcellus).

Результаты и обсуждение. Установлено, что КГОСА ингибирует репликацию ВПГ-1 и ВПГ-2 в клетках Vero. На модели ГГ у инфицированных животных препарат также обладает анти-ВПГ-активностью, приводящей к уменьшению выраженности симптоматики, тяжести и продолжительности заболевания, интенсивности и длительности выделения вируса. Наиболее выраженная активность соединения выявлена при применении в виде геля 3% местно 5 раз в день в течение 5 сут на ранних сроках после заражения. Отсроченное использование КГОСА (через 48 ч после инфицирования) также демонстрировало статистически значимую эффективность, сравнимую с таковой коммерческих референс-препаратов, в т.ч. содержащих АЦВ или его пролекарства: ацикловир (крем 5%), АИЛ (ацикловир+интерферон альфа-2b+лидокаин, мазь 3%), пенцикловир (крем 1%). КГОСА значимо снижал выраженность симптомов ГГ, уменьшал период вирусовыделения, а также инфекционную активность возбудителя по сравнению с этими параметрами у животных группы контроля и особей, получавших плацебо. Активность препарата, по-видимому, обусловлена его улучшенными биофармацевтическими характеристиками относительно АЦВ, а также наличием ряда биологических активностей у входящих в его состав компонентов.

Заключение. Результаты исследования позволяют рассматривать КГОСА как основу для разработки терапевтических средств для ГВИ, обладающих противовирусной активностью.

Об авторах

Л. М. Алимбарова

ФГБУ «Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени почётного академика Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
Email: virology@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8972-3111

Алимбарова Людмила Михайловна, канд. мед. наук, доцент, ведущий научный сотрудник лаборатории сравнительной вирусологии с Российским центром по герпесу

123098, Москва, Россия

Россия

И. В. Амбросов

ООО «ВДС Фарма»

Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0001-7418-8171

123592, Москва, Россия

Россия

С. К. Матело

ООО «ВДС Фарма»

Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0002-1752-042X

123592, Москва, Россия

Россия

И. Ф. Баринский

ФГБУ «Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени почётного академика Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России

Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0001-6959-9988

123098, Москва, Россия

Россия

Список литературы

  1. Roizman B., Knipe D.M., Whitley R.J. Herpes Simplex Viruses. In: Knipe D.M., Howley P.M., Cohen J.I., Griffin D.E., Lamb R.A., Martin M.A., еds. Fields Virology. Philadelphia, PA: Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins; 2013: 1823–97.
  2. Исаков В.А., ред. Герпесвирусные инфекции человека: руководство для врачей. СПб.: СпецЛит; 2013.
  3. Looker K.J., Magaret A.S., May M.T., Turner K.M.E., Vickerman P., Gottlieb S.L., et al. Global and regional estimates of prevalent and incident Herpes Simplex Virus type 1 infections in 2012. PLoS One. 2015; 10(10): e0140765. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0140765
  4. James C, Harfouche M., Welton N.J., Turner K.M.E., Abu-Raddad L.J., Gottlieb S.L., et al. Herpes Simplex Virus: global infection prevalence and incidence estimates, 2016. Bull. World Health Organ. 2020; 98(5): 315–29. https://doi.org/10.2471/BLT.19.237149
  5. Whitley R., Вaines J. Clinical management of herpes simplex virus infections: past, present and future. F1000Res. 2018; 7: 1726. https://doi.org/10.12688/f1000researh.16157.1
  6. James S.H., Prichard M.N. Current and future therapies for herpes simplex virus infections: mechanism of action and drug resistance. Curr. Opin. Virol. 2014; 8: 54–61. https://doi.org/10.1016/j.coviro.2014.06.003
  7. Piret J., Boivin G. Antiviral resistance in herpes simplex virus and varicella-zoster virus infections: diagnosis and management. Curr. Opin. Infect. Dis. 2016; 29(6): 654–62. https://doi.org/10.1097/QCO.0000000000000288
  8. Burrel S., Aime C., Hermet L., Ait-Arkoub Z., Agut H., Boutolleau D. Surveillance of herpes simplex virus resistance to antivirals: a 4-year survey. Antiviral Res. 2013; 100(2): 365–72. https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2013.09.012
  9. Vere Hodge R.A., Field H.J. Antiviral agents for herpes simplex virus. Adv. Pharmacol. 2013; 67: 1–38. https://doi.org/10.1016/B978-0-12-405880-4.00001-9
  10. Viljoen J.M., Botes D., Steenekamp J.H. Formulation and evaluation of selected transmucosal dosage forms containing a double fixed-dose of acyclovir and ketoconazole. Eur. J. Pharm. Sci. 2018; 111: 503–13. https://doi.org/10.1016/j.ejps.2017.10.033
  11. Birkmann A., Zimmermann H. HSV antivirals – current and future treatment options. Curr. Opin. Virol. 2016; 18: 9–13. https://doi.org/10.1016/j.coviro.2016.01.013
  12. Исаев А.Д., Манашеров T.О., Амбросов И.В., Матело С.К. Комплексные соединения германия с производными азотистых оснований пуринового ряда, способы их получения и содержащие их лекарственные средства. Патент РФ RU2487878C1; 2013.
  13. Комаров Б.А., Зеленков В.Н., Погорельская Л.В., Албулов А.И. Элемент германий и биологическая активность его соединений. В кн.: Нетрадиционные природные ресурсы, инновационные технологии и продукты. М.; 2016: 169–78.
  14. Sekhon B.S. Metalloid compounds as drugs. Res. Pharm. Sci. 2013; 8(3): 145–58.
  15. Cho J.M., Chae J., Jeong S.R., Moon M.J., Shin D.Y., Lee J.H. Immune activation of Bio-Germanium in a randomized, doubleblind, placebo-controlled clinical trial with 130 human subjects: Therapeutic opportunities from new insights. PLoS One. 2020; 19; 15(10): e0240358. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0240358
  16. Миронов А.Н., Бунатян Н.Д., Васильев А.Н., Верстакова О.Л., Журавлёва М.В., Лепахин В.К., и др. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть 1. М.: Гриф и К; 2012.
  17. Reed L., Muench H. A simple method of estimating 50% endpoints. Amer. J. Hygiene. 1938; 27: 493–7.
  18. Osano E., Kishi J., Takahashi Y. Phagocytosis of titanium particles and necrosis in TNF-alpha-resistant mouse sarcoma L929 cells. Toxicol. In Vitro. 2003; 17(1): 41–7. https://doi.org/10.1016/s0887-2333(02)00127-3
  19. Алимбарова Л.М., Керимов Т.З., Борзенок С.А. Изучение противовирусной активности жидких сред для хранения роговицы в отношении вируса простого герпеса in vitro. Вопросы вирусологии. 2020; 65(4): 228–36. https://doi.org/10.36233/0507-4088-2020-65-4-228-236
  20. Юнкеров В.И., Григорьев С.Г. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований. СПб.: ВМедА; 2002.
  21. Cotarelo M., Catalán P., Sánchez-Carrillo C., Menasalvas A., Cercenado E., Tenorio A., et al. Cytopathic effect inhibition assay for determining the in vitro susceptibility of herpes simplex virus to antiviral agents. J. Antimicrob. Chemother. 1999; 44(5): 705–8. http://doi.org/10.1093/jac/44.5.705
  22. Kruppenbacher J.P., Klass R., Eggers H.J. A rapid and reliable assay for testing acyclovir sensitivity of clinical herpes simplex virus isolates independent of virus dose and reading time. Antiviral Res. 1994; 23(1): 11–22. https://doi.org/10.1016/0166-3542(94)90029-9
  23. Novoselova E.A., Alimbarova L.M., Monakhova N.S., Lepioshkin A.Yu., Ekins S., Makarov V.A. In vivo activity of pyrimidine-dispirotripiperazinium in in the male guinea pig model of genital herpes. J. Virol. Antivir. Res. 2020; 9(1). https://doi.org/10.37532/jva.2020.9(1).193
  24. Пшеничников В.А., Семёнов Б.Ф., Зезеров Е.Г. Стандартизация методов вирусологических исследований. М.: Медицина; 1974.
  25. Kern E.R., Richards J.T., Overall J.C., Glasgow L.A. Acyclovir treatment of experimental genital herpes simplex virus infections. I. Topical therapy of type 2 and type 1 infections of mice. Antiviral Res. 1983; 3(4): 253–67. https://doi.org/10.1016/0166-3542(83)90004-9.
  26. Kern E.R., Palmer J., Szczech G., Painter G., Hostetler K.Y. Efficacy of topical acyclovir monophosphate, acyclovir, or penciclovir in orofacial HSV-1 infections of mice and genital HSV-2 infections of guinea pigs. Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids. 2000; 19(1-2): 501–13. https://doi.org/10.1080/15257770008033024
  27. Андронова В.Л., Ясько В.М., Куханова М.К., Галегов Г.А., Скоблов Ю.С., Кочетков С.Н. Антигерпесвирусная эффективность фосфита ациклогуанозина, преодолевающего барьер резистентности к ацикловиру. Acta Naturae. 2016; 8(1): 81–8.
  28. Rajpoot K. Acyclovir-loaded sorbitan esters-based organogel: development and rheological characterization. Artif. Cells Nanomed. Biotechnol. 2017; 45(3): 551–9. https://doi.org/10.3109/21691401.2016.1161639
  29. Rodrigues L.N.C., Zanluchi J.M., Grebogi I.H. Percutaneous absorption enhancers: Mechanisms and potential. Braz. Arch. Biol. Technol. 2007; 50(6): 949–61. https://doi.org/10.1590/S1516-89132007000700006

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Алимбарова Л.М., Амбросов И.В., Матело С.К., Баринский И.Ф., 2021

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».