Активность сигнального пути JNK в гиппокампе крыс: её изменения с возрастом, при развитии признаков болезни Альцгеймера и воздействии IQ-1S – ингибитора JNK

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Болезнь Альцгеймера (БА) – многофакторное нейродегенеративное заболевание, которое становится основной причиной синильной деменции. Возраст – ключевой фактор риска наиболее распространённой (>95%) спорадической формы БА, эффективных методов профилактики и лечения которой не существует. Всё больше данных указывает на то, что развитие БА и других нейродегенеративных заболеваний связано с активацией путей митоген-активируемых протеинкиназ, а сигнальный путь JNK рассматривается как потенциальная мишень для профилактики и лечения БА, при этом информация об изменениях его активности, объективным показателем которой считается изменение уровня фосфорилирования его компонентов, в онтогенезе крайне ограничена. Цель настоящего исследования – сравнить изменения с возрастом активности сигнального пути JNK в гиппокампе крыс Wistar и преждевременно стареющих крыс OXYS, у которых спонтанно развиваются все ключевые признаки БА, а также оценить влияние на активность сигнального пути селективного ингибитора JNK3 – натриевой соли 11H-индено[1,2-b]хиноксалин-11-он оксима (IQ-1S). Способность IQ-1S подавлять ускоренное старение мозга крыс OXYS доказана ранее, однако его влияние на активность JNK не исследовалась. В настоящем исследовании мы показали, что с возрастом активность сигнального пути JNK повышается в гиппокампе крыс обеих линий. При этом манифестация и активная прогрессия признаков БА у крыс OXYS происходят на фоне усиленного, по сравнению с крысами Wistar, фосфорилирования ключевой киназы этого сигнального пути – JNK3 и её белков-мишеней, что позволяет рассматривать JNK3 как потенциальную мишень для интервенций, направленных на профилактику нейродегенеративных процессов. В пользу этого свидетельствует и тот факт, что ранее выявленный нами нейропротекторный эффект селективного ингибитора JNK3 IQ-1S, его способность подавлять развитие нейродегенеративных процессов у крыс OXYS, связан со снижением уровня фосфорилирования JNK3, с-Jun, АРР и Тау в гиппокампе.

Об авторах

Н. А. Муралёва

Институт цитологии и генетики СО РАН

Автор, ответственный за переписку.
Email: Myraleva@bionet.nsc.ru
Россия, 630090 Новосибирск

А. А. Жданкина

Сибирский государственный медицинский университет

Email: Myraleva@bionet.nsc.ru
Россия, 634050 Томск

А. И. Хлебников

ФГАОУ ВО «Томский политехнический университет»

Email: Myraleva@bionet.nsc.ru

Научно-образовательный центр Н.М. Кижнера

Россия, 634050 Томск

Н. Г. Колосова

Институт цитологии и генетики СО РАН

Email: Myraleva@bionet.nsc.ru
Россия, 630090 Новосибирск

Список литературы

  1. “Ageing and Health,” World Health Organization, accessed July 31, 2023, URL: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/ageing-and-health.
  2. Femminella, G. D., Thayanandan, T., Calsolaro, V., Komici, K., Rengo, G., Corbi, G., and Ferrara, N. (2018) Imaging and molecular mechanisms of Alzheimer’s disease: a review, Int. J. Mol. Sci., 19, 3702, https://doi.org/10.3390/ijms19123702.
  3. Hoenig, M. C., and Drzezga, A. (2023) Clear-headed into old age: Resilience and resistance against brain aging-A PET imaging perspective. J. Neurochem., 164, 325-345, https://doi.org/10.1111/jnc.15598.
  4. Hepp Rehfeldt, S. C., Majolo, F., Goettert, M. I., and Laufer, S. (2020) c-Jun N-terminal kinase inhibitors as potential leads for new therapeutics for Alzheimer’s diseases, Int. J Mol. Sci., 21, 9677, https://doi.org/10.3390/ijms21249677.
  5. Jun, J., Yang, S., Lee, J., Moon, H., Kim, J., Jung, H., Im, D., Oh, Y., Jang, M., Cho, H., Baek, J., Kim, H., Kang, D., Bae, H., Tak, C., Hwang, K., Kwon, H., Kim, H., and Hah, J. M. (2023) Discovery of novel imidazole chemotypes as isoform-selective JNK3 inhibitors for the treatment of Alzheimer’s disease, Eur. J. Med. Chem., 245, 114894, https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2022.114894.
  6. Solas, M., Vela, S., Smerdou, C., Martisova, E., Martínez-Valbuena, I., Luquin, M. R., and Ramírez, M. J. (2023) JNK activation in Alzheimer’s disease is driven by amyloid β and is associated with tau pathology, ACS Chem. Neurosci., 14, 1524-1534, https://doi.org/10.1021/acschemneuro.3c00093.
  7. Anfinogenova, N. D., Quinn, M. T., Schepetkin, I. A., and Atochin, D. N (2020) Alarmins and c-Jun N-terminal kinase (JNK) signaling in neuroinflammation, Cells, 9, 2350, https://doi.org/10.3390/cells9112350.
  8. Kim, E. K., and Choi, E. J. (2010) Pathological roles of MAPK signaling pathways in human diseases, Biochim. Biophys. Acta, 1802, 396-405, https://doi.org/10.1016/j.bbadis.2009.12.009.
  9. Song, X., Raman, D., Gurevich, E., Vishnivetskiy, S., and Gurevich, V. (2006). Visual and both non-visual arrestins in their “inactive” conformation bind JNK3 and Mdm2 and relocalize them from the nucleus to the cytoplasm, J. Biol. Chem., 281, 21491-21499, https://doi.org/10.1074/jbc.M603659200.
  10. Yoon, S. O., Park, D. J., Ryu, J. C., Ozer, H. G., Tep, C., Shin, Y. J., Lim, T. H., Pastorino, L., Kunwar, A. J., Walton, J. C., Nagahara, A. H., Lu, K. P., Nelson, R. J., Tuszynski, M. H., and Huang, K. (2012) JNK3 perpetuates metabolic stress induced by Aβ peptides, Neuron, 75, 824-837, https://doi.org/10.1016/j.neuron.2012.06.024.
  11. Pomilio, C., Gorojod, R. M., Riudavets, M., Vinuesa, A., Presa, J., Gregosa, A., Bentivegna, M., Alaimo, A., Alcon, S. P., Sevlever, G., Kotler, M. L., Beauquis, J., and Saravia, F. (2020). Microglial autophagy is impaired by prolonged exposure to β-amyloid peptides: evidence from experimental models and Alzheimer’s disease patients, GeroScience, 42, 613-632, https://doi.org/10.1007/s11357-020-00161-9.
  12. Liu, Z., Li, T., Li, P., Wei, N., Zhao, Z., Liang, H., Ji, X., Chen, W., Xue, M., and Wei, J. (2015). The ambiguous relationship of oxidative stress, tau hyperphosphorylation, and autophagy dysfunction in Alzheimer’s disease, Oxid. Med. Cell Longev., 2015, 352723, https://doi.org/10.1155/2015/352723.
  13. De Los Reyes Corrales, T., Losada-Pérez, M., and Casas-Tintó, S. (2021) JNK pathway in CNS pathologies, Int. J. Mol. Sci., 22, 3883, https://doi.org/10.3390/ijms22083883.
  14. Zhu, X., Raina, A. K., Rottkamp, C. A., Aliev, G., Perry, G., Boux, H., and Smith, M. A. (2001). Activation and redistribution of c-jun N-terminal kinase/stress activated protein kinase in degenerating neurons in Alzheimer’s disease, J. Neurochem., 76, 435-441, https://doi.org/10.1046/j.1471-4159.2001.00046.x.
  15. Bjørklund, G., Aaseth, J., Dadar, M., and Chirumbolo, S. (2019) Molecular targets in Alzheimer’s disease, Mol. Neurobiol., 56, 7032-7044, https://doi.org/10.1007/s12035-019-1563-9.
  16. Ploia, C., Antoniou, X., Sclip, A., Grande, V., Cardinetti, D., Colombo, A., Canu, N., Benussi, L., Ghidoni, R., Forloni, G., and Borsello, T. (2011) JNK plays a key role in tau hyperphosphorylation in Alzheimer’s disease models, J. Alzheimer’s Dis., 26, 315-329, https://doi.org/10.3233/JAD-2011-110320.
  17. Mamun, A. A., Uddin, M. S., Mathew, B., and Ashraf, G. M. (2020) Toxic tau: structural origins of tau aggregation in Alzheimer’s disease, Neural. Regen. Res., 15, 1417-1420, https://doi.org/10.4103/1673-5374.274329.
  18. Banerjee, R., Beal, M. F., and Thomas, B. (2010). Autophagy in neurodegenerative disorders: pathogenic roles and therapeutic implications, Trends Neurosci., 33, 541-549, https://doi.org/10.1016/j.tins.2010.09.001.
  19. Wolfe, D. M., Lee, J. H., Kumar, A., Lee, S., Orenstein, S. J., and Nixon, R. A. (2013) Autophagy failure in Alzheimer’s disease and the role of defective lysosomal acidification, Eur. J. Neurosci., 37, 1949-1961, https://doi.org/ 10.1111/ejn.12169.
  20. Yoshida, H., Hastie, C. J., McLauchlan, H., Cohen, P., and Goedert, M. (2004). Phosphorylation of microtubule-associated protein tau by isoforms of c-Jun N-terminal kinase (JNK, J. Neurochem., 90, 352-358, https://doi.org/10.1111/j.1471-4159.2004.02479.x.
  21. Luna-Muñoz, J., Chávez-Macías, L., García-Sierra, F., and Mena, R. (2007) Earliest stages of tau conformational changes are related to the appearance of a sequence of specific phospho-dependent tau epitopes in Alzheimer’s disease, J. Alzheimers Dis., 12, 365-375, https://doi.org/10.3233/jad-2007-12410.
  22. Yan, H., He, L., Lv, D., Yang, J., and Yuan, Z. (2024) The role of the dysregulated JNK Signaling pathway in the pathogenesis of human diseases and its potential therapeutic strategies: a comprehensive review, Biomolecules, 14, 243, https://doi.org/10.3390/biom14020243.
  23. Devi, B., Jangid, K., Kumar, N., Kumar, V., and Kumar, V. (2024) Identification of potential JNK3 inhibitors through virtual screening, molecular docking and molecular dynamics simulation as therapeutics for Alzheimer’s disease, Mol. Divers., 28, 4361-4380, https://doi.org/10.1007/s11030-024-10820-0.
  24. Zhao, Y., Kuca, K., Wu, W., Wang, X., Nepovimova, E., Musilek, K., and Wu, Q. (2022) Hypothesis: JNK signaling is a therapeutic target of neurodegenerative diseases, Alzheimers Dement., 18, 152-158, https://doi.org/10.1002/alz.12370.
  25. Stefanova, N. A., Kozhevnikova, O. S., Vitovtov, A. O., Maksimova, K. Y., Logvinov, S. V., Rudnitskaya, E. A., Korbolina, E. E., Muraleva, N. A., and Kolosova, N. G. (2014) Senescence-accelerated OXYS rats: a model of age-related cognitive decline with relevance to abnormalities in Alzheimer disease, Cell Cycle, 13, 898-909, https:// doi.org/10.4161/cc.28255.
  26. Schepetkin, I. A., Khlebnikov, A. I., Potapov, A. S., Kovrizhina, A. R., Matveevskaya, V. V., Belyanin, M. L., Atochin, D. N., Zanoza, S. O., Gaidarzhy, N. M., Lyakhov, S. A., Kirpotina, L. N., and Quinn, M. T. (2019). Synthesis, biological evaluation, and molecular modeling of 11H-indeno[1,2-b]quinoxalin-11-one derivatives and tryptanthrin-6-oxime as c-Jun N-terminal kinase inhibitors, Eur. J. Med. Chem., 161, 179-191, https://doi.org/10.1016/j.ejmech. 2018.10.023.
  27. Atochin, D. N., Schepetkin, I. A., Khlebnikov, A. I., Seledtsov, V. I., Swanson, H., Quinn, M. T., and Huang, P. L. (2016) A novel dual NO-donating oxime and c-Jun N-terminal kinase inhibitor protects against cerebral ischemia-reperfusion injury in mice, Neurosci. Lett., 618, 45-49, https://doi.org/10.1016/j.neulet.2016.02.033.
  28. Жданкина А. А., Осипенко А. Н., Тихонов Д. И., Логвинов С. В., Плотников М. Б., Хлебников А. И., Колосова Н. Г. (2023) Ингибитор JNK (c-Jun N-терминальной киназы) IQ-1S подавляет преждевременное старение мозга крыс OXYS, Нейрохимия, 40, 245-256, https://doi.org/10.31857/S1027813323030214.
  29. Zhdankina, A. A., Tikhonov, D. I., Logvinov, S. V., Plotnikov, M. B., Khlebnikov, A. I., and Kolosova, N. G. (2023) Suppression of age-related macular degeneration-like pathology by c-Jun N-terminal kinase inhibitor IQ-1S, Biomedicines, 11, 395, https://doi.org/10.3390/biomedicines11020395.
  30. Schepetkin, I. A., Kirpotina, L. N., Khlebnikov, A. I., Hanks, T. S., Kochetkova, I., Pascual, D. W., Jutila, M. A., and Quinn, M. T. (2012) Identification and characterization of a novel class of c-Jun N-terminal kinase inhibitors, Mol. Pharmacol., 81, 832-845, https://doi.org/10.1124/mol.111.077446.
  31. Muraleva, N. A., Kolosova, N. G., and Stefanova, N. A. (2021). MEK1/2-ERK pathway alterations as a therapeutic target in sporadic Alzheimer’s disease: a study in senescence-accelerated OXYS rats, Antioxidants (Basel), 10, 1058, https://doi.org/10.3390/antiox10071058.
  32. Muraleva, N. A., Stefanova, N. A., and Kolosova, N. G. (2020) SkQ1 suppresses the p38 MAPK signaling pathway involved in Alzheimer’s disease-like pathology in OXYS rats, Antioxidants (Basel), 9, 676, https://doi.org/10.3390/antiox9080676.
  33. Castro-Torres, R. D., Busquets, O., Parcerisas, A., Verdaguer, E., Olloquequi, J., Ettcheto, M., Beas-Zarate, C., Folch, J., Camins, A., and Auladell, C. (2020) Involvement of JNK1 in neuronal polarization during brain development, Cells, 9, 1897, https://doi.org/10.3390/cells9081897.
  34. Rentsendorj, A., Sheyn, J., Fuchs, D. T., Daley, D., Salumbides, B. C., Schubloom, H. E., Hart, N. J., Li, S., Hayden, E. Y., Teplow, D. B., Black, K. L., Koronyo, Y., and Koronyo-Hamaoui, M. (2018) A novel role for osteopontin in macrophage-mediated amyloid-β clearance in Alzheimer’s models, Brain Behav. Immun., 67, 163-180, https:// doi.org/10.1016/j.bbi.2017.08.019.
  35. Liu, L., Wu, Q., Zhong, W., Chen, Y., Zhang, W., Ren, H., Sun, L., and Sun, J. (2020) Microarray analysis of differential gene expression in Alzheimer’s disease identifies potential biomarkers with diagnostic value, Med. Sci. Monit., 26, e919249, https://doi.org/10.12659/MSM.919249.
  36. Wang, Y., Su, B., Sah, V. P., Brown, J. H., Han, J., and Chien, K. R. (1998) Cardiac hypertrophy induced by mitogen-activated protein kinase kinase 7, a specific activator for c-Jun NH2-terminal kinase in ventricular muscle cells, J. Biol. Chem., 273, 5423-5426, https://doi.org/10.1074/jbc.273.10.5423.
  37. Devyatkin, V. A., Redina, O. E., Kolosova, N. G., and Muraleva, N. A. (2020) Single-nucleotide polymorphisms associated with the senescence-accelerated phenotype of OXYS rats: a focus on Alzheimer’s disease-like and age-related-macular-degeneration-like pathologies, J. Alzheimer’s Dis., 73, 1167-1183, https://doi.org/10.3233/ JAD-190956.
  38. Wang, Y., Sarnowski, C., Lin, H., Pitsillides, A. N., Heard-Costa, N. L., Choi, S. H., Wang, D., Bis, J. C., Blue, E. E., Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative (ADNI), Boerwinkle, E., De Jager, P. L., Fornage, M., Wijsman, E. M., Seshadri, S., Dupuis, J., Peloso, G. M., DeStefano, A. L., and Alzheimer’s Disease Sequencing Project (ADSP) (2024) Key variants via the Alzheimer’s Disease Sequencing Project whole genome sequence data, Alzheimers Dement., 20, 3290-3304, https://doi.org/10.1002/alz.13705.
  39. Nolen, B., Taylor, S., and Ghosh, G. (2004). Regulation of protein kinases; controlling activity through activation segment conformation, Mol. Cell, 15, 661-675, https://doi.org/10.1016/j.molcel.2004.08.024.
  40. Waudby, C., Alvarez-Teijeiro, S., Josue Ruiz, E., Suppinger, S., Pinotsis, N., Brown, P., Behrens, A., Christodoulou, J., and Mylona, A. (2022) An intrinsic temporal order of c-JUN N-terminal phosphorylation regulates its activity by orchestrating co-factor recruitment, Nat. Commun., 13, 6133, https://doi.org/10.1038/s41467-022-33866-w.
  41. Sherrin, T., Blank, T., and Todorovic, C. (2011) c-Jun N-terminal kinases in memory and synaptic plasticity, Rev. Neurosci., 22, 403-410, https://doi.org/10.1515/RNS.2011.032.
  42. Komulainen, E., Varidaki, A., Kulesskaya, N., Mohammad, H., Sourander, C., Rauvala, H., and Coffey, E. T. (2020) Impact of JNK and its substrates on dendritic spine morphology, Cells, 9, 440, https://doi.org/10.3390/ cells9020440.
  43. Stefanova, N. A., Maksimova, K. Y., Kiseleva, E., Rudnitskaya, E. A., Muraleva, N. A., and Kolosova, N. G. (2015) Melatonin attenuates impairments of structural hippocampal neuroplasticity in OXYS rats during active progression of Alzheimer’s disease-like pathology, J. Pineal Res., 59, 163-177, https://doi.org/10.1111/ jpi.12248.
  44. Savage, M. J., Lin, Y. G., Ciallella, J. R., Flood, D. G., and Scott, R. W. (2002). Activation of c-Jun N-terminal kinase and p38 in an Alzheimer’s disease model is associated with amyloid deposition. J. Neurosci., 22, 3376-3385, https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.22-09-03376.2002.
  45. Telegina, D. V., Suvorov, G. K., Kozhevnikova, O. S., and Kolosova, N. G. (2019) Mechanisms of neuronal death in the cerebral cortex during aging and development of Alzheimer’s disease-like pathology in rats, Int. J. Mol. Sci., 20, 5632, https://doi.org/10.3390/ijms20225632.
  46. Albensi, B. C. (2019) Dysfunction of mitochondria: Impli499 cations for Alzheimer’s disease, Int. Rev. Neurobiol., 145, 13-27, https://doi.org/10.1016/bs.irn.2019.03.001.
  47. Zare-shahabadi, A, Masliah, E, Johnson, GVW, and Rezaei, N. (2015) Autophagy in Alzheimer’s disease, Rev. Neurosci., 26, 385-395, https://doi.org/10.1515/revneuro-2014-0076.
  48. Rudnitskaya, E. A., Maksimova, K. Y., Muraleva, N. A., Logvinov, S. V., Yanshole, L. V., Kolosova, N. G., and Stefanova, N. A. (2015) Beneficial effects of melatonin in a rat model of sporadic Alzheimer’s disease, Biogerontology, 16, 303-316, https://doi.org/10.1007/s10522-014-9547-7.
  49. Klemmensen, M. M., Borrowman, S. H., Pearce, C., Pyles, B., and Chandra, B. (2024). Mitochondrial dysfunction in neurodegenerative disorders, Neurotherapeutics, 21, e00292, https://doi.org/10.1016/j.neurot.2023.10.002.
  50. Tyumentsev, M. A., Stefanova, N. A., Kiseleva, E. V., and Kolosova, N. G. (2018) Mitochondria with morphology characteristic for Alzheimer’s disease patients are found in the brain of OXYS rats, Biochemistry (Moscow), 83, 1083-1088, https://doi.org/10.1134/S0006297918090109.
  51. Stefanova, N. A., Ershov, N. I., and Kolosova, N. G. (2019) Suppression of Alzheimer’s disease-like pathology progression by mitochondria-targeted antioxidant SkQ1: a transcriptome profiling study, Oxid. Med. Cell Longev., 2019, 3984906, https://doi.org/10.1155/2019/3984906.
  52. Kolosova, N. G., Kozhevnikova, O. S., Muraleva, N. A., Rudnitskaya, E. A., Rumyantseva, Y. V., Stefanova, N. A., Telegina, D. V., Tyumentsev, M. A., and Fursova, A. Z. (2022). SkQ1 as a tool for controlling accelerated senescence program: experiments with OXYS rats, Biochemistry (Moscow), 87, 1552-1562, https://doi.org/10.1134/S0006297922120124.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Российская академия наук, 2025

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».