Разработка нового ингибитора бактериальной цистатионин-γ-лиазы на основе 6-броминдола и аминотиофена

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Цистатионин-γ-лиаза (CSE) ‒ ключевой фермент генерации сероводорода у таких патогенных бактерий, как Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa и других. Подавление активности CSE значительно усиливает чувствительность бактерий к действию антибиотиков. Нами разработан метод синтеза нового ингибитора CSE индольного ряда – 3-амино-5-[(6-бром-1H-индол-1-ил)метил]тиофена (MNS1). Синтез этого соединения базируется на модификации замещенного тиофена в качестве основного структурного фрагмента, который на финальных стадиях вовлекается в алкилирование 6-броминдола. Константа диссоциации комплекса MNS1 с SaCSE (цистатионин-γ-лиаза S. aureus) составляет 0.5 мкМ, что на порядок ниже, чем для CSE человека (hCSE). Показано, что соединение MNS1 эффективно усиливает антибактериальное действие гентамицина на клетки Bacillus subtilis, что предполагает его использование в качестве потенциатора антибиотиков для подавления роста бактериальных клеток, экспрессирующих CSE.

Полный текст

Доступ закрыт

Об авторах

Р. А. Новиков

Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта Российской академии наук; Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского Российской академии наук

Email: solyev@gmail.com
Россия, Москва, 119991; Москва, 119991

Д. Н. Платонов

Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского Российской академии наук

Email: solyev@gmail.com
Россия, Москва, 119991

А. Ю. Белый

Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского Российской академии наук

Email: solyev@gmail.com
Россия, Москва, 119991

К. В. Потапов

Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта Российской академии наук; Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского Российской академии наук

Email: solyev@gmail.com
Россия, Москва, 119991; Москва, 119991

М. А. Новиков

Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта Российской академии наук; Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского Российской академии наук

Email: solyev@gmail.com
Россия, Москва, 119991; Москва, 119991

Ю. В. Томилов

Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского Российской академии наук

Email: solyev@gmail.com
Россия, Москва, 119991

О. И. Кечко

Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта Российской академии наук

Email: solyev@gmail.com
Россия, Москва, 119991

Т. А. Серегина

Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта Российской академии наук

Email: solyev@gmail.com
Россия, Москва, 119991

П. Н. Сольев

Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта Российской академии наук

Автор, ответственный за переписку.
Email: solyev@gmail.com
Россия, Москва, 119991

В. А. Митькевич

Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта Российской академии наук

Email: solyev@gmail.com
Россия, Москва, 119991

Список литературы

  1. Miller W.R., Arias C.A. (2024) ESKAPE pathogens: antimicrobial resistance, epidemiology, clinical impact and therapeutics. Nat. Rev. Microbiol. 22(10), 598–616. https://doi.org/10.1038/s41579-024-01054-w
  2. Shatalin K., Nuthanakanti A., Kaushik A., Shishov D., Peselis A., Shamovsky I., Pani B., Lechpammer M., Vasilyev N., Shatalina A., Rebatchouk D., Mironov A., Fedichev P., Serganov A., Nudler E. (2021) Inhibitors of bacterial H2S biogenesis targeting antibiotic resistance and tolerance. Science. 372, 1169–1175.
  3. Solyev P.N., Isakova E.B., Olsufyeva E.N. (2023) Antibacterial conjugates of kanamycin A with vancomycin and eremomycin: biological activity and a new MS-fragmentation pattern of Cbz-protected amines. Antibiotics. 12, 894.
  4. Mariasina S.S., Chang C.F., Petrova O.A., Efimov S.V., Klochkov V.V., Kechko O.I., Mitkevich V.A., Sergiev P.V., Dontsova O.A., Polshakov V.I. (2020) Williams–Beuren syndrome-related methyltransferase WBSCR27: cofactor binding and cleavage. FEBS J. 287, 5375–5393.
  5. Clinical and Laboratory Standards Institute. (2015) Method for Dilution Antimicrobial Susceptibility Test for Bacteria that Grow Aerobically; Approved Standard, 10th edition. CLSI document M07–A10. National Committee for Clinical and Laboratory Standards, Wayne PA.
  6. Forbes B.A. (1998) Bailey and Scott's Diagnostic Microbiology, 10th edition. St. Louis, MO: Mosby, 1069 p.
  7. Potapov K.V., Novikov R.A., Novikov M.A., Solyev P.N., Tomilov Y.V., Kochetkov S.N., Makarov A.A., Mitkevich V.A. (2023) Synthesis of the indole-based inhibitors of bacterial cystathionine γ-lyase NL1–NL3. Molecules. 28, 3568.
  8. Novikov M.A., Potapov K.V., Novikov R.A., Solyev P.N., Tomilov Y.V., Kochetkov S.N., Makarov A.A., Mitkevich V.A. (2024) A convenient synthesis of a chlorobenzothiophenyl-indole-based inhibitor of bacterial cystathionine γ-lyase. Mendeleev Commun. 34, 255–258.
  9. Huddleston P. R., Barker J. M. (1979) A convenient synthesis of 2-substituted 3-hydroxy- and 3-amino-thiophens from derivatives of 2-chloroacrylic acid. Synthetic Commun. 9, 731–734.
  10. Pedretti M., Fernández-Rodríguez C., Conter C., Oyenarte I., Favretto F., di Matteo A., Dominici P., Petrosino M., Martinez-Chantar M.L., Majtan T., Astegno A., Martínez-Cruz L.A. (2024) Catalytic specificity and crystal structure of cystathionine γ-lyase from Pseudomonas aeruginosa. Sci. Rep. 14, 9364.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Схема синтеза гидрохлорида 3-амино-5-[(6-бром-1H-индол-1-ил)метил]тиофена (MNS1). Обозначения: MeONa — метилат натрия, Boc — трет-бутилоксикарбонил, DMAP — 4-диметиламинопиридин, DMF — диметилформамид, LDA — диизопропиламид лития, THF — тетрагидрофуран, rt — комнатная температура, Δ — кипячение.

Скачать (204KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Сравнительный анализ NL2 и MNS1 как потенциаторов гентамицина в отношении штамма B. subtilis 168. a ‒ Репрезентативные кривые роста штамма B. subtilis 168 в присутствии 0.1 мкг/мл гентамицина (Gm), а также 50 мкМ NL2 или MNS1. Клетки растили при 37°C с аэрацией в автоматизированной системе анализа роста Bioscreen C. Результаты представлены как средние значения ± стандартное отклонение, рассчитанные на основании трех повторов в одном эксперименте. б – Анализ генерации H2S клетками B. subtilis 168 в присутствии NL2 и MNS1. На пропитанных 2%-ным раствором ацетата свинца полосках фильтровальной бумаги появляется коричневое окрашивание, вызванное образованием соли PbS в результате испарения H2S бактериальной суспензией. Цифрами указаны изменения в продукции H2S относительно контрольных клеток.

Скачать (263KB)
Метаданные

© Российская академия наук, 2024

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».