Ноцистатин и продукты его протеолиза как двойные модуляторы кислото-чувствительных ионных каналов 3-го типа (ASIC3), обладающие болевым и обезболивающим эффектом

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Нейропептид ноцистатин (NS) экспрессируется клетками нервной системы и нейтрофилами как часть белка-предшественника и может подвергаться ограниченному протеолизу путём поэтапной деградации. Ранее было показано, что NS крысы (rNS) способен активировать чувствительные к кислоте ионные каналы (ASIC), но этот эффект частично коррелирует с кислотной природой NS. В этой работе мы исследовали изменение свойств rNS в процессе его деградации как нейропептида путём сравнения rNS и двух его синтезированных фрагментов. Мы оценили их активность на каналах ASIC3 крысы, экспрессированных в ооцитах лягушки, и их эффект в болевых тестах на мышах. Мы показали, что rNS сочетает в себе свойства как положительных, так и отрицательных модуляторов ASIC3, что выражается в способности снижать стационарную десенситизацию канала в диапазоне рН 6,8-7,0 и уменьшении реакции канала на кислотные стимулы в диапазоне рН 6,0-6,9. Укороченный аналог (rNSΔ21, 21 аминокислотный остаток с N-конца) сохранил эффект только положительного модулятора ASIC3, в то время как пентапептид с С-конца (rNSΔ30) сохранил способность проявлять себя только как отрицательный модулятор ASIC3. Эта тенденция была подтверждена в тестах на животных, где rNS и rNSΔ21 индуцировали поведение, связанное с болью, а rNSΔ30 проявлял обезболивающий эффект. Таким образом, мы показали изменение направленности действия rNS при поэтапной деградации от молекулы, усиливающей боль, к обезболивающему средству, поэтому конечный пентапептид можно даже рассматривать как многообещающую отправную точку для дальнейшей разработки лекарственного средства.

Об авторах

Д. И Осмаков

Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН;Институт молекулярной медицины, ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России

Email: osmadim@gmail.com
117997 Москва, Россия;119991 Москва, Россия

Н. В Тарасова

Институт молекулярной медицины, ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России

119991 Москва, Россия

А. А Недорубов

Институт трансляционной медицины и биотехнологии, ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России

119991 Москва, Россия

В. А Паликов

Филиал Института биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН

142290 Пущино, Россия

Ю. А Паликова

Филиал Института биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН

142290 Пущино, Россия

И. А Дьяченко

Филиал Института биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН

142290 Пущино, Россия

Я. А Андреев

Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН;Институт молекулярной медицины, ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России

117997 Москва, Россия;119991 Москва, Россия

С. А Козлов

Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН

Email: serg@ibch.ru
117997 Москва, Россия

Список литературы

  1. Chu, X.-P., and Xiong, Z.-G. (2012) Physiological and pathological functions of acid-sensing ion channels in the central nervous system, Curr. Drug Targets, 13, 263-271, doi: 10.2174/138945012799201685.
  2. Carattino, M. D., and Montalbetti, N. (2020) Acid-sensing ion channels in sensory signalling, Am. J. Physiol. Renal Physiol., 318, F531-F543, doi: 10.1152/ajprenal.00546.2019.
  3. Wemmie, J. A., Price, M. P., and Welsh, M. J. (2006) Acid-sensing ion channels: advances, questions and therapeutic opportunities, Trends Neurosci., 29, 578-586, doi: 10.1016/j.tins.2006.06.014.
  4. Deval, E., and Lingueglia, E. (2015) Acid-sensing ion channels and nociception in the peripheral and central nervous systems, Neuropharmacology, 94, 49-57, doi: 10.1016/j.neuropharm.2015.02.009.
  5. Schuhmacher, L.-N., and Smith, E. S. J. (2016) Expression of acid-sensing ion channels and selection of reference genes in mouse and naked mole rat, Mol. Brain, 9, 97, doi: 10.1186/s13041-016-0279-2.
  6. Boscardin, E., Alijevic, O., Hummler, E., Frateschi, S., and Kellenberger, S. (2016) The function and regulation of acid-sensing ion channels (ASICs) and the epithelial Na+ channel (ENaC): IUPHAR review 19, Br. J. Pharmacol., 173, 2671-2701, doi: 10.1111/bph.13533.
  7. Osmakov, D. I., Khasanov, T. A., Andreev, Y. A., Lyukmanova, E. N., and Kozlov, S. A. (2020) Animal, herb, and microbial toxins for structural and pharmacological study of acid-sensing ion channels, Front. Pharmacol., 11, 991, doi: 10.3389/fphar.2020.00991.
  8. Salinas, M., Lazdunski, M., and Lingueglia, E. (2009) Structural elements for the generation of sustained currents by the acid pain sensor ASIC3, J. Biol. Chem., 284, 31851-31859, doi: 10.1074/jbc.M109.043984.
  9. Deval, E., Noël, J., Lay, N., Alloui, A., Diochot, S., et al. (2008) ASIC3, a sensor of acidic and primary inflammatory pain, EMBO J., 27, 3047-3055, doi: 10.1038/emboj.2008.213.
  10. Yagi, J., Wenk, H. N., Naves, L. A., and McCleskey, E. W. (2006) Sustained currents through ASIC3 ion channels at the modest pH changes that occur during myocardial ischemia, Circ. Res., 99, 501-519, doi: 10.1161/01.RES.0000238388.79295.4c.
  11. Dulai, J. S., Smith, E. S. J., and Rahman, T. (2021) Acid-sensing ion channel 3: an analgesic target, Channels, 15, 94-127, doi: 10.1080/19336950.2020.1852831.
  12. Gründer, S., and Pusch, M. (2015) Biophysical properties of acid-sensing ion channels (ASICs), Neuropharmacology, 94, 9-18, doi: 10.1016/j.neuropharm.2014.12.016.
  13. Bohlen, C. J., Chesler, A. T., Sharif-Naeini, R., Medzihradszky, K. F., Zhou, S., et al. (2011) A heteromeric Texas coral snake toxin targets acid-sensing ion channels to produce pain, Nature, 479, 410-414, doi: 10.1038/nature10607.
  14. Yu, Y., Chen, Z., Li, W.-G., Cao, H., Feng, E.-G., et al. (2010) A nonproton ligand sensor in the acid-sensing ion channel, Neuron, 68, 61-72, doi: 10.1016/j.neuron.2010.09.001.
  15. Osmakov, D. I., Koshelev, S. G., Andreev, Y. A., Dubinnyi, M. A., Kublitski, V. S., et al. (2018) Proton-independent activation of acid-sensing ion channel 3 by an alkaloid, lindoldhamine, from Laurus nobilis, Br. J. Pharmacol., 175, 924-937, doi: 10.1111/bph.14134.
  16. Alijevic, O., and Kellenberger, S. (2012) Subtype-specific modulation of acid-sensing ion channel (ASIC) function by 2-guanidine-4-methylquinazoline, J. Biol. Chem., 287, 36059-36070, doi: 10.1074/jbc.M112.360487.
  17. Marra, S., Ferru-Clément, R., Breuil, V., Delaunay, A., Christin, M., et al. (2016) Non-acidic activation of pain-related acid-sensing ion channel 3 by lipids, EMBO J., 35, 414-428, doi: 10.15252/embj.201592335.
  18. Osmakov, D. I., Koshelev, S. G., Andreev, Y. A., and Kozlov, S. A. (2017) Endogenous isoquinoline alkaloids agonists of acid-sensing ion channel type 3, Front. Mol. Neurosci., 10, 282, doi: 10.3389/FNMOL.2017.00282.
  19. Osmakov, D. I., Koshelev, S. G., Ivanov, I. A., Andreev, Y. A., and Kozlov, S. A. (2019) Endogenous neuropeptide nocistatin is a direct agonist of acid-sensing ion channels (ASIC1, ASIC2 and ASIC3), Biomolecules, 9, 401, doi: 10.3390/BIOM9090401.
  20. Hallberg, M., and Nyberg, F. (2003) Neuropeptide conversion to bioactive fragments - an important pathway in neuromodulation, Curr. Protein Pept. Sci., 4, 31-44, doi: 10.2174/1389203033380313.
  21. Osmakov, D. I., Koshelev, S. G., Andreev, Y. A., Dyachenko, I. A., Bondarenko, D. A., et al. (2016) Conversed mutagenesis of an inactive peptide to ASIC3 inhibitor for active sites determination, Toxicon, 116, 11-16, doi: 10.1016/j.toxicon.2015.11.019.
  22. Hallberg, M. (2015) Neuropeptides: metabolism to bioactive fragments and the pharmacology of their receptors, Med. Res. Rev., 35, 464-519, doi: 10.1002/med.21323.
  23. Okuda-Ashitaka, E., and Ito, S. (2014) Nocistatin: milestone of one decade of research, Curr. Pharmaceut. Design, 21, 868-884, doi: 10.2174/1381612820666141027112451.
  24. Sakurada, C., Sakurada, S., Orito, T., Tan-No, K., and Sakurada, T. (2002) Degradation of nociceptin (orphanin FQ) by mouse spinal cord synaptic membranes is triggered by endopeptidase-24.11: an in vitro and in vivo study, Biochem. Pharmacol., 64, 1293-1303, doi: 10.1016/S0006-2952(02)01295-9.
  25. Terenius, L., Sandin, J., and Sakurada, T. (2000) Nociceptin/orphanin FQ metabolism and bioactive metabolites, Peptides, 21, 919-922, doi: 10.1016/S0196-9781(00)00228-X.
  26. Montiel, J. L., Cornille, F., Roques, B. P., and Noble, F. (1997) Nociceptin/orphanin FQ metabolism: role of aminopeptidase and endopeptidase 24.15, J. Neurochem., 68, 354-361, doi: 10.1046/j.1471-4159.1997.68010354.x.
  27. Mentlein, R., and Struckhoff, G. (1989) Purification of two dipeptidyl aminopeptidases II from rat brain and their action on proline-containing neuropeptides, J. Neurochem., 52, 1284-1293, doi: 10.1111/j.1471-4159.1989.tb01877.x.
  28. Kozlov, S. A., and Grishin, E. V. (2007) The universal algorithm of maturation for secretory and excretory protein precursors, Toxicon, 49, 721-726, doi: 10.1016/j.toxicon.2006.11.007.
  29. Erdös, E. G., and Skidgel, R. A. (1989) Neutral endopeptidase 24.11 (enkephalinase) and related regulators of peptide hormones, FASEB J., 3, 145-151, doi: 10.1096/fasebj.3.2.2521610.
  30. Wu, J., Liu, T. T., Zhou, Y. M., Qiu, C. Y., Ren, P., et al. (2017) Sensitization of ASIC3 by proteinase-activated receptor 2 signaling contributes to acidosis-induced nociception, J. Neuroinflammation, 14, 150, doi: 10.1186/s12974-017-0916-4.
  31. Deval, E., Gasull, X., Noël, J., Salinas, M., Baron, A., et al. (2010) Acid-sensing ion channels (ASICs): pharmacology and implication in pain, Pharmacol. Ther., 128, 549-558, doi: 10.1016/j.pharmthera.2010.08.006.
  32. Gründer, S., Ramírez, A. O., and Jékely, G. (2023) Neuropeptides and degenerin/epithelial Na+ channels: a relationship from mammals to cnidarians, J. Physiol., 601, 1583-1595, doi: 10.1113/JP282309.
  33. Vick, J. S., and Askwith, C. C. (2015) ASICs and neuropeptides, Neuropharmacology, 94, 36-41, doi: 10.1016/j.neuropharm.2014.12.012.
  34. Borg, C. B., Braun, N., Heusser, S. A., Bay, Y., Weis, D., et al. (2020) Mechanism and site of action of big dynorphin on ASIC1a (supplementary), Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 117, 7447-7454, doi: 10.1073/pnas.1919323117.
  35. Kuspiel, S., Wiemuth, D., and Gründer, S. (2021) The neuropeptide nocistatin is not a direct agonist of acid-sensing ion channel 1a (ASIC1a), Biomolecules, 11, 571, doi: 10.3390/biom11040571.

© Российская академия наук, 2023

Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах