Inhibitors of transketolase from Mycobacterium tuberculosis targeted towards both the diphosphate binding site and an adjacent hydrophobic subsite

Cover Page

Cite item

Full Text

Open Access Open Access
Restricted Access Access granted
Restricted Access Subscription Access

Abstract

Transketolase from Mycobacterium tuberculosis (mbTK) is involved in the pentose phosphate pathway essential for bacterial survival and thus constitutes an attractive target for the antituberculosis therapy. We found a new class of active site-targeted furan sulfonate inhibitors of mbTK that are capable of binding to both the thiamine diphosphate cofactor subsite and adjacent hydrophobic subsite Ile211-Leu402-Phe464, thereby suppressing enzyme activity. The most potent compound identified by computer screening, STK106769, was found to inhibit mbTK with IC50 of 7 µM and suppress the growth of M. tuberculosis H37Rv strain. The hydrophobic subsite Ile211-Leu402-Phe464 of mbTK is substituted by significantly more polar residues in homologous human TK, which is an important factor determining the selectivity of binding of TK inhibitors.

About the authors

D. K. Nilov

Lomonosov Moscow State University; Lomonosov Moscow State University

Email: vytas@belozersky.msu.ru

Belozersky Institute of Physico-Chemical Biology, Research Computing Center

Russian Federation, 119992 Moscow; 119234 Moscow

I. V. Gushchina

Lomonosov Moscow State University

Email: vytas@belozersky.msu.ru

Faculty of Bioengineering and Bioinformatics

Russian Federation, 119234 Moscow

T. A. Shcherbakova

Lomonosov Moscow State University

Email: vytas@belozersky.msu.ru

Belozersky Institute of Physico-Chemical Biology

Russian Federation, 119992 Moscow

S. M. Baldin

Lomonosov Moscow State University; Lomonosov Moscow State University

Email: vytas@belozersky.msu.ru

Belozersky Institute of Physico-Chemical Biology, Research Computing Center

Russian Federation, 119992 Moscow; 119234 Moscow

V. K. Švedas

Lomonosov Moscow State University; Lomonosov Moscow State University

Author for correspondence.
Email: vytas@belozersky.msu.ru

Research Computing Center, Faculty of Bioengineering and Bioinformatics

Russian Federation, 119992 Moscow; 119234 Moscow

References

  1. Schenk, G., Duggleby, R. G., and Nixon, P. F. (1998) Properties and functions of the thiamin diphosphate dependent enzyme transketolase, Int. J. Biochem. Cell Biol., 30, 1297-1318, https://doi.org/10.1016/s1357-2725(98)00095-8.
  2. Bunik, V. I., Tylicki, A., and Lukashev, N. V. (2013) Thiamin diphosphate-dependent enzymes: from enzymology to metabolic regulation, drug design and disease models, FEBS J., 280, 6412-6442, https://doi.org/10.1111/ febs.12512.
  3. Kochetov, G. A., and Solovjeva, O. N. (2014) Structure and functioning mechanism of transketolase, Biochim. Biophys. Acta, 1844, 1608-1618, https://doi.org/10.1016/j.bbapap.2014.06.003.
  4. Cole, S. T., Brosch, R., Parkhill, J., Garnier, T., Churcher, C., et al. (1998) Deciphering the biology of Mycobacterium tuberculosis from the complete genome sequence, Nature, 393, 537-544, https://doi.org/10.1038/31159.
  5. Kolly, G. S, Sala, C., Vocat, A., and Cole, S. T. (2014) Assessing essentiality of transketolase in Mycobacterium tuberculosis using an inducible protein degradation system, FEMS Microbiol. Lett., 358, 30-35, https://doi.org/10.1111/1574-6968.12536.
  6. Wolucka, B. A. (2008) Biosynthesis of D-arabinose in mycobacteria - a novel bacterial pathway with implications for antimycobacterial therapy, FEBS J., 275, 2691-2711, https://doi.org/10.1111/j.1742-4658.2008.06395.x.
  7. Fullam, E., Pojer, F., Bergfors, T., Jones, T. A., and Cole, S. T. (2012) Structure and function of the transketolase from Mycobacterium tuberculosis and comparison with the human enzyme, Open Biol., 2, 110026, https://doi.org/10.1098/rsob.110026.
  8. Patani, G. A., and LaVoie, E. J. (1996) Bioisosterism: a rational approach in drug design, Chem. Rev., 96, 3147-3176, https://doi.org/10.1021/cr950066q.
  9. Guida, W. C., Elliott, R. D., Thomas, H. J., Secrist, J. A., 3rd, Babu, Y. S., et al. (1994) Structure-based design of inhibitors of purine nucleoside phosphorylase. 4. A study of phosphate mimics, J. Med. Chem., 37, 1109-1114, https://doi.org/10.1021/jm00034a008.
  10. Ryan, A., Polycarpou, E., Lack, N. A., Evangelopoulos, D., Sieg, C., et al. (2017) Investigation of the mycobacterial enzyme HsaD as a potential novel target for anti-tubercular agents using a fragment-based drug design approach, Br. J. Pharmacol., 174, 2209-2224, https://doi.org/10.1111/bph.13810.
  11. Brear, P., Telford, J., Taylor, G. L., and Westwood, N. J. (2012) Synthesis and structural characterisation of selective non-carbohydrate-based inhibitors of bacterial sialidases, Chembiochem, 13, 2374-2383, https://doi.org/10.1002/cbic.201200433.
  12. Liu, C. I., Liu, G. Y., Song, Y., Yin, F., Hensler, M. E., et al. (2008) A cholesterol biosynthesis inhibitor blocks Staphylococcus aureus virulence, Science, 319, 1391-1394, https://doi.org/10.1126/science.1153018.
  13. Гущина И. В., Нилов Д. К., Щербакова Т. А., Балдин С. М., Швядас В. К. (2023) Поиск ингибиторов транскетолазы из Mycobacterium tuberculosis в ряду сульфозамещенных соединений, Acta Naturae, 15, 81-83, https://doi.org/10.32607/actanaturae.15709.
  14. Stroganov, O. V., Novikov, F. N., Stroylov, V. S., Kulkov, V., and Chilov, G. G. (2008) Lead finder: an approach to improve accuracy of protein-ligand docking, binding energy estimation, and virtual screening, J. Chem. Inf. Model., 48, 2371-2385, https://doi.org/10.1021/ci800166p.
  15. Novikov, F. N., Stroylov, V. S., Zeifman, A. A., Stroganov, O. V., Kulkov, V., et al. (2012) Lead Finder docking and virtual screening evaluation with Astex and DUD test sets, J. Comput. Aided Mol. Des., 26, 725-735, https://doi.org/10.1007/s10822-012-9549-y.
  16. Novikov, F. N., Stroylov, V. S., Stroganov, O. V., and Chilov, G. G. (2010) Improving performance of docking-based virtual screening by structural filtration, J. Mol. Model., 16, 1223-1230, https://doi.org/10.1007/s00894-009-0633-8.
  17. Gushchina, I. V., Polenova, A. M., Suplatov, D. A., Švedas, V. K., and Nilov, D. K. (2020) vsFilt: a tool to improve virtual screening by structural filtration of docking poses, J. Chem. Inf. Model., 60, 3692-3696, https://doi.org/10.1021/acs.jcim.0c00303.
  18. Evteev, S., Nilov, D., Polenova, A., and Švedas, V. (2021) Bifunctional inhibitors of influenza virus neuraminidase: molecular design of a sulfonamide linker, Int. J. Mol. Sci., 22, 13112, https://doi.org/10.3390/ijms222313112.
  19. Nilov, D. K., Schmidtke, M., Makarov, V. A., and Švedas, V. K. (2022) Search for ligands complementary to the 430-cavity of influenza virus neuraminidase by virtual screening, Supercomp. Front. Innovat., 9, 79-83, https://doi.org/10.14529/jsfi220207.
  20. Humphrey, W., Dalke, A., and Schulten, K. (1996) VMD: visual molecular dynamics, J. Mol. Graph., 14, 33-38, https://doi.org/10.1016/0263-7855(96)00018-5.
  21. Kochetov, G. A. (1982) Transketolase from yeast, rat liver, and pig liver, Methods Enzymol., 90, 209-223, https://doi.org/10.1016/s0076-6879(82)90128-8.
  22. Щербакова Т. А., Балдин С. М., Шумков М. С., Гущина И. В., Нилов Д. К., Швядас В. К. (2022) Выделение и биохимическая характеристика рекомбинантной транскетолазы Mycobacterium tuberculosis, Acta Naturae, 14, 93-97, https://doi.org/10.32607/actanaturae.11713.
  23. Sebaugh, J. L. (2011) Guidelines for accurate EC50/IC50 estimation, Pharm. Stat., 10, 128-134, https://doi.org/ 10.1002/pst.426.
  24. Sosunov, V., Mischenko, V., Eruslanov, B., Svetoch, E., Shakina, Y., et al. (2007) Antimycobacterial activity of bacteriocins and their complexes with liposomes, J. Antimicrob. Chemother., 59, 919-925, https://doi.org/10.1093/jac/dkm053.
  25. Lyadova, I., Yeremeev, V., Majorov, K., Nikonenko, B., Khaidukov, S., et al. (1998) An ex vivo study of T lymphocytes recovered from the lungs of I/St mice infected with and susceptible to Mycobacterium tuberculosis, Infect. Immun., 66, 4981-4988, https://doi.org/10.1128/IAI.66.10.4981-4988.1998.
  26. Mitschke, L., Parthier, C., Schröder-Tittmann, K., Coy, J., Lüdtke, S., et al. (2010) The crystal structure of human transketolase and new insights into its mode of action, J. Biol. Chem., 285, 31559-31570, https://doi.org/10.1074/jbc.M110.149955.

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Copyright (c) 2025 Russian Academy of Sciences

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».