Первичный иммунодефицит с активацией PI3K дельта: клиника и перспективы терапии

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Первичные иммунодефициты представляют собой группу разнородных генетически обусловленных жизнеугрожающих состояний. Один из них — синдром активированной PI3-киназы дельта (PI3Kδ) — вызван моноаллельными патогенными вариантами с усилением функции в гене PIK3CD с потерей функции в генах PIK3R1 и PTEN. Как правило, симптомы заболевания манифестируют в раннем детском возрасте и включают рецидивирующие бактериальные инфекции дыхательных путей, доброкачественную и злокачественную лимфопролиферацию, персистирующие герпесвирусные инфекции и различные аутоиммунные нарушения. Иммунологические проявления гетерогенны и включают аномалии как Т-клеточного звена, так и В-лимфоцитов. Ранее проводимая пациентам с APDS заместительная и иммуносупрессивная терапия не всегда приводила к разрешению симптомов заболевания, а куративная опция в виде трансплантации гематопоэтических стволовых клеток имеет лишь 75–80%-ю эффективность. Одобренный в 2023 г. к применению при APDS препарат лениолисиб — селективный ингибитор PI3Kδ — показал свою эффективность и безопасность при данной патологии. Появление на рынке препарата, созданного специально для лечения редкого варианта первичных иммунодефицитов, открывает новую эру лечения не только APDS, но и всей группы этой орфанной патологии.

Об авторах

Екатерина Юрьевна Селина

Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева

Автор, ответственный за переписку.
Email: selina-katya1998@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0003-6545-1435

врач

Россия, Москва

Анна Юрьевна Щербина

Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева

Email: shcher26@hotmail.com
ORCID iD: 0000-0002-3113-4939
SPIN-код: 6759-0031

д.м.н., профессор РАН

Россия, Москва

Список литературы

  1. Tangye SG, Al-Herz W, Bousfiha A, et al. Human Inborn Errors of Immunity: 2022 Update on the Classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee. J Clin Immunol. 2022;42(7):1473–1507. doi: https://doi.org/10.1007/s10875-022-01289-3
  2. Jamee M., Moniri S., Zaki-Dizaji M, et al. Clinical, Immunological, and Genetic Features in Patients with Activated PI3Kδ Syndrome (APDS): a Systematic Review. Clinic Rev Allergy Immunol. 2020;59(3):323–333. doi: https://doi.org/10.1007/s12016-019-08738-9
  3. Coulter TI, Cant AJ. The Treatment of Activated PI3Kδ Syndrome. Front Immunol. 20187;9:2043. doi: https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.02043
  4. Angulo I, Vadas O, Garçon F, et al. Phosphoinositide 3-kinase δ gene mutation predisposes to respiratory infection and airway damage. Science. 2013;342(6160):866–871. doi: https://doi.org/10.1126/science.1243292
  5. Deau MC, Heurtier L, Frange P, et al. A human immunodeficiency caused by mutations in the PIK3R1 gene. J Clin Invest. 2014;124(9):3923–3928. doi: https://doi.org/10.1172/JCI75746
  6. Tsujita Y, Mitsui-Sekinaka K, Imai K, et al. Phosphatase and tensin homolog (PTEN) mutation can cause activated phosphatidylinositol 3-kinase δ syndrome-like immunodeficiency. J Allergy Clin Immunol. 2016;138(6):1672–1680.e10. doi: https://doi.org/10.1016/j.jaci.2016.03.055
  7. Lucas CL, Chandra A, Nejentsev S, et al. PI3Kδ and primary immunodeficiencies. Nat Rev Immunol. 2016;16(11):702–714. doi: https://doi.org/10.1038/nri.2016.93
  8. Michalovich D, Nejentsev S. Activated PI3 Kinase Delta Syndrome: From Genetics to Therapy. Front Immunol. 2018;27(9):369. doi: https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.00369
  9. Lucas CL, Kuehn HS, Zhao F, et al. Dominant-activating germline mutations in the gene encoding the PI(3)K catalytic subunit p110δ result in T cell senescence and human immunodeficiency. Nat Immunol. 2014;15(1):88–97. doi: https://doi.org/10.1038/ni.2771
  10. Lucas CL, Zhang Y, Venida A, et al. Heterozygous splice mutation in PIK3R1 causes human immunodeficiency with lymphoproliferation due to dominant activation of PI3K. J Exp Med. 2014;211(13):2537–2547. doi: https://doi.org/10.1084/jem.20141759
  11. Redenbaugh V, Coulter T. Disorders Related to PI3Kδ Hyperactivation: Characterizing the Clinical and Immunological Features of Activated PI3-Kinase Delta Syndromes. Front Pediatr. 2021;9:702872. doi: https://doi.org/10.3389/fped.2021.702872
  12. Аналитический отчет на основании данных регистра пациентов с первичными иммунодефицитными состояниями. Данные от 29.12.2021. Доступно по: https://naepid.ru/registr-pid/registr-pid/
  13. Кондратенко И.В., Бологов А.А. Первичные иммунодефициты: учеб. пособие для врачей-педиатров, иммунологов, медицинских генетиков и молекулярных биологов. — М.: ИндексМед Медиа, 2020. — 791 с. [Kondratenko IV, Bologov AA. Pervichnye immunodeficity: ucheb. posobie dlya vrachej-pediatrov, immunologov, medicinskih genetikov i molekulyarnyh biologov. Moscow: IndeksMed Media; 2020. 791 s. (In Russ.)]
  14. Dornan GL, Burke JE. Molecular Mechanisms of Human Disease Mediated by Oncogenic and Primary Immunodeficiency Mutations in Class IA Phosphoinositide 3-Kinases. Front Immunol. 2018;9:575. doi: https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.00575
  15. Heurtier L, Deau MC, Kracker S. Hyper-activated PI3K-δ in immunodeficiency. Oncotarget. 2015;6(21):18242–18243. doi: https://doi.org/10.18632/oncotarget.4884
  16. Tzenaki N, Papakonstanti EA. p110δ PI3 kinase pathway: emerging roles in cancer. Front Oncol. 2013;3:40. doi: https://doi.org/10.3389/fonc.2013.00040
  17. Thouenon R, Moreno-Corona N, Poggi L, et al. Activated PI3Kinase Delta Syndrome-A Multifaceted Disease. Front Pediatr. 2021;9:652405. doi: https://doi.org/10.3389/fped.2021.652405
  18. Lucas CL, Kuehn HS, Zhao F, et al. Dominant-activating germline mutations in the gene encoding the PI(3)K catalytic subunit p110δ result in T cell senescence and human immunodeficiency. Nat Immunol. 2014;15(1):88–97. doi: https://doi.org/10.1038/ni.2771
  19. Carpier JM, Lucas CL. Epstein–Barr Virus Susceptibility in Activated PI3Kδ Syndrome (APDS) Immunodeficiency. Front Immunol. 2018;8:2005. doi: https://doi.org/10.3389/fimmu.2017.02005
  20. Maccari ME, Abolhassani H, Aghamohammadi A, et al. Disease Evolution and Response to Rapamycin in Activated Phosphoinositide 3-Kinase δ Syndrome: The European Society for Immunodeficiencies-Activated Phosphoinositide 3-Kinase δ Syndrome Registry. Front Immunol. 2018;9:543. doi: https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.00543
  21. Mace EM. Phosphoinositide-3-Kinase Signaling in Human Natural Killer Cells: New Insights from Primary Immunodeficiency. Front Immunol. 2018;9:445. doi: https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.00445
  22. Coulter TI, Chandra A, Bacon CM, et al. Clinical spectrum and features of activated phosphoinositide 3-kinase delta syndrome: a large patient cohort study. J Allergy Clin Immunol. 2016;139(2):597–606.e4. doi: https://doi.org/10.1016/j.jaci.2016.06.021
  23. Duggan S, Al-Salama ZT. Leniolisib: First Approval. Drugs. 2023;83(10):943–948. doi: https://doi.org/10.1007/s40265-023-01895-4
  24. Okano T, Imai K, Tsujita Y, et al. Hematopoietic stem cell transplantation for progressive combined immunodeficiency and lymphoproliferation in patients with activated phosphatidylinositol-3-OH kinase δ syndrome type 1. J Allergy Clin Immunol. 2019;143(1):266–275. doi: https://doi.org/10.1016/j.jaci.2018.04.032
  25. Nademi Z, Slatter MA, Dvorak CC, et al. Hematopoietic stem cell transplant in patients with activated PI3K delta syndrome. J Allergy Clin Immunol. 2017;139(3):1046–1049. doi: https://doi.org/10.1016/j.jaci.2016.09.040
  26. Rao VK, Webster S, Dalm VASH, et al. Effective “activated PI3Kδ syndrome”-targeted therapy with the PI3Kδ inhibitor leniolisib. Blood. 2017;130(21):2307–2316. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2017-08-801191
  27. Pharming Technologies B.V. JOENJA® (leniolisib) tablets, for oral use. 2023. Available from: 29 Mar 2023. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2023/217759s000lbl.pdf (аccessed: 29.03.2023).
  28. Rao VK, Webster S, Šedivá A, et al. A randomized, placebo-controlled phase 3 trial of the PI3Kδ inhibitor leniolisib for activated PI3Kδ syndrome. Blood. 2023;141(9):971–983. doi: https://doi.org/10.1182/blood.2022018546

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис.1. Схематическое изображение мутаций в генах, кодирующих каталитическую p110δ и регуляторную p85α субъединицы PI3-киназы, приводящих к развитию APDS (красным выделены наиболее часто встречающиеся варианты) [2]

Скачать (145KB)
Метаданные
3. Рис.2. Распределение первичных диагнозов у пациентов с APDS [2], %. Примечание. ОВИН — общая вариабельная иммунная недостаточность; АЛПС — аутоиммунный лимфопролиферативный синдром; Х-АГ — Х-сцепленная агаммаглобулинемия; КИН — комбинированная иммунная недостаточность.

Скачать (112KB)
Метаданные

© Издательство "Педиатръ", 2023

Согласие на обработку персональных данных

 

Используя сайт https://journals.rcsi.science, я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных») даю согласие на обработку персональных данных на этом сайте (текст Согласия) и на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика» (текст Согласия).