Эффективность и безопасность фиксированной комбинации глицирризиновой кислоты и эссенциальных фосфолипидов при неалкогольной жировой и алкогольной болезни печени: результаты рандомизированных плацебо контролируемых исследований

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Обоснование. Медикаментозное лечение неалкогольной жировой и алкогольной болезни печени остается актуальной нерешенной проблемой. В связи с общностью многих патогенетических механизмов и предикторов прогрессирования может быть рассмотрен универсальный подход к поиску терапевтического агента.

Цель исследования — обобщенный анализ результатов двух многоцентровых рандомизированных двойных слепых плацебо контролируемых исследований фиксированной комбинации глицирризиновой кислоты и эссенциальных фосфолипидов в двух лекарственных формах с целью изучения ее эффективности и безопасности при неалкогольной жировой и алкогольной болезни печени, при наличии и отсутствии предикторов прогрессирования болезни.

Методы. В обобщенный анализ было включено 180 пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени (исследование «Гепард») и 120 пациентов с алкогольной болезнью печени (исследование «Ягуар»). Пациенты основной группы получали фиксированную комбинацию 5,0 г внутривенно струйно 3 раза в неделю в течение первых 2 нед, далее — по 2 капсулы 3 раза в сутки в течение следующих 10 нед., пациенты группы контроля — плацебо по той же схеме. Общая продолжительность лечения составила 12 нед в исследовании «Гепард» (1 курс ступенчатой терапии) и 24 нед — в исследовании «Ягуар» (2 курса ступенчатой терапии). Был проведен сравнительный анализ эффективности и безопасности фиксированной комбинации и плацебо при наличии и отсутствии предикторов прогрессирования, отдельно при каждой нозологии и в смешанной выборке.

Результаты. У пациентов с неалкогольной жировой и алкогольной болезнью печени, получавших фиксированную комбинацию, в отличие от группы плацебо отмечалось статистически более значимое снижение уровня биохимических маркеров воспаления — аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, адипонектина, значения индекса АктиТест. Не было зафиксировано отрицательной динамики индекса NAFLD fibrosis score, показана более значимая положительная динамика ФиброТеста. Предикторы прогрессирования болезни — гипергликемия, гиперлипидемия, возраст — не оказывали негативного влияния на результаты в основной группе. Была отмечена эффективность изучаемого препарата у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени и нормальной массой тела; получены данные, свидетельствующие о возможной его эффективности при высокой активности воспалительного процесса, ассоциированного с алкогольным поражением печени. Частота нежелательных явлений в основной и контрольной группах была сопоставимой.

Заключение. На основании обобщенного анализа результатов двух исследований были определены перспективные направления для изучения и применения фиксированной комбинации глицирризиновой кислоты и эссенциальных фосфолипидов: неалкогольная жировая болезнь печени без ожирения, алкогольный стеатогепатит высокой активности (в качестве адъювантного средства), стеатогепатит неалкогольной и алкогольной этиологии, сочетанный с гипергликемией и гиперлипидемией.

Об авторах

Игорь Вениаминович Маев

Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова

Email: igormaev@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0001-6114-564X
SPIN-код: 1994-0933

д.м.н., профессор, академик РАН

Россия, Москва

Алексей Олегович Буеверов

Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова (Сеченовский Университет); Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского

Email: kafedra.mse@gmail.com
SPIN-код: 1299-0293

д.м.н., доцент

Россия, Москва; Москва

Артем Витальевич Волнухин

Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова (Сеченовский Университет)

Автор, ответственный за переписку.
Email: volnuhin81@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-5113-2108
SPIN-код: 2700-1986

д.м.н.

Россия, 119991, Москва, ул. Россолимо, д. 11, стр. 4

Список литературы

  1. Toshikuni N, Tsuchishima M, Fukumura A, et al. Associations of Fatty Liver Disease with Hypertension, Diabetes, and Dyslipidemia: Comparison between Alcoholic and Nonalcoholic Steatohepatitis. Gastroenterol Res Pract. 2017;2017:9127847. doi: https://doi.org/10.1155/2017/9127847
  2. Ress C., Kaser S. Mechanisms of intrahepatic triglyceride accumulation. World J Gastroenterol. 2016;22(4):1664–1673. doi: https://doi.org/10.3748/wjg.v22.i4.1664
  3. Younossi ZM, Koenig AB, Abdelatif D, et al. Global Epidemiology of Nonalcoholic Fatty Liver Disease-Meta-Analytic Assessment of Prevalence, Incidence and Outcomes. Hepatology. 2016;64(1):73–84. doi: https://doi.org/10.1002/hep.28431
  4. Ofosua A, Ramaia D, Reddy M. Non-alcoholic fatty liver disease: controlling an emerging epidemic, challenges, and future directions. Ann Gastroenterol. 2018;31(3):288–295. doi: https://doi.org/10.20524/aog.2018.0240
  5. Ивашкин В.Т., Драпкина О.М., Маев И.В., и др. Распространенность неалкогольной жировой болезни печени у пациентов амбулаторно-поликлинической практики в Российской Федерации: результаты исследования DIREG 2 // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2015. — № 6. — С. 31–41. [Ivashkin VT, Drapkina OM, Maev IV, et al. Prevalence of non-alcoholic fatty liver disease in outpatient patients in the Russian Federation: results of the DIREG 2 study. Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. 2015;(6):31–41. (In Russ.)]
  6. Mann RE, Smart RG, Govoni R. The Epidemiology of Alcoholic Liver Disease. Alcohol Res Health. 2003;27(3):209–219.
  7. Сернов С.П., Лифшиц В.Б., Субботина В.Г., и др. Эпидемиология алкогольной болезни печени // Саратовский научно-медицинский журнал. — 2009. — Т. 5 — № 4. — С. 564–568. [Sernov SP, Lifshits VB, Subbotina VG, et al. Epidemiology of alcoholic liver disease. Saratov Journal of Medical Scientific Research. 2009;5(4):564–568. (In Russ.)]
  8. Комова А. Г., Маевская М. В., Ивашкин В. Т. Распространенность диффузных заболеваний печени в Москве // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. — 2014. — № 5. — С. 3–8. [Komova AG, Mayevskaya MV, Ivashkin VT. The prevalence of diffuse liver diseases in Moscow. Clinical perspectives of gastroenterology, hepatology. 2014;5:3–8. (In Russ.)]
  9. Prado V, Caballería J, Vargas V, et al. Alcoholic hepatitis: How far are and where are we going? Ann Hepatol. 2016;15(4):463–473.
  10. Osna NA, Donohue TM Jr, Kharbanda KK. Alcoholic Liver Disease: Pathogenesis and Current Management. Alcohol Res. 2017;38(2):147–161.
  11. Yu J, Marsh S, Hu J, et al. The Pathogenesis of Nonalcoholic Fatty Liver Disease: Interplay between Diet, Gut Microbiota, and Genetic Background. Gastroenterol Res Pract. 2016;2016:2862173. doi: http://doi.org/10.1155/2016/2862173
  12. Katsarou A, Moustakas II, Pyrina I, et al. Metabolic inflammation as an instigator of fibrosis during nonalcoholic fatty liver disease. World J Gastroenterol. 2020;26(17):1993–2011. doi: https://doi.org/10.3748/wjg.v26.i17.1993
  13. Singh S, Osna NA, Kharbanda KK. Treatment options for alcoholic and non-alcoholic fatty liver disease: A review. World J Gastroenterol. 2017;23(36):6549–6570. doi: https://doi.org/10.3748/wjg.v23.i36.6549
  14. Abenavoli L, Di Renzo L, Guzzi PH, et al. Non-alcoholic fatty liver disease severity, central fat mass and adinopectin: a close relationship. Clujul Med. 2015;88(4):489–493. doi: https://doi.org/10.15386/cjmed-595
  15. Kartik J, Kohli A, Manch R, et al. Alcoholic Liver Disease High Risk or Low Risk for Developing Hepatocellular Carcinoma? Clin Liver Dis. 2016;20:563–580. doi: https://doi.org/10.1016/j.cld.2016.02.012
  16. Liangpunsakul S, Puri P, Shah V, et al. Effects of Age, Sex, Body Weight, and Quantity of Alcohol. Clin Gastroenterol Hepatol. 2016;14(12):1831–1838.e3. doi: https://doi.org/10.1016/j.cgh.2016.05.041
  17. Valenti L, Bugianesi E, Pajvani U, et al. Nonalcoholic fatty liver disease: cause or consequence of type 2 diabetes? Liver Int. 2016;11(36):1563–1579. doi: https://doi.org/10.1111/liv.13185
  18. Hagström H. Alcohol Consumption in Concomitant Liver Disease: How Much is Too Much? Curr Hepatol Rep. 2017;16(2):152–157. doi: https://doi.org/10.1007/s11901-017-0343-0
  19. Буеверов А.О., Богомолов П.О. Враг, способный стать другом // Медицинский совет. Гастроэнтерология. – 2018. — № 6. – С. 104-112. [Bueverov AO, Bogomolov PO. An enemy who can become a friend. Medical advice. Gastroenterology. 2018;6:104–112. (In Russ.)]
  20. Ивашкин В.Т., Бакулин И.Г., Богомолов П.О., и др. Результаты многоцентрового двойного слепого рандомизированного плацебоконтролируемого пострегистрационного (IV фаза) клинического исследования «Гепард» (PHG-M2/P02-12), проведенного с целью оценки эффективности и безопасности комбинированного препарата глицирризиновой кислоты и эссенциальных фосфолипидов (Фосфоглив) при неалкогольной жировой болезни печени // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2017. — Т. 27. — № 2. — С. 34–43. [Ivashkin VT, Bakulin IG, Bogomolov PO, et al. Results of a multicenter, double-blind, randomized placebo-controlled post-registration (phase IV) clinical study “Gepard” (PHG-M2 / P02-12), conducted to assess the efficacy and safety of a combined preparation of glycyrrhizic acid and essential phospholipids (Phosphogliv) in non-alcoholic fatty disease liver. Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. 2017;2(27):34–43. (In Russ.)]
  21. Бакулин И.Г., Бохан Н.А., Богомолов П.О. и др. Результаты двойного слепого, рандомизированного, плацебо-контролируемого, многоцентрового пострегистрационного клинического исследования (IV фаза) по изучению эффективности и безопасности препарата Фосфоглив в терапии пациентов с алкогольной болезнью печени «Ягуар» (PHG-M2/ P03-12) // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. —2017. — Т. 28. — № 3. — С. 57–68. [Bakulin IG, Bokhan NA, Bogomolov PO, et al. Results of a double-blind, randomized, placebo-controlled, multicenter post-marketing clinical study (phase IV) to study the efficacy and safety of Phosphogliv in the treatment of patients with alcoholic liver disease “Jaguar” (PHG-M2/P03-12). Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. 2017;3(28):57–68. (In Russ.)]
  22. Двойрин В.В., Клименков А.А. Методика контролируемых клинических испытаний. — М.: Медицина, 1985. — 144 с. [Dvoirin VV, Klimenkov AA. Methodology for controlled clinical trials. Moscow: Medicine; 1985. 144 p. (In Russ.)]
  23. Angulo P, Hui JM, Marchesini G, et al. The NAFLD fibrosis score: A noninvasive system that identifies liver fibrosis in patients with NAFLD. Hepatology. 2007;45(4):846–854. doi: https://doi.org/10.1002/hep.21496
  24. Лазебник Л.Б., Голованова Е.В., Туркина С.В., и др. Неалкогольная жировая болезнь печени у взрослых: клиника, диагностика, лечение. Рекомендации для терапевтов, третья версия // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2021. Т. 185. — № 1. — С. 4–52. [Lazebnik LB, Golovanova EV, Turkina SV, et al. Non-alcoholic fatty liver disease in adults: clinic, diagnostics, treatment. Guidelines for therapists, third version. Eksperimental’naya i klinicheskaya gastroenterologiya. 2021;185(1):4–52. (In Russ.)] doi: https://doi.org/10.31146/1682-8658-ecg-185-1-4-52
  25. Naveau S, Gaudé G, Asnacios A, et al. Diagnostic and prognostic values of noninvasive biomarkers of fibrosis in patients with alcoholic liver disease. Hepatology. 2009;49(1):97–105. doi: https://doi.org/10.1002/hep.22576
  26. Poynard T, Imbert-Bismut F, Munteanu M, et al. Overview of the diagnostic value of biochemical markers of liver fibrosis (FibroTest, HCV FibroSure) and necrosis (ActiTest) in patients with chronic hepatitis C. Comp Hepatol. 2004;3(1):8. doi: https://doi.org/10.1186/1476-5926-3-8
  27. Лазебник Л.Б., Голованова Е.В., Еремина Е.Ю., и др. Алкогольная болезнь печени (АБП) у взрослых // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2020. — Т. 174. — № 2. — С. 4–28. [Lazebnik LB, Golovanova EV, Eremina EYu, et al. Alcoholic liver disease (ABD) in adults. Eksperimental’naya i klinicheskaya gastroenterologiya. 2020; 174(2):4–28. (In Russ.)] doi: https://doi.org/10.31146/1682-8658-ecg-174-2-4-28
  28. Hughes E, Hopkins LJ, Parker R. Survival from alcoholic hepatitis has not improved over time. PLoS One. 2018;13(2):e0192393. doi: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0192393
  29. Takei H, Baba Y, Hisatsune A, et al. Glycyrrhizin inhibits interleukin-8 production and nuclear factor-kappaB activity in lung epithelial cells, but not through glucocorticoid receptors. J Pharmacol Sci. 2008;106(3):460–468. doi: https://doi.org/10.1254/jphs.fp0072378
  30. Yoh T, Nakashima T, Sumida Y, et al. Effects of glycyrrhizin on glucocorticoid signaling pathway in hepatocytes. Dig Dis Sci. 2002;47(8):1775–1781. doi: https://doi.org/10.1023/a:1016492527927
  31. Sun X-P, Shi R-R, Yuan X-Q. Effect of glycyrrhizin on expression of TNF-α, IL-1 and IL-6 in adjuvant arthritis rat. Heilongjiang Medicine and Pharmacy. 2011 [Electronic resource]. Available from: https://en.cnki.com.cn/Article_en/CJFDTOTAL-KXJY201101015.htm
  32. Matsui S, Matsumoto H, Sonoda Y, et al. Glycyrrhizin and related compounds down-regulate production of inflammatory chemokines IL-8 and eotaxin 1 in a human lung fibroblast cell line. Int Immunopharmacol. 2004;4(13):1633–1644. doi: https://doi.org/10.1016/j.intimp.2004.07.023
  33. Yuan H, Ji W-S, Wu K-X, et al. Anti-inflammatory effect of Diammonium Glycyrrhizinate in a rat model of ulcerative colitis. World J Gastroenterol. 2006;12(28):4578–4581. doi: https://doi.org/10.3748/wjg.v12.i28.4578
  34. Raphael TJ, Kuttan G. Effect of naturally occurring triterpenoids ursolic acid and glycyrrhizic acid on the cell-mediated immune responses of metastatic tumor-bearing animals. Immunopharmacol Immunotoxicol. 2008;30(2):243–255. doi: https://doi.org/10.1080/08923970701675044
  35. Moro T, Shimoyama Y, Kushida M, et al. Glycyrrhizin and its metabolite inhibit Smad3-mediated type I collagen gene transcription and suppress experimental murine liver fibrosis. Life Sci. 2008;83(15–16): 531–539. doi: https://doi.org/10.1016/j.lfs.2008.07.023
  36. Gao H-X, Shao S-H, Wang G-Q. Research progress of Radix Glycyrrhizae. J Jinggangshan Med Coll. 2004;5(11):8–11.
  37. Hajiaghamohammadi AA, Ziaee A, Samimi R. the efficacy of licorice root extract in decreasing transaminase activities in non-alcoholic fatty liver disease: a randomized controlled clinical trial. Phytother Res. 2012;26(9):1381–1384. doi: https://doi.org/10.1002/ptr.3728
  38. Chigurupati H, Auddy B, Biyani M, et al. Hepatoprotective Effects of a Proprietary Glycyrrhizin Product during Alcohol Consumption: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Crossover Study. Phytother Res. 2016;30(12):1943–1953. doi: https://doi.org/10.1002/ptr.5699
  39. Wei M, Liang-Zhu Y, Li W, et al. Effects of Compound Glycyrrhizin on Liver Function in Patients with Alcoholic Liver Disease: a Meta-analysis. China Pharmacy. 2013;24(12). doi: https://doi.org/10.6039/j.issn.1001-0408.2013.12.22
  40. Вьючнова Е.С., Маев И.В., Бабина С.М. Эффективность эссенциальных фосфолипидов в лечении больных с неалкогольным стеатогепатитом // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. — 2010. — № 3. — С. 3–11. [Vyuchnova ES, Maev IV, Babina SM. The effectiveness of essential phospholipids in the treatment of patients with non-alcoholic steatohepatitis. Klinicheskiye perspektivy gastroenterologii, gepatologii. 2010;3:3–11. (In Russ.)]
  41. Никитин И.Г., Байкова И.Е., Волынкина В.М., и др. Опыт использования глицирризиновой кислоты в лечении пациентов с алкогольной болезнью печени // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2009. — Т. 19. — № 1. — С. 53–58. [Nikitin IG, Baykova IE, Volynkina VM, et al. Experience of using glycyrrhizic acid in the treatment of patients with alcoholic liver disease. Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. 2009;1:53–58. (In Russ.)]
  42. Мехтиев С.Н. Перспективы комплексной терапии больных алкогольной болезнью печени с выраженными стадиями фиброза // ЭФ. Гастроэнтерология. — 2011. — № 2. — C. 15–22. [Mekhtiev SN. Prospects for complex therapy of patients with alcoholic liver disease with severe stages of fibrosis. EF. Gastroenterologiya. 2011;(2):15–22. (In Russ.)]
  43. Manns MP, Wedemeyer H, Singer A, et al. Glycyrrhizin in patients who failed previous interferon alpha-based therapies: biochemical and histological effects after 52 weeks. J Viral Hepat. 2012;19(8):537–546. doi: https://doi.org/10.1111/j.1365-2893.2011.01579.x
  44. Буеверов А.О., Богомолов П.О. Неалкогольная жировая болезнь печени без ожирения: проблема, ожидающая решения // Терапевтический архив. — 2017. — Т. 89. — № 12. – С. 226–232. [Bueverov AO, Bogomolov PO. Nonalcoholic fatty liver disease without obesity: the problem to be solved. Terapevticheskii Arkhiv. 2017;89(12):226–232. (In Russ.)] doi: https://doi.org/10.17116/terarkh20178912226-232

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Издательство "Педиатръ", 2021

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».