Nocistatin and products of its proteolysis as dual modulators of type 3 acid-sensing ion channels (ASIC3) with an algesic and analgesic effect

Cover Page

Cite item

Full Text

Open Access Open Access
Restricted Access Access granted
Restricted Access Subscription Access

Abstract

The neuropeptide nocistatin (NS) is expressed by cells of the nervous system and neutrophils as part of a precursor protein and can undergo limited proteolysis through stepwise degradation. Previously, it was shown that rat NS (rNS) is able to activate acid-sensing ion channels (ASIC), but this effect correlated with the acidic nature of NS. In this work, we investigated the change in the properties of rNS during its degradation by a comparison of rNS and its two synthesized fragments. We estimated their activity on rat ASIC3 channels expressed in X. laevis oocytes, and the effects in pain tests on mice. We have shown that rNS combines the properties of both positive and negative modulators of ASIC3, which is expressed in the ability to lower the channel’s steady-state desensitization in the pH range 6.8-7.0 and the reduction of the channel’s response to stimuli in the 6.0-6.9 pH range. A shortened analogue (rNSΔ21) (21 amino acid residues (aa) from the N-terminus) retained the effect of the ASIC3 positive modulator only, while the C-terminal pentapeptide (rNSΔ30) retained the ability of the ASIC3 negative modulator only. This tendency was confirmed in animal tests, where rNS and rNSΔ21 induced pain related behavior, but rNSΔ30 showed an analgesic effect. Thus, we have shown the change of the rNS action mode during stepwise degradation, from an algesic molecule through a pain-enhancer to a pain-relief wherefore the final pentapeptide can even be considered as a promising starting point for further drug development.

About the authors

D. I Osmakov

Shemyakin-Ovchinnikov Institute of Bioorganic Chemistry, Russian Academy of Sciences;Institute of Molecular Medicine, Sechenov First Moscow State Medical University

Email: osmadim@gmail.com
117997 Moscow, Russia;119991 Moscow, Russia

N. V Tarasova

Institute of Molecular Medicine, Sechenov First Moscow State Medical University

119991 Moscow, Russia

A. A Nedorubov

Institute of Translational Medicine and Biotechnology, Sechenov First Moscow State Medical University

119991 Moscow, Russia

V. A Palikov

Branch of the Shemyakin-Ovchinnikov Institute of Bioorganic Chemistry, Russian Academy of Sciences

142290 Pushchino, Russia

Y. A Palikova

Branch of the Shemyakin-Ovchinnikov Institute of Bioorganic Chemistry, Russian Academy of Sciences

142290 Pushchino, Russia

I. A Dyachenko

Branch of the Shemyakin-Ovchinnikov Institute of Bioorganic Chemistry, Russian Academy of Sciences

142290 Pushchino, Russia

Y. A Andreev

Shemyakin-Ovchinnikov Institute of Bioorganic Chemistry, Russian Academy of Sciences;Institute of Molecular Medicine, Sechenov First Moscow State Medical University

117997 Moscow, Russia;119991 Moscow, Russia

S. A Kozlov

Shemyakin-Ovchinnikov Institute of Bioorganic Chemistry, Russian Academy of Sciences

Email: serg@ibch.ru
117997 Moscow, Russia

References

  1. Chu, X.-P., and Xiong, Z.-G. (2012) Physiological and pathological functions of acid-sensing ion channels in the central nervous system, Curr. Drug Targets, 13, 263-271, doi: 10.2174/138945012799201685.
  2. Carattino, M. D., and Montalbetti, N. (2020) Acid-sensing ion channels in sensory signalling, Am. J. Physiol. Renal Physiol., 318, F531-F543, doi: 10.1152/ajprenal.00546.2019.
  3. Wemmie, J. A., Price, M. P., and Welsh, M. J. (2006) Acid-sensing ion channels: advances, questions and therapeutic opportunities, Trends Neurosci., 29, 578-586, doi: 10.1016/j.tins.2006.06.014.
  4. Deval, E., and Lingueglia, E. (2015) Acid-sensing ion channels and nociception in the peripheral and central nervous systems, Neuropharmacology, 94, 49-57, doi: 10.1016/j.neuropharm.2015.02.009.
  5. Schuhmacher, L.-N., and Smith, E. S. J. (2016) Expression of acid-sensing ion channels and selection of reference genes in mouse and naked mole rat, Mol. Brain, 9, 97, doi: 10.1186/s13041-016-0279-2.
  6. Boscardin, E., Alijevic, O., Hummler, E., Frateschi, S., and Kellenberger, S. (2016) The function and regulation of acid-sensing ion channels (ASICs) and the epithelial Na+ channel (ENaC): IUPHAR review 19, Br. J. Pharmacol., 173, 2671-2701, doi: 10.1111/bph.13533.
  7. Osmakov, D. I., Khasanov, T. A., Andreev, Y. A., Lyukmanova, E. N., and Kozlov, S. A. (2020) Animal, herb, and microbial toxins for structural and pharmacological study of acid-sensing ion channels, Front. Pharmacol., 11, 991, doi: 10.3389/fphar.2020.00991.
  8. Salinas, M., Lazdunski, M., and Lingueglia, E. (2009) Structural elements for the generation of sustained currents by the acid pain sensor ASIC3, J. Biol. Chem., 284, 31851-31859, doi: 10.1074/jbc.M109.043984.
  9. Deval, E., Noël, J., Lay, N., Alloui, A., Diochot, S., et al. (2008) ASIC3, a sensor of acidic and primary inflammatory pain, EMBO J., 27, 3047-3055, doi: 10.1038/emboj.2008.213.
  10. Yagi, J., Wenk, H. N., Naves, L. A., and McCleskey, E. W. (2006) Sustained currents through ASIC3 ion channels at the modest pH changes that occur during myocardial ischemia, Circ. Res., 99, 501-519, doi: 10.1161/01.RES.0000238388.79295.4c.
  11. Dulai, J. S., Smith, E. S. J., and Rahman, T. (2021) Acid-sensing ion channel 3: an analgesic target, Channels, 15, 94-127, doi: 10.1080/19336950.2020.1852831.
  12. Gründer, S., and Pusch, M. (2015) Biophysical properties of acid-sensing ion channels (ASICs), Neuropharmacology, 94, 9-18, doi: 10.1016/j.neuropharm.2014.12.016.
  13. Bohlen, C. J., Chesler, A. T., Sharif-Naeini, R., Medzihradszky, K. F., Zhou, S., et al. (2011) A heteromeric Texas coral snake toxin targets acid-sensing ion channels to produce pain, Nature, 479, 410-414, doi: 10.1038/nature10607.
  14. Yu, Y., Chen, Z., Li, W.-G., Cao, H., Feng, E.-G., et al. (2010) A nonproton ligand sensor in the acid-sensing ion channel, Neuron, 68, 61-72, doi: 10.1016/j.neuron.2010.09.001.
  15. Osmakov, D. I., Koshelev, S. G., Andreev, Y. A., Dubinnyi, M. A., Kublitski, V. S., et al. (2018) Proton-independent activation of acid-sensing ion channel 3 by an alkaloid, lindoldhamine, from Laurus nobilis, Br. J. Pharmacol., 175, 924-937, doi: 10.1111/bph.14134.
  16. Alijevic, O., and Kellenberger, S. (2012) Subtype-specific modulation of acid-sensing ion channel (ASIC) function by 2-guanidine-4-methylquinazoline, J. Biol. Chem., 287, 36059-36070, doi: 10.1074/jbc.M112.360487.
  17. Marra, S., Ferru-Clément, R., Breuil, V., Delaunay, A., Christin, M., et al. (2016) Non-acidic activation of pain-related acid-sensing ion channel 3 by lipids, EMBO J., 35, 414-428, doi: 10.15252/embj.201592335.
  18. Osmakov, D. I., Koshelev, S. G., Andreev, Y. A., and Kozlov, S. A. (2017) Endogenous isoquinoline alkaloids agonists of acid-sensing ion channel type 3, Front. Mol. Neurosci., 10, 282, doi: 10.3389/FNMOL.2017.00282.
  19. Osmakov, D. I., Koshelev, S. G., Ivanov, I. A., Andreev, Y. A., and Kozlov, S. A. (2019) Endogenous neuropeptide nocistatin is a direct agonist of acid-sensing ion channels (ASIC1, ASIC2 and ASIC3), Biomolecules, 9, 401, doi: 10.3390/BIOM9090401.
  20. Hallberg, M., and Nyberg, F. (2003) Neuropeptide conversion to bioactive fragments - an important pathway in neuromodulation, Curr. Protein Pept. Sci., 4, 31-44, doi: 10.2174/1389203033380313.
  21. Osmakov, D. I., Koshelev, S. G., Andreev, Y. A., Dyachenko, I. A., Bondarenko, D. A., et al. (2016) Conversed mutagenesis of an inactive peptide to ASIC3 inhibitor for active sites determination, Toxicon, 116, 11-16, doi: 10.1016/j.toxicon.2015.11.019.
  22. Hallberg, M. (2015) Neuropeptides: metabolism to bioactive fragments and the pharmacology of their receptors, Med. Res. Rev., 35, 464-519, doi: 10.1002/med.21323.
  23. Okuda-Ashitaka, E., and Ito, S. (2014) Nocistatin: milestone of one decade of research, Curr. Pharmaceut. Design, 21, 868-884, doi: 10.2174/1381612820666141027112451.
  24. Sakurada, C., Sakurada, S., Orito, T., Tan-No, K., and Sakurada, T. (2002) Degradation of nociceptin (orphanin FQ) by mouse spinal cord synaptic membranes is triggered by endopeptidase-24.11: an in vitro and in vivo study, Biochem. Pharmacol., 64, 1293-1303, doi: 10.1016/S0006-2952(02)01295-9.
  25. Terenius, L., Sandin, J., and Sakurada, T. (2000) Nociceptin/orphanin FQ metabolism and bioactive metabolites, Peptides, 21, 919-922, doi: 10.1016/S0196-9781(00)00228-X.
  26. Montiel, J. L., Cornille, F., Roques, B. P., and Noble, F. (1997) Nociceptin/orphanin FQ metabolism: role of aminopeptidase and endopeptidase 24.15, J. Neurochem., 68, 354-361, doi: 10.1046/j.1471-4159.1997.68010354.x.
  27. Mentlein, R., and Struckhoff, G. (1989) Purification of two dipeptidyl aminopeptidases II from rat brain and their action on proline-containing neuropeptides, J. Neurochem., 52, 1284-1293, doi: 10.1111/j.1471-4159.1989.tb01877.x.
  28. Kozlov, S. A., and Grishin, E. V. (2007) The universal algorithm of maturation for secretory and excretory protein precursors, Toxicon, 49, 721-726, doi: 10.1016/j.toxicon.2006.11.007.
  29. Erdös, E. G., and Skidgel, R. A. (1989) Neutral endopeptidase 24.11 (enkephalinase) and related regulators of peptide hormones, FASEB J., 3, 145-151, doi: 10.1096/fasebj.3.2.2521610.
  30. Wu, J., Liu, T. T., Zhou, Y. M., Qiu, C. Y., Ren, P., et al. (2017) Sensitization of ASIC3 by proteinase-activated receptor 2 signaling contributes to acidosis-induced nociception, J. Neuroinflammation, 14, 150, doi: 10.1186/s12974-017-0916-4.
  31. Deval, E., Gasull, X., Noël, J., Salinas, M., Baron, A., et al. (2010) Acid-sensing ion channels (ASICs): pharmacology and implication in pain, Pharmacol. Ther., 128, 549-558, doi: 10.1016/j.pharmthera.2010.08.006.
  32. Gründer, S., Ramírez, A. O., and Jékely, G. (2023) Neuropeptides and degenerin/epithelial Na+ channels: a relationship from mammals to cnidarians, J. Physiol., 601, 1583-1595, doi: 10.1113/JP282309.
  33. Vick, J. S., and Askwith, C. C. (2015) ASICs and neuropeptides, Neuropharmacology, 94, 36-41, doi: 10.1016/j.neuropharm.2014.12.012.
  34. Borg, C. B., Braun, N., Heusser, S. A., Bay, Y., Weis, D., et al. (2020) Mechanism and site of action of big dynorphin on ASIC1a (supplementary), Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 117, 7447-7454, doi: 10.1073/pnas.1919323117.
  35. Kuspiel, S., Wiemuth, D., and Gründer, S. (2021) The neuropeptide nocistatin is not a direct agonist of acid-sensing ion channel 1a (ASIC1a), Biomolecules, 11, 571, doi: 10.3390/biom11040571.

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Copyright (c) 2023 Russian Academy of Sciences

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».