Ноцистатин и продукты его протеолиза как двойные модуляторы кислото-чувствительных ионных каналов 3-го типа (ASIC3), обладающие болевым и обезболивающим эффектом

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Нейропептид ноцистатин (NS) экспрессируется клетками нервной системы и нейтрофилами как часть белка-предшественника и может подвергаться ограниченному протеолизу путём поэтапной деградации. Ранее было показано, что NS крысы (rNS) способен активировать чувствительные к кислоте ионные каналы (ASIC), но этот эффект частично коррелирует с кислотной природой NS. В этой работе мы исследовали изменение свойств rNS в процессе его деградации как нейропептида путём сравнения rNS и двух его синтезированных фрагментов. Мы оценили их активность на каналах ASIC3 крысы, экспрессированных в ооцитах лягушки, и их эффект в болевых тестах на мышах. Мы показали, что rNS сочетает в себе свойства как положительных, так и отрицательных модуляторов ASIC3, что выражается в способности снижать стационарную десенситизацию канала в диапазоне рН 6,8-7,0 и уменьшении реакции канала на кислотные стимулы в диапазоне рН 6,0-6,9. Укороченный аналог (rNSΔ21, 21 аминокислотный остаток с N-конца) сохранил эффект только положительного модулятора ASIC3, в то время как пентапептид с С-конца (rNSΔ30) сохранил способность проявлять себя только как отрицательный модулятор ASIC3. Эта тенденция была подтверждена в тестах на животных, где rNS и rNSΔ21 индуцировали поведение, связанное с болью, а rNSΔ30 проявлял обезболивающий эффект. Таким образом, мы показали изменение направленности действия rNS при поэтапной деградации от молекулы, усиливающей боль, к обезболивающему средству, поэтому конечный пентапептид можно даже рассматривать как многообещающую отправную точку для дальнейшей разработки лекарственного средства.

Об авторах

Д. И Осмаков

Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН;Институт молекулярной медицины, ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России

Email: osmadim@gmail.com
117997 Москва, Россия;119991 Москва, Россия

Н. В Тарасова

Институт молекулярной медицины, ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России

119991 Москва, Россия

А. А Недорубов

Институт трансляционной медицины и биотехнологии, ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России

119991 Москва, Россия

В. А Паликов

Филиал Института биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН

142290 Пущино, Россия

Ю. А Паликова

Филиал Института биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН

142290 Пущино, Россия

И. А Дьяченко

Филиал Института биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН

142290 Пущино, Россия

Я. А Андреев

Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН;Институт молекулярной медицины, ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России

117997 Москва, Россия;119991 Москва, Россия

С. А Козлов

Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН

Email: serg@ibch.ru
117997 Москва, Россия

Список литературы

  1. Chu, X.-P., and Xiong, Z.-G. (2012) Physiological and pathological functions of acid-sensing ion channels in the central nervous system, Curr. Drug Targets, 13, 263-271, doi: 10.2174/138945012799201685.
  2. Carattino, M. D., and Montalbetti, N. (2020) Acid-sensing ion channels in sensory signalling, Am. J. Physiol. Renal Physiol., 318, F531-F543, doi: 10.1152/ajprenal.00546.2019.
  3. Wemmie, J. A., Price, M. P., and Welsh, M. J. (2006) Acid-sensing ion channels: advances, questions and therapeutic opportunities, Trends Neurosci., 29, 578-586, doi: 10.1016/j.tins.2006.06.014.
  4. Deval, E., and Lingueglia, E. (2015) Acid-sensing ion channels and nociception in the peripheral and central nervous systems, Neuropharmacology, 94, 49-57, doi: 10.1016/j.neuropharm.2015.02.009.
  5. Schuhmacher, L.-N., and Smith, E. S. J. (2016) Expression of acid-sensing ion channels and selection of reference genes in mouse and naked mole rat, Mol. Brain, 9, 97, doi: 10.1186/s13041-016-0279-2.
  6. Boscardin, E., Alijevic, O., Hummler, E., Frateschi, S., and Kellenberger, S. (2016) The function and regulation of acid-sensing ion channels (ASICs) and the epithelial Na+ channel (ENaC): IUPHAR review 19, Br. J. Pharmacol., 173, 2671-2701, doi: 10.1111/bph.13533.
  7. Osmakov, D. I., Khasanov, T. A., Andreev, Y. A., Lyukmanova, E. N., and Kozlov, S. A. (2020) Animal, herb, and microbial toxins for structural and pharmacological study of acid-sensing ion channels, Front. Pharmacol., 11, 991, doi: 10.3389/fphar.2020.00991.
  8. Salinas, M., Lazdunski, M., and Lingueglia, E. (2009) Structural elements for the generation of sustained currents by the acid pain sensor ASIC3, J. Biol. Chem., 284, 31851-31859, doi: 10.1074/jbc.M109.043984.
  9. Deval, E., Noël, J., Lay, N., Alloui, A., Diochot, S., et al. (2008) ASIC3, a sensor of acidic and primary inflammatory pain, EMBO J., 27, 3047-3055, doi: 10.1038/emboj.2008.213.
  10. Yagi, J., Wenk, H. N., Naves, L. A., and McCleskey, E. W. (2006) Sustained currents through ASIC3 ion channels at the modest pH changes that occur during myocardial ischemia, Circ. Res., 99, 501-519, doi: 10.1161/01.RES.0000238388.79295.4c.
  11. Dulai, J. S., Smith, E. S. J., and Rahman, T. (2021) Acid-sensing ion channel 3: an analgesic target, Channels, 15, 94-127, doi: 10.1080/19336950.2020.1852831.
  12. Gründer, S., and Pusch, M. (2015) Biophysical properties of acid-sensing ion channels (ASICs), Neuropharmacology, 94, 9-18, doi: 10.1016/j.neuropharm.2014.12.016.
  13. Bohlen, C. J., Chesler, A. T., Sharif-Naeini, R., Medzihradszky, K. F., Zhou, S., et al. (2011) A heteromeric Texas coral snake toxin targets acid-sensing ion channels to produce pain, Nature, 479, 410-414, doi: 10.1038/nature10607.
  14. Yu, Y., Chen, Z., Li, W.-G., Cao, H., Feng, E.-G., et al. (2010) A nonproton ligand sensor in the acid-sensing ion channel, Neuron, 68, 61-72, doi: 10.1016/j.neuron.2010.09.001.
  15. Osmakov, D. I., Koshelev, S. G., Andreev, Y. A., Dubinnyi, M. A., Kublitski, V. S., et al. (2018) Proton-independent activation of acid-sensing ion channel 3 by an alkaloid, lindoldhamine, from Laurus nobilis, Br. J. Pharmacol., 175, 924-937, doi: 10.1111/bph.14134.
  16. Alijevic, O., and Kellenberger, S. (2012) Subtype-specific modulation of acid-sensing ion channel (ASIC) function by 2-guanidine-4-methylquinazoline, J. Biol. Chem., 287, 36059-36070, doi: 10.1074/jbc.M112.360487.
  17. Marra, S., Ferru-Clément, R., Breuil, V., Delaunay, A., Christin, M., et al. (2016) Non-acidic activation of pain-related acid-sensing ion channel 3 by lipids, EMBO J., 35, 414-428, doi: 10.15252/embj.201592335.
  18. Osmakov, D. I., Koshelev, S. G., Andreev, Y. A., and Kozlov, S. A. (2017) Endogenous isoquinoline alkaloids agonists of acid-sensing ion channel type 3, Front. Mol. Neurosci., 10, 282, doi: 10.3389/FNMOL.2017.00282.
  19. Osmakov, D. I., Koshelev, S. G., Ivanov, I. A., Andreev, Y. A., and Kozlov, S. A. (2019) Endogenous neuropeptide nocistatin is a direct agonist of acid-sensing ion channels (ASIC1, ASIC2 and ASIC3), Biomolecules, 9, 401, doi: 10.3390/BIOM9090401.
  20. Hallberg, M., and Nyberg, F. (2003) Neuropeptide conversion to bioactive fragments - an important pathway in neuromodulation, Curr. Protein Pept. Sci., 4, 31-44, doi: 10.2174/1389203033380313.
  21. Osmakov, D. I., Koshelev, S. G., Andreev, Y. A., Dyachenko, I. A., Bondarenko, D. A., et al. (2016) Conversed mutagenesis of an inactive peptide to ASIC3 inhibitor for active sites determination, Toxicon, 116, 11-16, doi: 10.1016/j.toxicon.2015.11.019.
  22. Hallberg, M. (2015) Neuropeptides: metabolism to bioactive fragments and the pharmacology of their receptors, Med. Res. Rev., 35, 464-519, doi: 10.1002/med.21323.
  23. Okuda-Ashitaka, E., and Ito, S. (2014) Nocistatin: milestone of one decade of research, Curr. Pharmaceut. Design, 21, 868-884, doi: 10.2174/1381612820666141027112451.
  24. Sakurada, C., Sakurada, S., Orito, T., Tan-No, K., and Sakurada, T. (2002) Degradation of nociceptin (orphanin FQ) by mouse spinal cord synaptic membranes is triggered by endopeptidase-24.11: an in vitro and in vivo study, Biochem. Pharmacol., 64, 1293-1303, doi: 10.1016/S0006-2952(02)01295-9.
  25. Terenius, L., Sandin, J., and Sakurada, T. (2000) Nociceptin/orphanin FQ metabolism and bioactive metabolites, Peptides, 21, 919-922, doi: 10.1016/S0196-9781(00)00228-X.
  26. Montiel, J. L., Cornille, F., Roques, B. P., and Noble, F. (1997) Nociceptin/orphanin FQ metabolism: role of aminopeptidase and endopeptidase 24.15, J. Neurochem., 68, 354-361, doi: 10.1046/j.1471-4159.1997.68010354.x.
  27. Mentlein, R., and Struckhoff, G. (1989) Purification of two dipeptidyl aminopeptidases II from rat brain and their action on proline-containing neuropeptides, J. Neurochem., 52, 1284-1293, doi: 10.1111/j.1471-4159.1989.tb01877.x.
  28. Kozlov, S. A., and Grishin, E. V. (2007) The universal algorithm of maturation for secretory and excretory protein precursors, Toxicon, 49, 721-726, doi: 10.1016/j.toxicon.2006.11.007.
  29. Erdös, E. G., and Skidgel, R. A. (1989) Neutral endopeptidase 24.11 (enkephalinase) and related regulators of peptide hormones, FASEB J., 3, 145-151, doi: 10.1096/fasebj.3.2.2521610.
  30. Wu, J., Liu, T. T., Zhou, Y. M., Qiu, C. Y., Ren, P., et al. (2017) Sensitization of ASIC3 by proteinase-activated receptor 2 signaling contributes to acidosis-induced nociception, J. Neuroinflammation, 14, 150, doi: 10.1186/s12974-017-0916-4.
  31. Deval, E., Gasull, X., Noël, J., Salinas, M., Baron, A., et al. (2010) Acid-sensing ion channels (ASICs): pharmacology and implication in pain, Pharmacol. Ther., 128, 549-558, doi: 10.1016/j.pharmthera.2010.08.006.
  32. Gründer, S., Ramírez, A. O., and Jékely, G. (2023) Neuropeptides and degenerin/epithelial Na+ channels: a relationship from mammals to cnidarians, J. Physiol., 601, 1583-1595, doi: 10.1113/JP282309.
  33. Vick, J. S., and Askwith, C. C. (2015) ASICs and neuropeptides, Neuropharmacology, 94, 36-41, doi: 10.1016/j.neuropharm.2014.12.012.
  34. Borg, C. B., Braun, N., Heusser, S. A., Bay, Y., Weis, D., et al. (2020) Mechanism and site of action of big dynorphin on ASIC1a (supplementary), Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 117, 7447-7454, doi: 10.1073/pnas.1919323117.
  35. Kuspiel, S., Wiemuth, D., and Gründer, S. (2021) The neuropeptide nocistatin is not a direct agonist of acid-sensing ion channel 1a (ASIC1a), Biomolecules, 11, 571, doi: 10.3390/biom11040571.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Российская академия наук, 2023

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».