Клинико-генетические характеристики скелетных цилиопатий — торакальных дисплазий с короткими ребрами

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Обоснование. Цилиопатии — большая группа наследственных заболеваний, обусловленных мутациями в генах, кодирующих различные компоненты первичных ресничек. Наиболее многочисленную группу скелетных цилиопатий составляют торакальные дисплазии с короткими ребрами.

Цель — описание клинико-генетических характеристик российских больных торакальными дисплазиями с короткими ребрами с или без полидактилии, обусловленными мутациями в генах DYNC2H1, DYNC2I2, IFT80, IFT140.

Материалы и методы. Проведено комплексное обследование 10 детей из неродственных семей в возрасте от 9 сут жизни до 9 лет с фенотипическими признаками торакальной дисплазии с короткими ребрами с или без полидактилии. Для уточнения диагноза использовали генеалогический анализ, клиническое обследование, неврологический осмотр по стандартной методике с оценкой психоэмоциональной сферы, рентгенографию и таргетное секвенирование панели, состоящей из 166 генов, ответственных за развитие наследственной скелетной патологии.

Результаты. В результате молекулярно-генетического анализа у наблюдаемых больных выявлено четыре генетических варианта торакальной дисплазии с короткими ребрами. У семерых больных диагностирована торакальная дисплазия с короткими ребрами 3-го типа, по одному больному — дисплазии 11, 2 и 9-го типа, обусловленные мутациями в генах DYNC2H1, DYNC2I2, IFT80 и IFT140 соответственно. Из 14 нуклеотидных замен шесть обнаружены впервые. Как и в ранее описанных выборках, у большинства анализируемых пациентов заболевание обусловлено мутацией в гене DYNC2H1, ответственном за возникновение торакальной дисплазии с короткими ребрами 3-го типа. Существуют различия в тяжести клинических проявлений и течении заболевания у больных с мутациями в отдельных участках гена, оказывающих различное влияние на функцию его белкового продукта.

Заключение. Результаты молекулярно-генетического исследования расширяют спектр мутаций в генах DYNC2H1, DYNC212, IFT140, обусловливающих развитие торакальной дисплазии с короткими ребрами 3, 11 и 9-го типов и подтверждают использование секвенирования экзома как основного метода идентификации мутаций генетически гетерогенной группы торакальных дисплазий с короткими ребрами.

Об авторах

Татьяна Владимировна Маркова

Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова

Email: markova@med-gen.ru
ORCID iD: 0000-0002-2672-6294
SPIN-код: 4707-9184
Scopus Author ID: 57204436561
ResearcherId: AAJ-8352-2021

канд. мед. наук

Россия, Москва

Владимир Маркович Кенис

Национальный медицинский исследовательский центр детской травматологии и ортопедии имени Г.И. Турнера; Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова Минздрава России

Email: kenis@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7651-8485
SPIN-код: 5597-8832
Scopus Author ID: 36191914200
ResearcherId: K-8112-2013
http://www.rosturner.ru/kl4.htm

д-р мед. наук, профессор

Россия, Санкт-Петербург; Санкт-Петербург

Евгений Викторович Мельченко

Национальный медицинский исследовательский центр детской травматологии и ортопедии имени Г.И. Турнера

Email: emelchenko@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-1139-5573
SPIN-код: 1552-8550
Scopus Author ID: 55022869800

канд. мед. наук

Россия, Санкт-Петербург

Игорь Александрович Комолкин

Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт фтизиопульмонологии

Автор, ответственный за переписку.
Email: igor_komolkin@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0021-9008
SPIN-код: 2024-2919
Scopus Author ID: 57194185048

д-р мед. наук

Россия, Санкт-Петербург

Татьяна Сергеевна Нагорнова

Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова

Email: t.korotkaya90@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-4527-4518
SPIN-код: 6032-2080
Scopus Author ID: 57221852839

врач лабораторной генетики

Россия, Москва

Дарья Валерьевна Осипова

Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова

Email: osipova.dasha2013@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-5863-3543
Scopus Author ID: 57218497500
ResearcherId: AAD-6909-2022

врач-ординатор

Россия, Москва

Наталия Александровна Семенова

Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова

Email: semenova@med-gen.ru
ORCID iD: 0000-0001-7041-045X
SPIN-код: 7697-7472
Scopus Author ID: 57196486863
ResearcherId: AAJ-8854-2021

канд. мед. наук

Россия, Москва

Марина Сергеевна Петухова

Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова

Email: petukhova@med-gen.ru
ORCID iD: 0000-0003-1286-3842

врач-генетик

Россия, Москва

Нина Александровна Демина

Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова

Email: demina@med-gen.ru
ORCID iD: 0000-0003-0724-9004

врач-генетик

Россия, Москва

Екатерина Юрьевна Захарова

Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова

Email: doctor.zakharova@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-5020-1180
SPIN-код: 7296-6097
Scopus Author ID: 7102655877
ResearcherId: K-3413-2018

д-р мед. наук, профессор

Россия, Москва

Елена Леонидовна Дадали

Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова

Email: genclinic@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-5602-2805
SPIN-код: 3747-7880
Scopus Author ID: 6701733307
ResearcherId: RRR-1000-2008

д-р мед. наук, профессор

Россия, Москва

Сергей Иванович Куцев

Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова

Email: kutsev@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3133-8018
SPIN-код: 5544-8742
Scopus Author ID: 8296960500
ResearcherId: L-3633-2018

д-р мед. наук, профессор, чл.-корр. РАН

Россия, Москва

Список литературы

  1. Oud M.M., Lamers I.J.C., Arts H.H. Ciliopathies: Genetics in pediatric medicine // J. Pediatr. Genet. 2017. Vol. 6. No. 1. P. 18–29. doi: 10.1055/s-0036-1593841
  2. Schmidts M. Clinical genetics and pathobiology of ciliary chondrodysplasias // J. Pediatr. Genet. 2014. Vol. 3. No. 2. P. 46–94. doi: 10.3233/PGE-14089
  3. Yuan X., Serra R.A., Yang S. Function and regulation of primary cilia and intraflagellar transport proteins in the skeleton // Ann. NY Acad. Sci. 2015. Vol. 1335. No. 1. P. 78–99. doi: 10.1111/nyas.12463
  4. Zhang W., Paige Taylor S., Ennis H.A. et al. Expanding the genetic architecture and phenotypic spectrum in the skeletal ciliopathies // Hum. Mutat. 2018. Vol. 39. No. 1. P. 152–166. doi: 10.1002/humu.23362
  5. Jeune M., Beraud C., Carron R. Dystrophie thoracique asphyxiante de caractère familial // Arch. Fr. Pediatr. 1955. Vol. 12. No. 8. P. 886–891.
  6. An Online Catalog of Human Genes and Genetic Disorders [Internet]. Mendelian Inheritance in Man. [дата обращения 21.05.2021]. Доступ по ссылке: http://ncbi.nlm.nih.gov/Omim
  7. Baujat G., Huber C., El Hokayem J. et al. Asphyxiating thoracic dysplasia: clinical and molecular review of 39 families // J. Med. Genet. 2013. Vol. 50. No. 2. P. 91–98. doi: 10.1136/jmedgenet-2012-101282
  8. Handa A., Voss U., Hammarsjö A. et al. Skeletal ciliopathies: a pattern recognition approach // Jpn. J. Radiol. 2020. Vol. 38. No. 3. P. 193–206. doi: 10.1007/s11604-020-00920-w
  9. Richards S., Aziz N., Bale S. et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: A joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology // Genet. Med. 2015. Vol. 17. No. 5. P. 405–424. doi: 10.1038/gim.2015.30
  10. Beales P.L., Bland E., Tobin J.L. et al. IFT80, which encodes a conserved intraflagellar transport protein, is mutated in Jeune asphyxiating thoracic dystrophy // Nat. Genet. 2007. Vol. 39. No. 6. P. 727–729. doi: 10.1038/ng2038
  11. Mainzer F., Saldino R.M., Ozonoff M.B. et al. Familial nephropathy associated with retinitis pigmentosa, cerebellar ataxia and skeletal abnormalities // Am. J. Med. 1970. Vol. 49. No. 4. P. 556–562. doi: 10.1016/s0002-9343(70)80051-1
  12. Schmidts M., Arts H.H., Bongers E.M.H.F. et al. Exome sequencing identifies DYNC2H1 mutations as a common cause of asphyxiating thoracic dystrophy (Jeune syndrome) without major polydactyly, renal or retinal involvement // J. Med. Genet. 2013. Vol. 50. No. 5. P. 309–323. doi: 10.1136/jmedgenet-2012-101284
  13. Dagoneau N., Goulet M., Genevieve D. et al. DYNC2H1 mutations cause asphyxiating thoracic dystrophy and short rib-polydactyly syndrome, type III // Am. J. Hum. Genet. 2009. Vol. 84. No. 5. P. 706–711. doi: 10.1016/j.ajhg.2009.04.016
  14. Čechová A., Baxová A., Zeman J., et al. Attenuated type of asphyxiating thoracic dysplasia due to mutations in DYNC2H1 // Gen. Prague Med. Rep. 2019. Vol. 120. No. 4. P. 124–130. doi: 10.14712/23362936.2019.17
  15. Merrill A.E., Merriman B., Farrington-Rock C. et al. Ciliary abnormalities due to defects in the retrograde transport protein DYNC2H1 in short-rib polydactyly syndrome // Am. J. Hum. Genet. 2009. Vol. 84. No. 4. P. 542–549. doi: 10.1016/j.ajhg.2009.03.015
  16. Mei L., Huang Y., Pa Q. et al. Targeted next-generation sequencing identifies novel compound heterozygous mutations of DYNC2H1 in a fetus with short rib-polydactyly syndrome, type III // Clin. Chim. Acta. 2015. Vol. 447. P. 47–51. doi: 10.1016/j.cca.2015.05.005
  17. Maddirevula S., Alsahli S., Alhabeeb L. et al. Expanding the phenome and variome of skeletal dysplasia // Genet Med. 2018. Vol. 20. No. 12. P. 1609–1616. doi: 10.1038/gim.2018.50
  18. Deden C., Neveling K., Zafeiropopoulou D. et al. Rapid whole exome sequencing in pregnancies to identify the underlying genetic cause in fetuses with congenital anomalies detected by ultrasound imaging // Prenat. Diagn. 2020. Vol. 40. No. 8. P. 972–983. doi: 10.1002/pd.5717
  19. Vallee R.B., Höök P. Autoinhibitory and other autoregulatory elements within the dynein motor domain // J. Struct. Biol. 2006. Vol. 156. No. 1. P. 175–181. doi: 10.1016/j.jsb.2006.02.012
  20. Schmidts М., Vodopiutz J., Christou-Savina S. et al. Mutations in the gene encoding IFT dynein complex component WDR34 cause Jeune asphyxiating thoracic dystrophy // Am. J. Hum. Genet. 2013. Vol. 93. No. 5. P. 932–944. doi: 10.1016/j.ajhg.2013.10.003
  21. Huber C., Wu S., Kim A.S. et al. WDR34 mutations that cause short-rib polydactyly syndrome type III/severe asphyxiating thoracic dysplasia reveal a role for the NF-κB pathway in cilia // Am. J. Hum. Genet. 2013. Vol. 93. No. 5. P. 926–931. doi: 10.1016/j.ajhg.2013.10.007
  22. Li D., Roberts R. WD-repeat proteins: structure characteristics, biological function, and their involvement in human diseases // Cell. Mol. Life Sci. 2001. Vol. 58. No. 14. P. 2085–2097. doi: 10.1007/pl00000838
  23. Stenson P.D., Ball E.V., Mort M. et al. Human gene mutation database (HGMD): 2003 update // Hum. Mutat. 2003. Vol. 21. No. 6. P. 577–581. doi: 10.1002/humu.10212
  24. Tüysüz B., Bariş S., Aksoy F. et al. Clinical variability of asphyxiating thoracic dystrophy (Jeune) syndrome: Evaluation and classification of 13 patients // Am. J. Med. Genet. A. 2009. Vol. 149A. No. 8. P. 1727–1733. doi: 10.1002/ajmg.a.32962
  25. Beals R.K., Weleber R.G. Conorenal dysplasia: A syndrome of cone-shaped epiphysis, renal disease in childhood, retinitis pigmentosa and abnormality of the proximal femur // Am. J. Med. Genet. A. 2007. Vol. 143A. No. 20. P. 2444–2447. doi: 10.1002/ajmg.a.31948
  26. Perrault I., Saunier S., Hanein S. et al. Mainzer-Saldino syndrome is a ciliopathy caused by IFT140 Mutations // Am. J. Hum. Genet. 2012. Vol. 90. No. 5. P. 864–870. doi: 10.1016/j.ajhg.2012.03.006
  27. Schmidts M., Frank V., Eisenberger T. et al. Combined NGS approaches identify mutations in the intraflagellar transport gene IFT140 in skeletal ciliopathies with early progressive kidney disease // Hum. Mutat. 2013. Vol. 34. No. 5. P. 714–724. doi: 10.1002/humu.22294

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Внешний вид десяти пациентов с торакальной дисплазией

Скачать (376KB)
Метаданные
3. Рис. 2. «Симптом трезубца» на рентгенограмме левого тазобедренного сустава у пациента 3 мес. с торакальной дисплазией (выделен красным)

Скачать (57KB)
Метаданные
4. Рис. 3. Рентгенограммы грудной клетки и тазобедренных суставов десяти пациентов с торакальной дисплазией

Скачать (261KB)
Метаданные
5. Рис. 4. Схема структуры реснички

Скачать (251KB)
Метаданные
6. Рис. 5. Локализация аминокислотных замен в доменах белков DYNC2H1, DYNC2I2, IFT80, IFT140 у российских больных торакальной дисплазией с короткими ребрами

Скачать (258KB)
Метаданные
7. Рис. 4. Схема структуры реснички

Скачать (242KB)
Метаданные
8. Рис. 5. Локализация аминокислотных замен в доменах белков DYNC2H1, DYNC2I2, IFT80, IFT140 у российских больных торакальной дисплазией с короткими ребрами

Скачать (259KB)
Метаданные

© Маркова Т.В., Кенис В.М., Мельченко Е.В., Комолкин И.А., Нагорнова Т.С., Осипова Д.В., Семенова Н.А., Петухова М.С., Демина Н.А., Захарова Е.Ю., Дадали Е.Л., Куцев С.И., 2022

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.
 


Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».