Improved Efficiency of OX40L-Based Gene Therapy Using a Non-Viral Delivery System in Fibroblast-Enriched Mouse Tumor Models

Cover Page

Cite item

Full Text

Open Access Open Access
Restricted Access Access granted
Restricted Access Subscription Access

Abstract

Malignant tumors, during their progression, are capable of forming a permissive microenvironment that influences their further growth and development. Tumor-associated fibroblasts (TAFs) play a significant role in this process. In the present study, we generated subcutaneous murine tumors by inoculating a co-culture of cancer cells and fibroblasts to create tumors enriched with microenvironmental cells. Once the tumor nodule had formed, an intratumoral injection was performed using a formulation containing a plasmid encoding the ligand for immune checkpoint receptors –OX40L – under the control of a CMV promoter. For efficient cellular delivery, the plasmid was encapsulated in a polymer shell based on PEG-PEI-TAT. We evaluated the impact of this treatment on tumor growth. In this experimental model, fibroblasts were artificially introduced into the tumor to partially simulate a developed tumor microenvironment. These tumors demonstrated an increased proliferation rate. However, intratumoral administration of the non-viral OX40L-encoding agent into fibroblast-enriched tumors resulted in a notable increase in the rate of complete tumor regression, reaching up to 25%. It is hypothesized that introduced fibroblasts may perform antigen-presenting functions and/or serve as an additional source of signals that activate the immune system.

About the authors

V. V Pleshkan

Shemyakin–Ovchinnikov Institute of Bioorganic Chemistry Russian Academy of Sciences; KC NBICS-nature-like technologies, NRC "Kurchatov Institute"

Email: vpleshkan@gmail.com
Moscow, Russia; Moscow, Russia

M. V Zinovyeva

Shemyakin–Ovchinnikov Institute of Bioorganic Chemistry Russian Academy of Sciences

Moscow, Russia

D. A Didych

Shemyakin–Ovchinnikov Institute of Bioorganic Chemistry Russian Academy of Sciences

Moscow, Russia

I. V Alekseenko

Shemyakin–Ovchinnikov Institute of Bioorganic Chemistry Russian Academy of Sciences; KC NBICS-nature-like technologies, NRC "Kurchatov Institute"

Moscow, Russia; Moscow, Russia

References

  1. Hinshaw D.C., Shevde L.A. // Cancer Res. 2019. V. 79. P. 4557–4566. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-18-3962
  2. Neophytou C.M., Panagi M., Stylianopoulos T., Papageorgis P. // Cancers (Basel). 2021. V. 13. P. 2053. https://doi.org/10.3390/cancers13092053
  3. Wang Q., Shao X., Zhang Y., Zhu M., Wang F.X.C., Mu J., Li J., Yao H., Chen K. // Cancer Med. 2023. V. 12. P. 11149–11165. https://doi.org/10.1002/cam4.5698
  4. Rabinovich G.A., Gabrilovich D., Sotomayor E.M. // Annu. Rev. Immunol. 2007. V. 25. P. 267–296. https://doi.org/10.1146/annurev.immunol.25.022106.141609
  5. Heinhuis K.M., Ros W., Kok M., Steeghs N., Beijnen J.H., Schellens J.H.M. // Ann. Oncol. 2019. V. 30. P. 219–235. https://doi.org/10.1093/annonc/mdy551
  6. Sharma P., Goswami S., Raychaudhuri D., Siddiqui B.A., Singh P., Nagarajan A., Liu J., Subudhi S.K., Poon C., Gant K.L., Herbrich S.M., Anandhan S., Islam S., Amit M., Anandappa G., Allison J.P. // Cell. 2023. V. 186. P. 1652–1669. https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.03.006
  7. Barrett R.L., Pure E. // eLife. 2020. V. 9. P. e57243. https://doi.org/10.7554/eLife.57243
  8. Ohlund D., Elyada E., Tuveson D. // J. Exp. Med. 2014. V. 211. P. 1503–1523. https://doi.org/10.1084/jem.20140692
  9. Erdogan B., Webb D.J. // Biochem. Soc. Trans. 2017. V. 45. P. 229–236. https://doi.org/10.1042/BST20160387
  10. Saw P.E., Chen J., Song E. // Trends Cancer. 2022. V. 8. P. 527–555. https://doi.org/10.1016/j.trecan.2022.03.001
  11. Nurmik M., Ullmann P., Rodriguez F., Haan S., Letellier E. // Int. J. Cancer. 2020. V. 146. P. 895–905. https://doi.org/10.1002/ijc.32193
  12. Kanzaki R., Pietras K. // Cancer Sci. 2020. V. 111. P. 2708–2717. https://doi.org/10.1111/cas.14537
  13. Плешкан В.В., Алексеенко И.В., Тюлькина Д.В., Кузьмич А.И., Зиновьева М.В., Свердлов Е.Д. // Мол. Генет. Микробиол. Вирусол. 2016. Т. 34. С. 90–97.
  14. Hu D., Zhuo W., Gong P., Ji F., Zhang X., Chen Y., Mao M., Ju S., Pan Y., Shen J. // Heliyon. 2023. V. 9. P. e19803. https://doi.org/10.1016/j.heliyon.2023.e19803
  15. Paunescu V., Bojin F.M., Tatu C.A., Gavriliuc O.I., Rosca A., Gruia A.T., Tanasie G., Bunu C., Crisnic D., Gherghiceanu M., Tatu F.R., Tatu C.S., Vermesan S. // J. Cell. Mol. Med. 2011. V. 15. P. 635–646. https://doi.org/10.1111/j.1582-4934.2010.01044.x
  16. Chen J., Chen R., Huang J. // Front. Immunol. 2024. V. 15. P. 1372432. https://doi.org/10.3389/fimmu.2024.1372432
  17. Kerdidani D., Aerakis E., Verrou K.M., Angelidis I., Douka K., Maniou M.A., Stamoulis P., Goudevenou K., Prados A., Tzaferis C., Ntafis V., Vamvakaris I., Kaniaris E., Vachlas K., Sepsas E., Koutsopoulos A., Potaris K., Tsoumakidou M. // J. Exp. Med. 2022. V. 219. P. e20210815. https://doi.org/10.1084/jem.20210815
  18. Chen X., Chen F., Jia S., Lu Q., Zhao M. // Theranostics. 2025. V. 15. P. 3332–3344. https://doi.org/10.7150/thno.104900
  19. Bhattacharjee S., Hamberger F., Ravichandra A., Miller M., Nair A., Affo S., Filliol A., Chin L., Savage T.M., Yin D., Wirsik N.M., Mehal A., Arpaia N., Seki E., Mack M., Zhu D., Sims P.A., Kalluri R., Stanger B.Z., Olive K.P., Schmidt T., Wells R.G., Mederacke I., Schwabe R.F. // J. Clin. Invest. 2021. V. 131. P. e146987. https://doi.org/10.1172/JCI146987
  20. Zhang H., Yue X., Chen Z., Liu C., Wu W., Zhang N., Liu Z., Yang L., Jiang Q., Cheng Q., Luo P., Liu G. // Mol. Cancer. 2023. V. 22. P. 159. https://doi.org/10.1186/s12943-023-01860-5
  21. Remsing Rix L.L., Sumi N.J., Hu Q., Desai B., Bryant A.T., Li X., Welsh E.A., Fang B., Kinose F., Kuenzi B.M., Chen Y.A., Antonia S.J., Lovly C.M., Koomen J.M., Haura E.B., Marusyk A., Rix U. // Sci. Signal. 2022. V. 15. P. eabj5879. https://doi.org/10.1126/scisignal.abj5879
  22. Peltier A., Seban R.D., Buvat I., Bidard F.C., Mechta-Grigoriou F. // Semin. Cancer Biol. 2022. V. 86. P. 262–272. https://doi.org/10.1016/j.semcancer.2022.04.008
  23. Jelinek D., Zhang E.R., Ambrus A., Haley E., Guinn E., Vo A., Le P., Kesaf A.E., Nguyen J., Guo L., Frederick D., Sun Z., Guo N., Sevier P., Bilotta E., Atai K., Voisin L., Coller H.A. // J. Vis. Exp. 2020. V. 166. P. e61883. https://doi.org/10.3791/61883
  24. Li Q.X., Feuer G., Ouyang X., An X. // Pharmacol. Ther. 2017. V. 173. P. 34–46. https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2017.02.002
  25. Noel A., De Pauw-Gillet M.C., Purnell G., Nusgens B., Lapiere C.M., Foidart J.M. // Br. J. Cancer. 1993. V. 68. P. 909–915. https://doi.org/10.1038/bjc.1993.453
  26. Carretta M., Thorseth M.L., Schina A., Agardy D.A., Johansen A.Z., Baker K.J., Khan S., Romer A.M.A., Fjaestad K.Y., Linder H., Kuczek D.E., Donia M., Grontved L., Madsen D.H. // Front. Immunol. 2023. V. 14. P. 1320614. https://doi.org/10.3389/fimmu.2023.1320614
  27. Pleshkan V.V., Zinovyeva M.V., Antonova D.V., Alekseenko I.V. // Biomedicines. 2023. V. 11. P. 2017. https://doi.org/10.3390/biomedicines11072017
  28. Nishishita R., Morohashi S., Seino H., Wu Y., Yoshizawa T., Haga T., Saito K., Hakamada K., Fukuda S., Kijima H. // Oncol. Lett. 2018. V. 15. P. 6195–6202. https://doi.org/10.3892/ol.2018.8097
  29. Monteran L., Erez N. // Front. Immunol. 2019. V. 10. P. 1835. https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.01835
  30. Ando R., Sakai A., Iida T., Kataoka K., Mizutani Y., Enomoto A. // Cancers. 2022. V. 14. P. 3315. https://doi.org/10.3390/cancers14143315
  31. Niu N., Shen X., Wang Z., Chen Y., Weng Y., Yu F., Tang Y., Lu P., Liu M., Wang L., Sun Y., Yang M., Shen B., Jin J., Lu Z., Jiang K., Shi Y., Xue J. // Cancer Cell. 2024. V. 42. P. 869–884. https://doi.org/10.1016/j.ccell.2024.03.005
  32. Serebrovskaya E.O., Yuzhakova D.V., Ryumina A.P., Druzhkova I.N., Sharonov G.V., Kotlobay A.A., Zagaynova E.V., Lukyanov S.A., Shirmanova M.V. // Cytokine. 2016. V. 84. P. 10–16. https://doi.org/10.1016/j.cyto.2016.05.005
  33. Алексеенко И.В., Костина М.Б., Серебровская Е.О., Потапов В.К., Свердлов Е.Д. // Мол. Генет. Микробиол. Вирусол. 2018. Т. 36. С. 14–18.
  34. Ulasov A.V., Khramtsov Y.V., Trusov G.A., Rosenkranz A.A., Sverdlov E.D., Sobolev A.S. // Mol. Ther. 2011. V. 19. P. 103–112. https://doi.org/10.1038/mt.2010.233
  35. Rakitina O.A., Kuzmich A.I., Bezborodova O.A., Kondratieva S.A., Pleshkan V.V., Zinovyeva M.V., Didych D.A., Sass A.V., Snezhkov E.V., Kostina M.B., Koksharov M.O., Alekseenko I.V. // Front. Immunol. 2024. V. 15. P. 1410564. https://doi.org/10.3389/fimmu.2024.1410564
  36. Antonova D.V., Alekseenko I.V., Siniushina A.K., Kuzmich A.I., Pleshkan V.V. // Int. J. Mol. Sci. 2020. V. 21. P. 6098. https://doi.org/10.3390/ijms21176098

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Copyright (c) 2025 Russian Academy of Sciences

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».