Амидотиазольные производные (+)-усниновой кислоты эффективно ингибируют TDP1 и сенсибилизируют опухолевые клетки к действию топотекана

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Фермент репарации ДНК тирозил-ДНК-фосфодиэстераза-1 (TDP1) удаляет различные аддукты с 3’-конца ДНК, в том числе образованные под действием противоопухолевых химиопрепаратов, в связи с чем его рассматривают в качестве важной терапевтической мишени. Ранее мы исследовали ингибиторы TDP1 как сенсибилизаторы противоопухолевого препарата топотекана. Теперь нами показано, что производные усниновой кислоты, содержащие тиазольное кольцо с амидным линкером, оказывают ингибирующее действие на TDP1 в микромолярных и субмикромолярных концентрациях. Кроме того, установлено, что соединение-лидер OL11-119, (R)-N-[4-(8-ацетил-1,3,7-тригидрокси-2,9a-диметил-9-оксо-9,9a-дигидродибензо[b,d]фуран-4-ил)тиазол-2-ил]-4-бромбензамид, в нетоксичной концентрации усиливает гибель опухолевых клеток, вызванную топотеканом. Проведен молекулярный докинг соединения OL11-119 и его аналога с гидразоновым линкером ‒ OL9-119, ранее идентифицированного нами эффективного ингибитора TDP1. Показано, что энергия связывания тиазольного производного усниновой кислоты с гидразоновым линкером, OL9-119, в активном сайте фермента ниже, чем аналога с амидным линкером, OL11-119, что коррелирует с лучшей активностью OL9-119 как ингибитора TDP1.

Об авторах

А. А. Чепанова

Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения Российской академии наук; Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук

Новосибирск, 630090 Россия; Новосибирск, 630090 Россия

А. Л. Захаренко

Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения Российской академии наук

Новосибирск, 630090 Россия

Н. С. Дырхеева

Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения Российской академии наук

Новосибирск, 630090 Россия

И. А. Чернышова

Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения Российской академии наук; Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук

Новосибирск, 630090 Россия; Новосибирск, 630090 Россия

А. С. Филимонов

Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук

Новосибирск, 630090 Россия

О. А. Лузина

Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук

Новосибирск, 630090 Россия

М. С. Купрюшкин

Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения Российской академии наук

Новосибирск, 630090 Россия

С. А. Жуков

Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения Российской академии наук

Новосибирск, 630090 Россия

А. В. Цуканов

Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук

Новосибирск, 630090 Россия

Н. Ф. Салахутдинов

Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук

Новосибирск, 630090 Россия

О. И. Лаврик

Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения Российской академии наук

Email: lavrik@niboch.nsc.ru
Новосибирск, 630090 Россия

Список литературы

  1. Drew Y., Zenke F.T., Curtin N.J. (2025) DNA damage response inhibitors in cancer therapy: lessons from the past, current status and future implications. Nat. Rev. Drug Discov. 24, 19–39.
  2. Zakharenko A.L., Luzina O.A., Chepanova A.A., Dyrkheeva N.S., Salakhutdinov N.F., Lavrik O.I. (2023) Natural products and their derivatives as inhibitors of the DNA repair enzyme tyrosyl-DNA phosphodiesterase 1. Int. J. Mol. Sci. 24, 5781.
  3. Comeaux E.Q., Van Waardenburg R.C.A.M. (2014) Tyrosyl-DNA phosphodiesterase I resolves both naturally and chemically induced DNA adducts and its potential as a therapeutic target. Drug Metab. Rev. 46, 494–507.
  4. Zhang M., Wang Z., Su Y., Yan W., Ouyang Y., Fan Y., Huang Y., Yang H. (2025) TDP1 represents a promising therapeutic target for overcoming tumor resistance to chemotherapeutic agents: progress and potential. Bioorg. Chem. 154, 108072.
  5. Лузина О.А., Салахутдинов Н.Ф. (2016) Биологическая активность усниновой кислоты и ее производных. Часть 1. Активность в отношении одноклеточных организмов. Биоорганическая химия. 42, 129‒149.
  6. Zakharenko A.L., Luzina O.A., Sokolov D.N., Kaledin V.I., Nikolin V.P., Popova N.A., Patel J., Zakharova O.D., Chepanova A.A., Zafar A., Reynisson J., Leung E., Leung I.K.H., Volcho K.P., Salakhutdinov N.F., Lavrik O.I. (2019) Novel tyrosyl-DNA phosphodiesterase 1 inhibitors enhance the therapeutic impact of topoteсan on in vivo tumor models. Eur. J. Med. Chem. 161, 581–593.
  7. Baell J.B., Holloway G.A. (2010) New substructure filters for removal of pan assay interference compounds (PAINS) from screening libraries and for their exclusion in bioassays. J. Med. Chem. 53, 2719–2740.
  8. Filimonov A.S., Luzina O.A., Salakhutdinov N.F. (2024) Synthesis of novel thiazoles based on (+)-usnic acid. Molbank. 2024, M1894.
  9. Kamal M., Jawaid T., Dar U.A., Shah S.A. (2021) Amide as a potential pharmacophore for drug designing of novel anticonvulsant compounds. In: Chemistry of Biologically Potent Natural Products and Synthetic Compounds. Eds Shahid-ul-Islam & J. A. Banday, Chapter 11, 319–342.
  10. Mosmann T. (1983) Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: application to proliferation and cytotoxicity assays. J. Immunol. Methods. 65, 55–63.
  11. Bugnon M., Röhrig U.F., Goullieux M., Perez M.A.S., Daina A., Michielin O., Zoete V. (2024) SwissDock 2024: major enhancements for small-molecule docking with Attracting Cavities and AutoDock Vina. Nucleic Acids Res. 52(W1), W324–W332.
  12. Lountos G.T., Zhao X.Z., Kiselev E., Tropea J.E., Needle D., Pommier Y., Burke T.R., Waugh D.S. (2019) Identification of a ligand binding hot spot and structural motifs replicating aspects of tyrosyl-DNA phosphodiesterase I (TDP1) phosphoryl recognition by crystallographic fragment cocktail screening. Nucleic Acids Res. 47, 10134–10150.
  13. Berman H.M., Westbrook J., Feng Z., Gilliland G., Bhat T.N., Weissig H., Shindyalov I.N., Bourne P.E. (2000) The Protein Data Bank. Nucleic Acids Res. 28, 235–242.
  14. Röhrig U.F., Goullieux M., Bugnon M., Zoete V. (2023) Attracting Cavities 2.0: improving the flexibility and robustness for small-molecule docking. J. Chem. Inf. Model. 63, 3925–3940.
  15. Meng E.C., Goddard T.D., Pettersen E.F., Couch G.S., Pearson Z.J., Morris J.H., Ferrin T.E. (2023) UCSF ChimeraX: tools for structure building and analysis. Protein Sci. 32, e4792.
  16. Bouysset C., Fiorucci S. (2021) ProLIF: a library to encode molecular interactions as fingerprints. J. Cheminform. 13, 72.
  17. Yang M., Bo Z., Xu T., Xu B., Wang D., Zheng H. (2023) Uni-GBSA: an open-source and web-based automatic workflow to perform MM/GB(PB)SA calculations for virtual screening. Brief. Bioinform. 24, bbad218.
  18. Filimonov A.S., Chepanova A.A., Luzina O.A., Zakharenko A.L., Zakharova O.D., Ilina E.S., Dyrkheeva N.S., Kuprushkin M.S., Kolotaev A.V., Khachatryan D.S., Patel J., Leung I.K.H., Chand R., Ayine-Tora D.M., Reynisson J., Volcho K.P., Salakhutdinov N.F., Lavrik O.I. (2019) New hydra- zinothiazole derivatives of usnic acid as potent Tdp1 inhibitors. Molecules. 24(20), 3711.
  19. Kornienko T.E., Chepanova A.A., Zakharenko A.L., Filimonov A.S., Luzina O.A., Dyrkheeva N.S., Nikolin V.P., Popova N.A., Salakhutdinov N.F., Lavrik O.I. (2024) Enhancement of the antitumor and antimetastatic effect of topotecan and normalization of blood counts in mice with Lewis carcinoma by Tdp1 inhibitors – new usnic acid derivatives. Int. J. Mol. Sci. 25(2), 1210.
  20. Khomenko T., Zakharenko A., Odarchenko T., Arabshahi H.J., Sannikova V., Zakharova O., Korchagina D., Reynisson J., Volcho K., Salakhutdinov N., Lavrik O. (2016) New inhibitors of tyrosyl-DNA phosphodiesterase I (Tdp 1) combining 7-hydroxycoumarin and monoterpenoid moieties. Bioorg. Med. Chem. 24, 5573–5581.
  21. Zakharenko A., Luzina O., Koval O., Nilov D., Gushchina I., Dyrkheeva N., Švedas V., Salakhutdinov N., Lavrik O. (2016) Tyrosyl-DNA phosphodiesterase 1 inhibitors: usnic acid enamines enhance the cytotoxic effect of camptothecin. J. Nat. Prod. 79, 2961–2967.
  22. Ivankin D.I., Dyrkheeva N.S., Zakharenko A.L., Ilina E.S., Zarkov T.O., Reynisson J., Luzina O.A., Volcho K.P., Salakhutdinov N.F., Lavrik O.I. (2022) Monoterpene substituted thiazolidin-4-ones as novel TDP1 inhibitors: synthesis, biological evaluation and docking. Bioorg. Med. Chem. Lett. 73, 128909.
  23. Khomenko T.M., Zakharenko A.L., Kornienko T.E., Chepanova A.A., Dyrkheeva N.S., Artemova A.O., Korchagina D.V., Achara C., Curtis A., Reynisson J., Volcho K.P., Salakhutdinov N.F., Lavrik O.I. (2023) New 5-hydroxycoumarin-based tyrosyl-DNA phosphodiesterase I inhibitors sensitize tumor cell line to topotecan. Int. J. Mol. Sci. 24(11), 9155.
  24. Limame R., Wouters A., Pauwels B., Fransen E., Peeters M., Lardon F., De Wever O., Pauwels P. (2012) Comparative analysis of dynamic cell viability, migration and invasion assessments by novel real-time technology and classic endpoint assays. PLoS One. 7, e46536.
  25. Kustermann S., Boess F., Buness A., Schmitz M., Watzele M., Weiser T., Singer T., Suter L., Roth A. (2013) A label-free, impedance-based real time assay to identify drug-induced toxicities and differentiate cytostatic from cytotoxic effects. Toxicol. In Vitro. 27, 1589–1595.
  26. Dyrkheeva N.S., Malakhova A.A., Zakharenko A.L., Okorokova L.S., Shtokalo D.N., Pavlova S.V., Medvedev S.P., Zakian S.M., Nushtaeva A.A., Tupikin A.E., Kabilov M.R., Khodyreva S.N., Luzina O.A., Salakhutdinov N.F., Lavrik O.I. (2023) Transcriptomic analysis of CRISPR/Cas9-mediated PARP1-knockout cells under the influence of Topotecan and TDP1 inhibitor. Int. J. Mol. Sci. 24, 5148.
  27. Davies D.R., Interthal H., Champoux J.J., Hol W.G.J. (2003) Crystal structure of a transition state mimic for Tdp1 assembled from vanadate, DNA, and a topoisomerase I-derived peptide. Chem. Biol. 10, 139–47.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Российская академия наук, 2025

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».