Структура и значение цитогенетических перестроек у взрослых больных Ph-негативным острым лимфобластным лейкозом


Цитировать

Полный текст

Аннотация

Цель исследования. Определить частоту, спектр, структурные особенности и прогностическое значение цитогенетических нарушений у взрослых больных Ph-негативным острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) на терапии по протоколу ОЛЛ-2009. Материалы и методы. В исследование включено 115 взрослых пациентов с впервые выявленным Ph-негативным ОЛЛ: 58 мужчин и 57 женщин в возрасте от 15 до 61 года (средний возраст 26,5 лет), которые проходили лечение с июня 2009 по сентябрь 2016 г. в ФГБУ «НМИЦ гематологии» МЗ РФ (n=101) и в гематологических отделениях областных клинических больниц (n=14). Всем пациентам проводили терапию по протоколу ОЛЛ-2009 (ClinicalTrials.gov, NCT01193933). Медиана наблюдения составила 24,5 мес (0,2-94,4 мес). В ходе исследования были проанализированы результаты стандартного цитогенетического исследования (СЦИ), и на архивном биологическом материале всем пациентам выполнена флуоресцентная гибридизация in situ (FISH) с использованием ДНК-зондов для выявления структурных перестроек в локусах генов MLL/t(11q23), с-MYC/t(8q24), TP53/делеция 17p13, CDKN2A/делеция 9p21, транслокаций t(1;19)/E2A-PBX1 и t(12;21)/ETV6-RUNX1; iAMP21. Результаты. При СЦИ кариотип определен у 86% больных. Из них нормальный кариотип выявлен у 48,5%, хромосомные аберрации - у 51,5% (структурные перестройки выявлены у 19,2%, гиперплоидия у 27,2%, гипоплоидия у 5,1%). У 17,2% пациентов установлены комплексные нарушения кариотипа. При FISH-исследовании аберрации выявлены у 67% больных: делеция 9p21/CDKN2A у 24,3%, перестройки гена MLL/t(11q23) у 7,8%, делеция 17p13/TP53 у 5,2%, перестройки гена c-MYC/t(8q24) у 1,7%, t(1;19)/E2A-PBX1 у 0,8%, iAMP21 у 0,8% больных, другие нарушения (дополнительные сигналы/отсутствие сигналов от локусов генов) у 26,4%, t(12;21)/ETV6-RUNX1 не выявлена. Применение метода FISH в дополнение к СЦИ позволяет увеличить частоту выявления аберрантного кариотипа с 51,5 до 67%. Показана статистически значимая корреляция делеции 9p21/CDKN2A с высокой активностью лактатдегидрогеназы в крови (p=0,02); перестроек гена MLL/t(11q23) - с лейкоцитозом и высоким содержанием бластных клеток в крови (p=0,0016), гиперплоидии - с нормальным количеством лейкоцитов в крови (p=0,02). В группах с различными цитогенетическими нарушениями не выявлено статистически значимых различий в эффективности лечения по протоколу ОЛЛ-2009 (в сроках достижения полной ремиссии, ранней летальности и резистентности). При анализе связи цитогенетических нарушений и их сочетаний с долгосрочными результатами по протоколу ОЛЛ-2009 статистически значимое влияние на безрецидивную выживаемость (относительный риск - HR - 176,9; p<0,0001) и вероятность развития рецидива (HR - 6,4; p=0,02) оказали только два признака - наличие перестроек генов MLL/t(11q23) и c-MYC/t(8q24). Заключение. Неблагоприятными прогностическими факторами в рамках терапевтического воздействия, предусмотренного протоколом ОЛЛ-2009, являются перестройки генов MLL/t(11q23) и с-MYC/t(8q24). Делеции генов CDKN2A/9p21 и TP53/17p13, численные и комплексные нарушения кариотипа не являются факторами прогноза у взрослых больных Ph-негативным ОЛЛ при использовании протокола ОЛЛ-2009.

Об авторах

Инга Самвеловна ПИСКУНОВА

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России

Email: piskunova.i@blood.ru
врач-гематолог отд-ния интенсивной химиотерапии гематологических заболеваний со стационаром дневного пребывания; http://orcid.org/0000-0003 -1571-3161 Москва, Россия

Татьяна Никифоровна ОБУХОВА

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России

к.м.н., зав. лаб. кариологии; http://orcid.org/0000-0002 -3273-6640 Москва, Россия

Елена Николаевна ПАРОВИЧНИКОВА

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России

д.м.н., руководитель отдела интенсивной высокодозной химиотерапии гемобластозов и депрессий кроветворения со стационаром дневного и круглосуточного пребывания больных и трансплантации костного мозга; http://orcid.org/0000-0001- 6177-3566 Москва, Россия

Сергей Михайлович КУЛИКОВ

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России

к.т.н., зав. информационно-аналитическим отделом Москва, Россия

Вера Витальевна ТРОИЦКАЯ

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России

к.м.н., зав. отд-нием интенсивной высокодозной химиотерапии гемобластозов и депрессий кроветворения со стационаром дневного и круглосуточного пребывания больных; http://orcid.org/0000-0002- 4827-8947 Москва, Россия

Ольга Александровна ГАВРИЛИНА

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России

к.м.н., н.с. отд-ния интенсивной высокодозной химиотерапии гемобластозов и депрессий кроветворения со стационаром дневного и круглосуточного пребывания больных; http://orcid.org/0000-0002- 9969-8482 Москва, Россия

Валерий Григорьевич САВЧЕНКО

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России

акад. РАН, проф., генеральный директор; http://orcid.org/0000-0001- 8188-5557 Москва, Россия

Список литературы

  1. Волкова С.А., Боровков Н.Н. Основы клинической гематологии: Учебное пособие. Н. Новгород: Издательство Нижегородской гос. медицинской академии, 2013: 72-73. ISBN 978-5-7032-0882-3.
  2. Паровичникова Е.Н., Троицкая В.В., Соколов А.Н., Клясова Г.А., Кузьмина Л.А., Ахмерзаева З.Х., Гаврилина О.А., Басхаева Г.А., Лукьянова И.А. , Кравченко С.К. , Грибанова Е.О. , Бондаренко С.Н., Баранова О.Ю., Капорская Т.С., Рыльцова Т.В., Зотина Т.П., Зинина Е.Е., Самойлова О.С., Елуферьева А.С., Гаврилова Л.В., Константинова Т.С., Лапин В.А., Приступа А.С., Капланов К.Д., Обухова Т.Н. , Гальцева И.В., Русинов М.А., Куликов С.М., Савченко В.Г. Острые Ph - негативные лимфобластные лейкозы взрослых: факторы риска на протоколе ОЛЛ-2009. Терапевтический архив. 2016; 88(7): 15-24. PMID: 27459610
  3. Паровичникова Е.Н., Троицкая В.В., Соколов А. Н., Ахмерзаева З.Х., Кузьмина Л. А., Менделеева Л. П., Клясова Г. А., Кравченко С. К., Грибанова Е. О., Бондаренко С. Н., Баранова О. Ю., Капорская Т. С., Рыльцова Т.В., Низамутдинова А.С., Загоскина Т.П., Зинина Е.Е., Самойлова О.С., Климович А.В., Карякина Е.А., Елуферьева А.С., Гаврилова Л.В., Константинова Т.С., Торопова И.Ю., Приступа А.С., Вопилина Н.А., Тикунова Т.С., Скаморина О.П., Капланов К.Д., Обухова Т.Н., Гальцева И.В., Русинов М.А., Куликов С.М., Савченко В.Г. Промежуточные результаты по лечению острых Ph - негативных лимфобластных лейкозов у взрослых больных (итоги Российской исследовательской группы по лечению острых лимфобластных лейкозов (RALL)). Онкогематология. 2014; 9(3): 6-15. doi: 10.17650/1818-8346-2014-9-3-6-15
  4. An International System for Human Cytogenetic Nomenclature. Edit. F.Mitelman. Recommendations of the International Standing Committee on Human Cytogenetic Nomenclature. Publ. in collaboration with Cytogenetics and Cell Genetics. ISCN, 1995.
  5. Shih L.Y, Chou T.B, Liang D.C, Tzeng Y.S, Rubnitz J.E, Downing J.R, Pui C.H. Lack of TEL-AML1 fusion transcript resulting from a cryptic t(12;21) in adult B lineage acute lymphoblastic leukemia in Taiwan. Leukemia. 1996; 10(9): 1456-1458. PMID: 8751462
  6. Mancini M, Scappaticci D, Cimino G, Nanni M, Derme V, Elia L, Tafuri A, Vignetti M, Vitale A, Cuneo A, Castoldi G, Saglio G, Pane F, Mecucci C, Camera A, Specchia G, Tedeschi A, Di Raimondo F, Fioritoni G, Fabbiano F, Marmont F, Ferrara F, Cascavilla N, Todeschini G, Nobile F, Kropp M.G, Leoni P, Tabilio A, Luppi M, Annino L, Mandelli F, Foà R. A comprehensive genetic classification of adult acute lymphoblastic leukemia (ALL): analysis of the GIMEMA 0496 protocol. Blood. 2005; 105(9): 3434-3441. doi: 10.1182/blood-2004-07-2922
  7. Moorman A.V, Harrison C.J, Buck G.A, Richards S.M, Secker-Walker L.M, Martineau M, Vance G.H, Cherry A.M, Higgins R.R, Fielding A.K, Foroni L, Paietta E, Tallman M.S, Litzow M.R, Wiernik P.H, Rowe J.M, Goldstone A.H, Dewald G.W. Adult Leukaemia Working Party, Medical Research Council/National Cancer Research Institute. Karyotype is an independent prognostic factor in adult acute lymphoblastic leukemia (ALL): analysis of cytogenetic data from patients treated on the Medical Research Council (MRC) UKALLXII/Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 2993 trial. Blood. 2007; 109 (8): 3189-3197. doi: 10.1182/blood-2006-10-051912
  8. The Groupe Français de Cytogénétique Hématologique. Cytogenetic abnormalities in adult acute lymphoblastic leukemia: correlations with hematologic findings outcome. A Collaborative Study of the Group Français de Cytogénétique Hématologique. Blood. 1996; 87(8): 3135-3142. PMID: 8605327
  9. Vey N, Thomas X, Picard C, Kovascovicz T, Charin C, Cayuela J.M, Dombret H, Dastugue N, Huguet F, Bastard C, Stamatoulas A, Giollant M, Tournilhac O, Macintyre E, Buzyn A, Bories D, Kuentz M, Dreyfus F, Delannoy A, Raynaud S, Gratecos N, Bordessoule D, de Botton S, Preudhomme C, Reman O, Troussard X, Pigneux A, Bilhou C, Vernant JP, Boucheix C, Gabert J. GET-LALA Group the Swiss Group for Clinical Cancer Research (SAKK). Allogeneic transplantation improves the outcome of adults with t(1;19)/E2A-PBX1 and t(4;11)/MLL-AF4 positive B-cell acute lymphoblastic leukemia: results of the prospective multicenter LALA-94 study. Leukemia. 2006; 20: 2155-2161. doi: 10.1038/sj.leu.2404420
  10. Wetzler M, Dodge R.K, Mrózek K, Carroll A.J, Tantravahi R, Block A.W, Pettenati M.J, Le Beau M.M, Frankel S.R, Stewart C.C, Szatrowski T.P, Schiffer C.A, Larson R.A, Bloomfield C.D. Prospective karyotype analysis in adult acute lymphoblastic leukemia: the cancer and leukemia Group B experience. Blood. 1999; 93(11): 3983-3993. PMID: 10339508
  11. Na Xu, Yuling Li, Xuan Zhou, Rui Cao, Huan Li, Qi-si Lu, Lin Li, Zi-yuan Lu, Ji-xian Huang, Jing Sun, Qi-fa Liu, Qing-feng Du, Xiao-li Liu. CDKN2 Gene Deletion as Poor Prognosis Predictor Involved in the Progression of Adult BLineage Acute Lymphoblastic Leukemia Patients. Cancer. 2015; 6(11): 1114-1120. doi: 10.7150/jca.11959
  12. Anu Usvasalo, Suvi Savola, Riikka Raty, Kim Vettenranta, Arja Harila-Saari, Pirjo Koistinen, Eeva-Riitta Savolainen, Erkki Elonen, Ulla M. Saarinen-Pihkala, Sakari Knuutila. CDKN2A deletions in acute lymphoblastic leukemia of adolescents and young adults - CGH study. Leukemia Research. 2008; 32: 1228-1235. doi: 10.1016/j. leukres.2008.01.014
  13. Kim M, Yim S, Cho N, Kang S.H, Ko D.H, Oh B, Kim T.Y, Min H.J, She C.J, Kang H.J, Shin H.Y, Ahn H.S, Yoon S.S, Kim B.K, Shin H.R, Han K.S, Cho H.I, Lee D.S. Homozygous deletion of CDKN2A (p16, p14) and CDKN2B (p15) genes is a poor prognostic factor in adult but not in childhood Blineage acute lymphoblastic leukemia: a comparative deletion and hypermethylation study. Cancer Genet Cytogenetic. 2009; 195: 59-65. doi: 10.3892/ol.2016.4169
  14. Slany R. The molecular biology of mixed lineage leukemia. Haematologica. 2009; 94 (7): 984-993. doi: 10.3324/haematol.2008.002436
  15. Christine J. Harrison, Anthony V. Moorman, Kerry E. Barber, Zoë J. Broadfield, Kan L. Cheung, Rachel L. Harris, G. Reza Jalali, Hazel M. Robinson. Interphase molecular cytogenetic screening for chromosomal abnormalities of prognostic significance in childhood acute lymphoblastic leukemia: a UK Cancer Cytogenetics Group study. Br J Haematol. 2005; 129(4): 520-530. doi: 10.1111/j.1365-2141.2005. 05497.x
  16. Johansson B, Moorman A.V, Haas O.A, Watmore A.E, Cheung K.L, Swanton S, Secker-Walker L.M. on behalf of the European 11q23 Workshop participants. Hematologic malignancies with t(4;11)(q21;q23) - a cytogenetic, morphologic, immunophenotypic and clinical study of 183 cases. European 11q23 Workshop participants. Leukemia. 1998; 12(5): 779-787. doi: 10.1038/sj.leu.2401012
  17. Pui C.H, Gaynon P.S, Boyett J.M, Chessells J.M, Baruchel A, Kamps W, Silverman L.B, Biondi A, Harms D.O, Vilmer E, Schrappe M, Camitta B. Outcome of treatment in childhood acute lymphoblastic leukaemia with rearrangements of the 11q23 chromosomal region. Lancet. 2002; 359(9321): 1909-1915. doi: 10.1016/S0140-6736(02)08782-2
  18. Raimondi S.C, Peiper S.C, Kitchingman G.R, Behm F.G, Williams D.L, Hancock M.L, Mirro J. Childhood acute lymphoblastic leukemia with chromosomal breakpoints at 11q23. Blood. 1989; 73(6): 1627-1634.
  19. Stengel A, Kern W, Haferlach T, Meggendorfer M, Fasan A, Haferlach C. The impact of TP53 mutations and TP53 deletions on survival varies between AML, ALL, MDS and CLL: an analysis of 3307 cases. Leukemia. 2017; 31: 705-711. doi: 10.1038/leu.2016.263
  20. Angi M, Kamath V, Yuvarani S, Meena J, Sitaram U, Manipadam M.T, Nair S, Ganapule A, Fouzia N.A, Abraham A, Viswabandya A, Poonkuzhali B, George B, Mathews V, Srivastava A, Srivastava V.M. The t(8;14)(q24.1;q32) and its variant translocations: A study of 34 cases. Hematol Oncol Stem Cell Ther. 2017; 10(3): 126-134. doi: 10.1016/j.hemonc.2017.03.002
  21. Harewood L, Robinson H, Harris R, Al Obaidi M.J, Jalali G.R, Martineau M, Moorman A.V, Sumption N, Richards S, Mitchell C, Harrison C.J. Amplification of AML1 on a duplicated chromosome 21 in acute lymphoblastic leukemia: a study of 20 cases. Leukemia. 2003 (Mar); 17(3): 547-53. doi: 10.1038/sj.leu.2402849
  22. Jabbar Al-Obaidi M.S, Martineau M, Bennett C.F, Franklin I.M, Goldstone A.H, Harewood L, Jalali G.R, Prentice H.G, Richards S.M, Roberts K, Harrison C.J. ETV6/AML1 fusion by FISH in adult acute lymphoblastic leukemia. Leukemia. 2002; 16(4): 669-674. doi: 10.1038/sj.leu.2402435

© ООО "Консилиум Медикум", 2018

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.
 
 


Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах