🔧На сайте запланированы технические работы
25.12.2025 в промежутке с 18:00 до 21:00 по Московскому времени (GMT+3) на сайте будут проводиться плановые технические работы. Возможны перебои с доступом к сайту. Приносим извинения за временные неудобства. Благодарим за понимание!
🔧Site maintenance is scheduled.
Scheduled maintenance will be performed on the site from 6:00 PM to 9:00 PM Moscow time (GMT+3) on December 25, 2025. Site access may be interrupted. We apologize for the inconvenience. Thank you for your understanding!

 

РЕПАРАЦИЯ ДНК В ОБЕСПЕЧЕНИИ СТАБИЛЬНОСТИ ГЕНОМА И ЗДОРОВЬЯ ЧЕЛОВЕКА

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Механизмы репарации ДНК относятся к числу основных стратегий, обеспечивающих сохранение целостности генома в процессе жизнедеятельности клетки. Дефекты систем репарации приводят к возникновению онкологических и нейродегенеративных заболеваний, а также к старению. С другой стороны, активность репарации ДНК необходимо ингибировать для повышения эффективности действия ДНК-повреждающих агентов, используемых в онкотерапии. Ключевую роль в поддержании оптимального статуса систем репарации играют регуляторные белки, в первую очередь поли(ADP-рибоза)полимеразы 1 и 2 (PARP1/2), участвующие в регуляции репарации ДНК, в том числе путем модификации гистонов при ремоделировании хроматина. Активность PARP1 и PARP2, в свою очередь, регулируется уровнем повреждений ДНК, а также белками-партнерами, среди которых РНК-связывающие белки, содержащие неупорядоченные домены. Важнейший партнер PARP1/2 – недавно открытый фактор поли(ADP-рибозил)ирования (PAR-илирования) гистонов HPF1 – обеспечивает специфичность модификации белков по остаткам серина и стимулирует PAR-илирование гистонов. Современная стратегия разработки ингибиторов PARP1/2 направлена на специфическую регуляцию активности этих ферментов, в том числе за счет модуляции их взаимодействия с белками-партнерами, что позволит разработать эффективную и одновременно менее токсичную терапию онкологических и нейродегенеративных заболеваний.

Об авторах

Н. И. Речкунова

Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения Российской академии наук

Новосибирск, 630090 Россия

О. И. Лаврик

Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения Российской академии наук

Email: lavrik@niboch.nsc.ru
Новосибирск, 630090 Россия

Список литературы

  1. Friedberg E.C. DNA damage and repair // Nature. 2003. V. 421. № 6921. P. 436–440. https://doi.org/10.1038/nature01408
  2. Niedernhofer L.J., Gurkar A.U., Wang Y. et al. Nuclear genomic instability and aging // Annu. Rev. Biochem. 2018. V. 87. P. 295–322. https://doi.org/10.1146/annurev-biochem-062917-012239
  3. Alemasova E.E., Lavrik O.I. Poly(ADP-ribosyl)ation by PARP1: Reaction mechanism and regulatory proteins // Nucl. Acids Res. 2019. V. 47. № 8. P. 3811–3827. https://doi.org/10.1093/nar/gkz120
  4. Schreiber V., Illuzzi G., Heberlé E., Dantzer F. From poly(ADP-ribose) discovery to PARP inhibitors in cancer therapy // Bull. Cancer. 2015. V. 102. № 10. P. 863–873. https://doi.org/10.1016/j.bulcan.2015.07.012
  5. Curtin N.J., Szabo C. Poly(ADP-ribose)polymerase inhibition: Past, present and future // Nat. Rev. Drug Discov. 2020. V. 19. № 10. P. 711–736. https://doi.org/10.1038/s41573-020-0076-6
  6. Ходырева С.Н., Лаврик О.И. Поли(ADP-рибоза)полимераза 1 – ключевой регулятор репарации ДНК // Мол. биология. 2016. Т. 50. № 4. С. 655–673.
  7. Amé J.C., Rolli V., Schreiber V. et al. PARP-2, a novel mammalian DNA damage-dependent poly(ADP-ribose)polymerase // J. Biol. Chem. 1999. V. 274. № 25. P. 17860–17868. https://doi.org/10.1074/jbc.274.25.17860
  8. Yélamos J., Schreiber V., Dantzer F. Toward specific functions of poly(ADP-ribose)polymerase-2 // Trends Mol. Med. 2008. V. 14. № 4. P. 169–178. https://doi.org/10.1016/j.molmed.2008.02.003
  9. De Vos M., Schreiber V., Dantzer F. The diverse roles and clinical relevance of PARPs in DNA damage repair: Current state of the art // Biochem. Pharmacol. 2012. V. 84. № 2. P. 137–146. https://doi.org/10.1016/j.bcp.2012.03.018
  10. Lavrik O.I. PARPs’ impact on base excision DNA repair // DNA Repair (Amst.). 2020. V. 93. https://doi.org/10.1016/j.dnarep.2020.102911
  11. Речкунова Н.И., Мальцева Е.А., Лаврик О.И. Посттрансляционные модификации белков эксцизионной репарации нуклеотидов и их роль в регуляции процесса // Биохимия. 2019. Т. 84. № 9. С. 1244–1258.
  12. Kutuzov M.M., Belousova E.A., Ilina E.S., Lavrik O.I. Impact of PARP1, PARP2 & PARP3 on the base excision repair of nucleosomal DNA // Adv. Exp. Med. Biol. 2020. V. 1241. P. 47–57. https://doi.org/10.1007/978-3-030-41283-8_4
  13. Sukhanova M.V., Abrakhi S., Josi V. et al. Single molecule detection of PARP1 and PARP2 interaction with DNA strand breaks and their poly(ADP-ribosyl)action using high-resolution AFM imaging // Nucl. Acids Res. 2016. V. 44. № 6. P. e60. https://doi.org/10.1093/nar/gkv1476
  14. Sukhanova M.V., Hamon L., Kutuzov M.M. et al. A single-molecule atomic force microscopy study of PARP1 and PARP2 recognition of base excision repair DNA intermediates // J. Mol. Biol. 2019. V. 431. № 15. P. 2655–2673. https://doi.org/10.1016/j.jmb.2019.05.028
  15. Vågbø C.B., Slupphaug G. RNA in DNA repair // DNA Repair (Amst.). 2020. V. 95. https://doi.org/10.1016/j.dnarep.2020.102927
  16. Singatulina A.S., Hamon L., Sukhanova M.V. et al. PARP-1 activation directs FUS to DNA damage sites to form PARG-reversible compartments enriched in damaged DNA // Cell Rep. 2019. V. 27. № 6. P. 1809–1821. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2019.04.031
  17. Алемасова Е.Э., Лаврик О.И. На стыке трех нуклеиновых кислот: роль РНК-связывающих белков и поли(ADP-рибозы) в репарации ДНК // Acta Naturea. 2017. Т. 9. № 2. С. 4–17.
  18. Alemasova E.E., Lavrik O.I. A sePARate phase? Poly(ADP-ribose) versus RNA in the organization of biomolecular condensates // Nucl. Acids Res. 2022. V. 50. № 19. P. 10817–10838. https://doi.org/10.1093/nar/gkac866
  19. Altmeyer M., Neelsen K.J., Teloni F. et al. Liquid demixing of intrinsically disordered proteins is seeded by poly(ADP-ribose) // Nat. Commun. 2015. V. 6. P. 8088. https://doi.org/10.1038/ncomms9088
  20. Dasovich M., Leung A.K.L. PARPs and ADP-ribosylation: Deciphering the complexity with molecular tools // Mol. Cell. 2023. V. 83. № 10. P. 1552–1572. https://doi.org/10.1016/j.molcel.2023.04.009
  21. Mamonova E.M., Clément M.J., Sukhanova M.V. et al. FUS RRM regulates poly(ADP-ribose) levels after transcriptional arrest and PARP-1 activation on DNA damage // Cell Rep. 2023. V. 42. № 10. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2023.113199
  22. Patel A., Lee H.O., Jawerth L. et al. A liquid-to-solid phase transition of the ALS protein FUS accelerated by disease mutation // Cell. 2015. V. 162. № 5. P. 1066–1077. https://doi.org/10.1016/j.cell.2015.07.047
  23. Jungmichel S., Rosenthal F., Altmeyer M. et al. Proteome-wide identification of poly(ADP-Ribosyl)action targets in different genotoxic stress responses // Mol. Cell. 2013. V. 52. № 2. P. 272–285. https://doi.org/10.1016/j.molcel.2013.08.026
  24. Rulten S.L., Rotheray A., Green R.L. et al. PARP-1 dependent recruitment of the amyotrophic lateral sclerosis-associated protein FUS/TLS to sites of oxidative DNA damage // Nucl. Acids Res. 2014. V. 42. № 1. P. 307–314. https://doi.org/10.1093/nar/gkt835
  25. Sukhanova M.V., Singatulina A.S., Pastré D., Lavrik O.I. Fused in sarcoma (FUS) in DNA repair: Tango with poly(ADP-ribose) polymerase 1 and compartmentalization of damaged DNA // Int. J. Mol. Sci. 2020. V. 21. № 19. https://doi.org/10.3390/ijms21197020
  26. Gibbs-Seymour I., Fontana P., Rack J.G.M., Ahel I. HPF1/Cdorf27 is a PARP-1-interacting protein that regulates PARP-1 ADP-ribosylation activity // Mol. Cell. 2016. V. 62. № 3. P. 432–442. https://doi.org/10.1016/j.molcel.2016.03.008
  27. Suskiewicz M.J., Zobel F., Ogden T.E.H. et al. HPF1 completes the PARP active site for DNA damage-induced ADP-ribosylation // Nature. 2020. V. 579. № 7800. P. 598–602. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2013-6
  28. Bonfiglio J.J., Fontana P., Zhang Q. et al. Serine ADP-ribosylation depends on HPF1 // Mol. Cell. 2017. V. 65. № 5. P. 932–940. https://doi.org/10.1016/j.molcel.2017.01.003
  29. Palazzo L., Leidecker O., Prokhorova E. et al. Serine is the major residue for ADP-ribosylation upon DNA damage // Elife. 2018. V. 7. https://doi.org/10.7554/eLife.34334
  30. Leidecker O., Bonfiglio J.J., Colby T. et al. Serine is a new target residue for endogenous ADP-ribosylation on histones // Nat. Chem. Biol. 2016. V. 12. № 12. P. 998–1000. https://doi.org/10.1038/nchembio.2180
  31. Sun F.H., Zhao P., Zhang N. et al. HPF1 remodels the active site of PARP1 to enable the serine ADP-ribosylation of histones // Nat. Commun. 2021. V. 12. № 1. P. 1028. https://doi.org/10.1038/s41467-021-21302-4
  32. Kurgina T.A., Moor N.A., Kutuzov M.M. et al. Dual function of HPF1 in the modulation of PARP1 and PARP2 activities // Commun. Biol. 2021. V. 4. № 1. P. 1259. https://doi.org/10.1038/s42003-021-02780-0
  33. Langelier M.F., Billur R., Sverzhinsky A. et al. HPF1 dynamically controls the PARP1/2 balance between initiating and elongating ADP-ribose modifications // Nat. Commun. 2021. V. 12. № 1. P. 6675. https://doi.org/10.1038/s41467-021-27043-8
  34. Rudolph J., Roberts G., Mathurajan U.M., Luger K. HPF1 and nucleosomes mediate a dramatic switch in activity of PARP1 from polymerase to hydrolase // Elife. 2021. V. 10. https://doi.org/10.7554/eLife.65773
  35. Prokhorova E., Zobel F., Smith R. et al. Serine-linked PARP1 auto-modification controls PARP inhibitor response // Nat. Commun. 2021. V. 12. № 1. P. 4055. https://doi.org/10.1038/s41467-021-24361-9
  36. Gaullier G., Roberts G., Muthurajan U.M. et al. Bridging of nucleosome-proximal DNA double-strand breaks by PARP2 enhances its interaction with HPF1 // PLoS One. 2020. V. 15. № 11. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0240932
  37. Rudolph J., Roberts G., Luger K. Histone Parylation factor 1 contributes to the inhibition of PARP1 by cancer drugs // Nat. Commun. 2021. V. 12. № 1. P. 736. https://doi.org/10.1038/s41467-021-20998-8
  38. Kurgina T.A., Moor N.A., Kutuzov M.M., Lavrik O.I. The HPF1-dependent histone PARylation catalyzed by PARP2 is specifically stimulated by an incised AP site-containing BER DNA intermediate // DNA Repair (Amst.). 2022. V. 120. https://doi.org/10.1016/j.dnarep.2022.103423
  39. Longarini E.J., Dauben H., Locatelli C. et al. Modular antibodies reveal DNA damage-induced mono-ADP-ribosylation as a second wave of PARP1 signaling // Mol. Cell. 2023. V. 83. № 10. P. 1743–1760. https://doi.org/10.1016/j.molcel.2023.03.027
  40. Lin X., Jiang W., Rudolph J. et al. PARP inhibitors trap PARP2 and alter the mode of recruitment of PARP2 at DNA damage sites // Nucl. Acids Res. 2022. V. 50. № 7. P. 3958–3973. https://doi.org/10.1093/nar/gkac188
  41. Flippot R., Patrikidou A., Aldea M. et al. PARP inhibition, a new therapeutic avenue in patients with prostate cancer // Drugs. 2022. V. 82. № 7. P. 719–733. https://doi.org/10.1007/s40265-022-01703-5
  42. Sim H.W., Galanis E., Khasraw M. PARP inhibitors in glioma: A review of therapeutic opportunities // Cancer (Basel). 2022. V. 14. № 4. https://doi.org/10.3390/cancers14041003
  43. Sonnenblick A., de Azambuja E., Azim H.A., Piccart M. An update on PARP inhibitors – moving to the adjuvant setting // Nat. Rev. Clin. Oncol. 2015. V. 12. № 1. P. 27–41. https://doi.org/10.1038/nrclinone.2014.163

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Российская академия наук, 2025

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».