Experimental Assessment of 3- meta -Pyridine-1,2,4-Oxadiazole Deoxycholic Acid Derivative as a Prototype of 5-α-Reductase Inhibitors  in silico  and  in vivo  Models

Yu. V. Meshkova; Мешкова Ю. В.; D. S. Baev; Баев Д. С.; I. V. Sorokina; Сорокина И. В.; I. I. Popadyuk; Попадюк И. И.; O. V. Salomatina; Саломатина О. В.; N. A. Zhukova; Жукова Н. А.; T. G. Tolstikova; Толстикова Т. Г.; N. F. Salakhutdinov; Салахутдинов Н. Ф.

doi:10.31857/S0132342323010189

Экспериментальная оценка 3-мета-пиридин-1,2,4-оксадиазольного производного дезоксихолевой кислоты как прототипа ингибиторов 5-α-редуктазы в моделях in silico и in vivo

Авторы: Мешкова Ю.В.¹, Баев Д.С.¹, Сорокина И.В.¹, Попадюк И.И.¹, Саломатина О.В.¹, Жукова Н.А.¹, Толстикова Т.Г.¹, Салахутдинов Н.Ф.¹
Учреждения:
1. Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова СО РАН
Выпуск: Том 49, № 1 (2023)
Страницы: 79-92
Раздел: Статьи
URL: https://journals.rcsi.science/0132-3423/article/view/145870
DOI: https://doi.org/10.31857/S0132342323010189
EDN: https://elibrary.ru/GGKQXV
ID: 145870

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ
Доступ закрыт

Доступ предоставлен
Доступ закрыт

Только для подписчиков

Аннотация
Об авторах
Список литературы
Дополнительные файлы
Статистика

Аннотация

Ингибиторы 5-α-редуктазы (5-АР) считаются наиболее эффективными препаратами в лечении пролиферативных процессов при аденоме предстательной железы. К ним относятся два синтетических азастероида – финастерид и дутастерид, которые в условиях длительной курсовой терапии вызывают побочные эффекты в виде расстройств половой функции у мужчин. В качестве стартового соединения для получения малотоксичных ингибиторов 5-АР нами предложена дезоксихолевая кислота, на основе которой синтезировано целевое соединение, содержащее 3-мета-пиридин-1,2,4-оксадиазольный фрагмент. Методом молекулярного докинга показано, что новый агент, подобно финастериду, способен проникать в сайт связывания 5-АР через образование ковалентных аддуктов с NADP-H. При этом оба лиганда имеют сопоставимые величины энергии связывания с мишенью (–20 и –15 ккал/моль соответственно у финастерида и целевого соединения). В экспериментах на тестостероновой и сульпиридной моделях доброкачественной гиперплазии предстательной железы установлено, что внутрижелудочное введение полученного производного дезоксихолевой кислоты крысам Wistar в дозе 20 мг/кг и финастерида в дозе 10 мг/кг оказывает сходное простатопротекторное действие путем уменьшения пролиферативных процессов в железистом эпителии и строме простаты крыс. Новый агент менее токсичен, чем финастерид: величина LD₅₀ у мышей CD-1 составляет >1500 мг/кг против 1060 мг/кг у финастерида. На основании полученных результатов 3-мета-пиридин-1,2,4-оксадиазольное производное дезоксихолевой кислоты может рассматриваться как перспективный кандидат для доклинических испытаний.

Ключевые слова

ингибиторы 5-\(\alpha \)-редуктазы, оксадиазольные производные дезоксихолевой кислоты, токсичность, доброкачественная гиперплазия предстательной железы, крысы

Список литературы

Launer B.M., McVary K.T., Ricke W.A., Lloyd G.L. // BJU Int. 2021. V. 127. P. 722–728. https://doi.org/10.1111/bju.15286
Lim K.B. // Asian J. Urol. 2017. V. 4. P. 148–151. https://doi.org/10.1016/j.ajur.2017.06.004
Carson C., Rittmaster R. // Urology. 2003. V. 61. P. 2–7. https://doi.org/10.1016/S0090-4295(03)00045-1
Vickman R.E., Franco O.E., Moline D.C., Vander Griend D.J., Thumbikat P., Hayward S.W. // Asian J. Urol. 2020. V. 7. P. 191–202. https://doi.org/10.1016/j.ajur.2019.10.003
La Vignera S., Condorelli R.A., Russo G.I., Morgia G., Calogero A.E. // Andrology. 2016. V. 4. P. 404–411. https://doi.org/10.1111/andr.12186
Thiruchelvam N. // Renal and Urological Surgery III. 2014. V. 32. P. 314–322. https://doi.org/10.1016/j.mpsur.2014.04.006
Gravas S., Cornu J.N., Drake M.J., Gacci M., Gratzke C., Herrmann T.R.W., Madersbacher S., Mamoulakis C., Tikkinen K.A.O. // Eur. Assoc. Urol. 2018. https:// uroweb.org/wp-content/uploads/EAU-Guidelines-on-the-Management-of-Non-neurogenic-Male-LUTS-2018-large-text.pdf
Kim E.H., Brockman J.A., Andriole G.L. // Asian J. Urol. 2018. V. 5. P. 28–32. https://doi.org/10.1016/j.ajur.2017.11.005
Сорокина И.В., Попадюк И.И., Жукова Н.А., Низомов С.А., Мешкова Ю.В., Баев Д.С., Саломатина О.В., Толстикова Т.Г., Салахутдинов Н.Ф. // Патент RU 2 750 488 C1, 2021.
Huang Y., Cui J., Jia L., Gan C., Song H., Zeng C., Zhou A. // Molecules. 2013. V. 18. P. 7436–7447. https://doi.org/10.3390/molecules18077436
Verzele D., Madder A. // J. Org. Chem. 2007. P. 1793–1797. https://doi.org/10.1002/ejoc.200600972
Schrodinger Small Molecule Drug Discovery Suite. 2017. https://www.schrodinger.com
Harder E., Damm W., Maple J., Wu C., Reboul M., Xiang J.Y., Wang L., Lupyan D., Dahlgren M.K., Knight J.L., Kaus J., Cerutti D., Krilov G., Jorgensen W., Abel R., Friecner R. // J. Chem. Theory Comput. 2016. V. 12. P. 281–296. https://doi.org/10.1021/acs.jctc.5b00864
Xiao Q., Wang L., Supekar S., Shen T., Liu H., Ye F., Huang J., Fan H., Wei Z., Zhang C. // Nat. Commun. 2020. V. 11. P. 1–10. https://doi.org/10.1038/S41467-020-19249-Z
Makino C., Watanabe A., Deguchi T., Shiozawa H., Schreck I., Rozehnal V., Ishizuka T., Watanabe N., Ando O., Murayama N., Yamazaki H. // Xenobiotica. 2019. V. 49. P. 961–969. https://doi.org/10.1080/00498254.2018.1514545
Tsalta C.D., Madatian A., Schubert E.M., Xia F., Hardesty W., Deng Y., Seymour J.L., Gorychi P.D. // Drug Metab. Dispos. 2011. V. 39. P. 1620–1632. https://doi.org/10.1124/dmd.110.036467
Makridakis N., Akalu A., Reichardt J.K.V. // Oncogene. 2004. V. 23. P. 7399–7405. https://doi.org/10.1038/sj.onc.1207922
Li J., Tian Y., Guo S., Gu H., Yuan Q., Xie X. // PLoS One. 2018. V. 13. P. 1–13. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0191469
Миронов А.Н., Бунятян Н.Д. // Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. М.: Гриф и К., 2012. 944 с.
Altavilla D., Minutoli L., Polito F., Irrera N., Arena S., Magno C., Rinaldi M., Burnett B.P., Squadrito F., Bitto A. // Br. J. Pharmacol. 2012. V. 167. P. 95–108. https://doi.org/10.1111/j.1476-5381.2012.01969.x
Hsu C.Y., Lin Y.S., Weng W.C., Panny L., Chen H.L., Tung M.C., Ou Y.C., Lin C.C., Yang C.H. // Life. 2021. V. 11. P. 743. https://doi.org/10.3390/life11080743
Veeresh Babu S.V., Veeresh B., Patil A.A., Warke Y.B. // Eur. J. Pharmacol. 2010. V. 626. P. 262–265. https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2009.09.037
Сорокина И.В., Жукова Н.А., Мешкова Ю.В., Баев Д.С., Толстикова Т.Г., Бакарев М.А., Лушникова Е.Л. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2022. Т. 173. С. 656–663. https://doi.org/10.47056/0365-9615-2022-173-5-656-663
Van Coppenolle F., Slomianny C., Carpentier F., Le Bourhis X., Achidouch A., Croix D., Legrand G., Dewailly E., Fournier S., Cousse H., Authie D., Raynaud J.-P., Beauvillain J.-C., Dupouy J.-P., Prevarskaya N. // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2001. V. 280. P. 120–129. https://doi.org/10.1152/ajpendo.2001.280.1.e120
Тюзиков И.А., Мартов А.Г. // Андрология. 2012. № 3. С. 39–47.
Han Y.T., Yun H. // Org. Prep. Proc. Int. 2017. V. 49. P. 163–168. https://doi.org/10.1080/00304948.2017.1291005
Shruthi N., Poojary B., Kumar V., Hussain M.M., Rai V.M., Pai V.R., Bhat M., Revannasiddappa B.C. // RSC Adv. 2016. V. 6. P. 8303–8316. https://doi.org/10.1039/C5RA23282A
Friesner R.A., Murphy R.B., Repasky M.P., Frye L.L., Greenwood J.R., Halgren T.A., Sanschagrin P.C., Mainz D.T. // J. Med. Chem. 2006. V. 49. P. 6177–6196. https://doi.org/10.1021/jm051256o
Biovia Dicovery Studio Visualizer. 2016. https://discover.3ds.com/discovery-studio-visualizer-download
Jeon W.-Y., Kim O.S., Seo C.-S., Jin S.E., Kim J.-A., Shin H.-K., Kim Y., Lee Y. // BMC Complement. Altern. Med. 2017. V. 17. P. 384. https://doi.org/10.1186/s12906-017-1877-y
Автандилов Г.Г. // Медицинская морфометрия. М.: Медицина, 1990. 384 с.
Саноцкий И.В. // Методы определения токсичности и опасности химических веществ (токсикометрия). Москва: Медицина, 1970. 99 с.