Association between interleukin-6 and thrombomodulin levels and pathomorphological changes in early reproductive losses

Cover Page

Cite item

Full Text

Open Access Open Access
Restricted Access Access granted
Restricted Access Subscription Access

Abstract

Objective: The objective of the study was assessment of relationship between the prognostic values of laboratory serum markers and histopathological changes in early pregnancy loss.

Materials and methods: The study included 269 women of reproductive age seeking healthcare in hospital due to reproductive loss before 12 weeks of pregnancy. Histomorphological structural changes were evaluated followed by comparative analysis of these changes and laboratory parameters, such as fibrinogen, leukocytes, interleukin-6 (IL-6), platelets, thrombomodulin (TM), and plasminogen activator inhibitor 1 (PAI-1), which are most often used in predicting reproductive losses.

Results: Our study found statistically significant difference between the group of inflammatory changes versus the group of hemorrhagic/ischemic changes. The interquartile ranges for IL-6 were 5730–8840 ng/ml and 3540–6910 ng/ml, respectively, that can serve as a prerequisite for determination of reference values for prediction of inflammatory factors at the pre-gravid stage. Also, there was statistically significant difference in TM levels. The interquartile range of TM in the group of inflammatory changes was 5430–6510 ng/ml versus 7120–9030 ng/ml in the group of hemorrhagic/ischemic changes, that indicated a significant correlation between laboratory markers and the results of histological analysis of hemorrhagic changes. There were no statistically significant differences between the other laboratory parameters.

Conclusion: According to analysis of histopathological changes before 12 weeks of pregnancy and two or more adverse pregnancy outcomes in history in female population in Kazakhstan, the main causes of reproductive losses are inflammatory and hemorrhagic disorders. The study showed that IL-6 as a predisposing factor of the causes of reproductive losses and TM as the gold standard for identification of coagulation and hemorrhagic defects, that cause miscarriage, can be considered to be the most significant prognostic laboratory criteria.

About the authors

Dana Zh. Taizhanova

Medical University of Karaganda

Email: Zubkov@qmu.kz
ORCID iD: 0000-0001-6971-8764

Dr. Med. Sci., Professor at the Department of Internal Diseases

Kazakhstan, Karaganda

Dmitry V. Zubkov

Medical University of Karaganda

Author for correspondence.
Email: Zubkov@qmu.kz
ORCID iD: 0000-0002-6298-7096

PhD Doctoral Student, Teacher-Researcher at the Department of Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Kazakhstan, Karaganda

Evgeny K. Kamyshansky

Medical University of

Email: Zubkov@qmu.kz
ORCID iD: 0000-0002-8125-6643

PhD, Associate Professor, Head of the Pathological and Anatomical Unit

Kazakhstan, Karaganda

Eduard V. Komlichenko

Almazov National Medical Research Centre

Email: Zubkov@qmu.kz
ORCID iD: 0000-0003-2943-0883

Dr. Med. Sci., Institute of Perinatology and Pediatrics

Russian Federation, Saint Petersburg

Islam Sh. Magalov

Baku Branch of I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Email: Zubkov@qmu.kz
Scopus Author ID: 36485060700

Dr. Med. Sci., Professor, Head of the Department of Obstetrics and Gynecology

Azerbaijan, Baku

Marina A. Sorokina

Medical University of Karaganda

Email: Zubkov@qmu.kz
ORCID iD: 0000-0001-5333-1362

PhD, Associate Professor, Head of the Department of Informatics and Biostatistics

Kazakhstan, Karaganda

References

  1. Кушубекова А.К., Самигуллина А.Э., Бообекова А.А. Невынашивание беременности: гистологическое исследование соскобов из полости матки. Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. 2019; 5: 66-71. [Kushubekova A.K., Samigullina A.E., Boobekova А.А. Non-care of pregnancy: histological study of cerebrates from the cavity of the uterus. International Journal of Applied and Fundamental Research. 2019; (5): 66-71. (in Russian)].
  2. Beniuk V.O., Ginzburg V.H., Chebotarova A.S., Hychka N.M., Kovaliuk T.V., Beniuk S.V. et al. Pathogenetic background of occurrence of venous thromboembolic complications in women with antenatal fetal death. Pol. Merkur. Lekarski. 2021; 49(293): 341-5.
  3. Perés Wingeyer S., Aranda F., Udry S., Latino J., de Larrañaga G. Inherited thrombophilia and pregnancy loss. Study of an Argentinian cohort. Med. Clin. (Barc.). 2019; 152(7): 249-54. https://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2017.12.019.
  4. Sekiya A., Hayashi T., Kadohira Y., Shibayama M., Tsuda T., Jin X. et al. Thrombosis prediction based on reference ranges of coagulation-related markers in different stages of pregnancy. Clin. Appl. Thromb. Hemost. 2017; 23(7): 844-50. https://dx.doi.org/10.1177/1076029616673732.
  5. Wang W., Long K., Deng F., Ye W., Zhang P., Chen X. et al. Changes in levels of coagulation parameters in different trimesters among Chinese pregnant women. J. Clin. Lab. Anal. 2021; 35(4): e23724. https://dx.doi.org/10.1002/jcla.23724.
  6. Зубков Д.В., Тайжанова Д.Ж., Амирбекова Ж.Т., Турдунова Г.С., Беспалова Н.В. Информативность скринингового обследования параметров коагуляции для прогнозирования раннего выкидыша: обзор литературы. Репродуктивная медицина (Центральная Азия). 2022; 4: 55-62. [Zubkov D.V., Taizhanova D.Zh., Amirbekova Zh.T., Turdunova G.S., Bespalova N.V. The informative value of coagulation parameter screening examination to predict early miscarriage: a literature review. Reproductive Medicine (Central Asia). 2022; (4): 55-62. (in Russian)]. https:// dx.doi.org/10.37800/RM.3.2022.55-62.
  7. Cui C., Yang S., Zhang J., Wang G., Huang S., Li A. et al. Trimester-specific coagulation and anticoagulation reference intervals for healthy pregnancy. Thromb. Res. 2017; 156: 82-6. https://dx.doi.org/10.1016/ j.thromres.2017.05.021.
  8. Vilotić A., Nacka-Aleksić M., Pirković A., Bojić-Trbojević Ž., Dekanski D., Jovanović Krivokuća M. IL-6 and IL-8: an overview of their roles in healthy and pathological pregnancies. Int. J. Mol. Sci. 2022; 23(23): 14574. https:// dx.doi.org/10.3390/ijms232314574.
  9. Zhang M., Xu J., Bao X., Niu W., Wang L., Du L. et al. Association between genetic polymorphisms in interleukin genes and recurrent pregnancy loss - a systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2017; 12(1): e0169891. https://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0169891.
  10. Akin M.N., Kasap B., Yuvaci H.U., Turhan N. Association between platelet indices and first trimester miscarriage. Blood Coagul. Fibrinolysis. 2016; 27(5): 526-30. https://dx.doi.org/10.1097/MBC.0000000000000445.
  11. Wang W., Sung N., Gilman-Sachs A., Kwak-Kim J. T helper (Th) cell profiles in pregnancy and recurrent pregnancy losses: Th1/Th2/Th9/Th17/Th22/Tfh cells. Front. Immunol. 2020; 11: 2025. https://dx.doi.org/10.3389/ fimmu.2020.02025.
  12. Pei C.Z., Kim Y.J., Baek K.H. Pathogenetic factors involved in recurrent pregnancy loss from multiple aspects. Obstet. Gynecol. Sci. 2019; 62(4): 212-23. https://dx.doi.org/10.5468/ogs.2019.62.4.212.
  13. Watanabe-Kusunoki K., Nakazawa D., Ishizu A., Atsumi T. Thrombomodulin as a physiological modulator of intravascular injury. Front. Immunol. 2020; 11: 575890. https://dx.doi.org/10.3389/fimmu.2020.575890.
  14. Yang Y., Hu Y., Wu M., Xiang Z. Changes of new coagulation markers in healthy pregnant women and establishment of reference intervals in Changsha. Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2022; 47(4): 469-78. https:// dx.doi.org/10.11817/j.issn.1672-7347.2022.210536.
  15. Martínez-Zamora M.A., Tàssies D., Creus M., Reverter J.C., Puerto B., Monteagudo J. et al. Higher levels of procoagulant microparticles in women with recurrent miscarriage are not associated with antiphospholipid antibodies. Hum. Reprod. 2016; 31(1): 46-52. https://dx/doi.org/10.1093/humrep/dev278.
  16. Ye Y., Vattai A., Zhang X., Zhu J., Thaler C.J., Mahner S. et al. Role of plasminogen activator inhibitor type 1 in pathologies of female reproductive diseases. Int. J. Mol. Sci. 2017; 18(8): 1651. https://dx.doi.org/10.3390/ijms18081651.
  17. Kliman H.J., Firestein M.R., Hofmann K.M., Milano K.M., Holzer P.H., Brink L.T. et al. Trophoblast inclusions in the human placenta: identification, characterization, quantification, and interrelations of subtypes. Placenta. 2021; 103: 172-6. https://dx.doi.org/10.1016/j.placenta.2020.10.014.
  18. Firestein M.R., Kliman H.J., Sania A., Brink L.T., Holzer P.H., Hofmann K.M. et al. Trophoblast inclusions and adverse birth outcomes. PLoS One. 2022; 17(3): e0264733. https://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0264733.
  19. Pinar M.H., Gibbins K., He M., Kostadinov S., Silver R. Early pregnancy losses: review of nomenclature, histopathology, and possible etiologies. Fetal Pediatr. Pathol. 2018; 37(3): 191-209. https://dx/doi.org/10.1080/ 15513815.2018.14557755.
  20. Redline R.W. Early pregnancy loss with normal karyotype. Ch. 2. In: Redline R.W., Boyd T.K., Roberts D.J., eds. Placental and gestational pathology. Diagnostic pediatric pathology. Cambridge University Press; 2017: 9-15. https://dx.doi.org/10.1017/9781316848616.003.
  21. Hakvoort R.A., Lisman B.A., Boer K., Bleker O.P., van Groningen K., van Wely M. et al. Histological classification of chorionic villous vascularization in early pregnancy. Hum. Reprod. 2006; 21(5): 1291-4. https://dx.doi.org/10.1093/humrep/dei456.
  22. Lisman B.A., Boer K., Bleker O.P., van Wely M., van Groningen K., Exalto N. Abnormal development of the vasculosyncytial membrane in early pregnancy failure. Fertil. Steril. 2004; 82(3): 654-60. https://dx.doi.org/10.1016/ j.fertnstert.2004.02.119.
  23. Чучалина Л.Ю. Роль искусственного прерывания беременности в первом триместре в формировании вторичного бесплодия. Акушерство и гинекология. 2016; 11: 113-6. [Chuchalina L.Yu. The role of induced abortion in the first trimester of pregnancy in the development of secondary infertility. Obstetrics and Gynecology. 2016; (11): 113-6. (in Russian)]. https:// dx.doi.org/10.18565/aig.2016.11.113-116.

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download
2. Figure. Haematoxylin and eosin staining. a-b. Group with inflammatory changes: a. 8 weeks - terminated pregnancy. Massive necrotic intervillusitis and villitis (intervillous space and chorionic villi diffusely infiltrated with granulocytes), x40. b. 11 weeks - frozen pregnancy. Decidual vasculitis: small arterioles with acute perivascular infiltrate of granulocytes focally infiltrating and destroying the vascular wall, x100. c-d. Group with haemorrhagic and ischaemic changes: c. 12 weeks - parabasal infarction, x100. d. 12 weeks - basal lamina haemorrhage with parabasal necrosis, x100. e-f. Group with branching disorders with idysmorphic chorionic villi: e. 12 weeks - terminated pregnancy with dysmorphic avascular chorionic villi, x40. f. 10 weeks - a terminated pregnancy with extensive invaginations and trophoblast inclusions in the chorionic villi (black arrows), x200. g-h. Vasculogenesis and angiogenesis of chorionic villi in norm and pathology: g. 10 weeks - physiological pregnancy without features, termination optional. Normal vasculogenesis, vessels with both erythroblasts and empty vessel lumen are identified in almost every chorionic villus (black arrows), located both in the centre and at the edge of the villus, next to the villous trophoblast, x100. h. 10 weeks - a terminated pregnancy with avascular chorionic villi and defective vasculogenesis with predominantly absent vessels and single very small vessels, x100

Download (3MB)
Indexing metadata

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».