Design, Synthesis, and Study of the Anxiolytic Activity of New Pyrrolo[1,2- a ]pyrazine-Containing TSPO Ligands

G. V. Mokrov; Мокров Г. В.; А. S. Pantileev; Пантилеев А. С.; М. А. Yarkova; Яркова М. А.; I. V. Rybina; Рыбина И. В.; Т. А. Gudasheva; Гудашева Т. А.; Yu. V. Vakhitova; Вахитова Ю. В.; S. B. Seredenin; Середенин С. Б.

doi:10.31857/S0132342323020173

Дизайн, синтез и изучение анксиолитической активности новых пирроло[1,2-a]пиразин-содержащих лигандов TSPO

Авторы: Мокров Г.В.¹, Пантилеев А.С.¹, Яркова М.А.¹, Рыбина И.В.¹, Гудашева Т.А.¹, Вахитова Ю.В.¹, Середенин С.Б.¹
Учреждения:
1. ФГБНУ “НИИ фармакологии имени В.В. Закусова”
Выпуск: Том 49, № 2 (2023)
Страницы: 188-206
Раздел: Статьи
URL: https://journals.rcsi.science/0132-3423/article/view/145878
DOI: https://doi.org/10.31857/S0132342323020173
EDN: https://elibrary.ru/PGKDNM
ID: 145878

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ
Доступ закрыт

Доступ предоставлен
Доступ закрыт

Только для подписчиков

Аннотация
Об авторах
Список литературы
Дополнительные файлы
Статистика

Аннотация

Получена новая группа 1-фенилпирроло[1,2-a]пиразин-3-карбоксамидов, в которых заместителями при амидном атоме азота выступают алкильные, бензильные или алкоксифенилалкильные группы, остатки аминокислот или их производные. Синтезированные соединения имеют высокие теоретические значения аффинности по отношению к транслокаторному белку 18 кДа (TSPO) и благоприятный профиль ADMET-характеристик, что обусловливает их перспективность для разработки в качестве лекарственных средств. У восьми соединений в дозах 0.1–5.0 мг/кг при внутрибрюшинном введении в условиях эмоционально-стрессового воздействия в тесте “открытое поле” у мышей линии Balb/c и в тесте “приподнятый крестообразный лабиринт” у мышей ICR выявлена анксиолитическая активность. Для дальнейшей разработки в качестве потенциального анксиолитического средства было отобрано соединение-лидер N‑бензгидрил-1-фенилпирроло[1,2-a]пиразин-3-карбоксамид, показавший наличие противотревожной активности в широком интервале доз в обоих используемых тестах.

Ключевые слова

лиганды TSPO, пирроло[1,2-a]пиразины, молекулярное моделирование, анксиолитическая активность, животные модели

Список литературы

Mokrov G.V., Deeva O.A., Gudasheva T.A. // Curr. Pharm. Des. 2020. V. 27. P. 217–237. https://doi.org/10.2174/1381612826666200903122025
Sanabria E., Cuenca R.E., Esteso M.Á., Maldonado M. // Toxics. 2021. V. 9. P. 25. https://doi.org/10.3390/toxics9020025
Rupprecht R., Papadopoulos V., Rammes G., Baghai T.C., Fan J., Akula N., Groyer G., Adams D., Schumacher M. // Nat. Rev. Drug Discov. 2010. V. 9. P. 971–988. https://doi.org/10.1038/nrd3295
Sugasawa Y., Cheng W.W.L., Bracamontes J.R., Chen Z.W., Wang L., Germann A.L., Pierce S.R., Senneff T.C., Krishnan K., Reichert D.E., Covey D.F., Akk G., Evers A.S. // Elife. 2020. V. 9. P. 1–32. https://doi.org/10.7554/ELIFE.55331
Guennoun R., Labombarda F., Gonzalez Deniselle M.C., Liere P., De Nicola A.F., Schumacher M. // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2015. V. 146. P. 48–61. https://doi.org/10.1016/j.jsbmb.2014.09.001
Rupprecht R., Ranimes G., Eser D., Baghai T.C., Schule C., Nothdurfter C., Troxler T., Gentsch C., Kalkman H.O., Chaperon F., Uzunov V., McAllister K.H., Bertaina-Anglade V., La Rochelle C.D., Tuerck D., Floesser A., Kiese B., Schumacher M., Landgraf R., Holsboer F., Kucher K. // Science. 2009. V. 325. P. 490–493. https://doi.org/10.1126/science.1175055
Da Pozzo E., Costa B., Martini C. // Curr. Mol. Med. 2012. V. 12. P. 426–442. https://doi.org/10.2174/156652412800163451
Barresi E., Robello M., Costa B., Da Pozzo E., Baglini E., Salerno S., Da Settimo F., Martini C., Taliani S. // Eur. J. Med. Chem. 2021. V. 209. P. 112924. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2020.112924
Mokrov G.V., Deeva O.A., Gudasheva T.A., Yarkov S.A., Yarkova M.A., Seredenin S.B. // Bioorg. Med. Chem. 2015. V. 23. P. 3368–3378. https://doi.org/10.1016/j.bmc.2015.04.049
Mokrov G.V., Pantileev A.S., Yarkova M.A., Gudasheva T.A., Seredenin S.B. // Med. Chem. 2022. V. 18. P. 497–508. https://doi.org/10.2174/1573406417666210806095051
Gudasheva T.A., Deeva O.A., Mokrov G.V., Dyabina A.S., Yarkova M.A., Seredenin S.B. // Med. Chem. 2018. V. 15. P. 383–399. https://doi.org/10.2174/1573406415666181119164846
Gudasheva T.A., Deeva O.A., Pantileev A.S., Mokrov G.V., Rybina I.V., Yarkova M.A., Seredenin S.B. // Molecules. 2020. V. 25. P. 5132. https://doi.org/10.3390/molecules25215132
Середенин С.Б., Мокров Г.В., Гудашева Т.А., Деева О.А., Ярков С.А., Яркова М.А., Жердев В.П., Алексеев К.В., Дурнев А.Д., Незнамов Г.Г. // Патент RU 2572076 C2, 2015.
Середенин С.Б., Яркова М.А., Поварнина П.Ю., Мокров Г.В., Гудашева Т.А. // Патент RU 2699568 C2, 2019.
Середенин С.Б., Мокров Г.В., Яркова М.А., Пантилеев А.С., Гудашева Т.А., Дурнев А.Д. // Патент RU 2734240 C2, 2020.
Schrödinger Release 2015-4: Maestro, Version 10.4, Schrödinger, LLC, New York, NY, 2015. https://www.schrodinger.com/products/maestro
Schrödinger Release 2015-2: LigPrep, Schrödinger, LLC, New York, NY, 2015. https://www.schrodinger.com/products/ligprep
ADMETlab 2.0: an Integrated Online Platform for Accurate and Comprehensive Predictions of ADMET Properties, 2021. https://admetmesh.scbdd.com/
Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая / Под ред. Миронова А.Н. Москва: Гриф и К, 2012. 944 с.
Середенин С.Б., Ведерников А.А. // Бюлл. эксп. биол. и мед. 1979. Т. 88. № 7. С. 38–40.
Pellow S., Chopin P., File S.E., Briley M. // Neurosci. Meth. J. 1985. V. 14. P. 149–167.