Фенотип кистозной болезни почек у детей c орфанными заболеваниями и наследственными синдромами вследствие генной или хромосомной патологии (описание 9 клинических случаев)

Полный текст

ВВЕДЕНИЕ

В результате молекулярно-генетических исследований становится очевидной гетерогенность наследственных заболеваний почек, дефекты различных генов обусловливают очень схожие или неотличимые друг от друга фенотипы [9]. Известны патогенные мутации в генах, ответственных за развитие орфанных синдромов с кистозной болезнью (кистозом) почек. Для делеций хромосом характерна потеря генов, участвующих в эмбриогенезе нескольких систем организма, что приводит к гетерогенности фенотипа наследственных синдромов и орфанных заболеваний. Характеристика генотипа при кистозных болезнях почек в структуре орфанных синдромов редко были предметом специального обсуждения [8, 9]. Кистозные болезни почек характеризуют разнообразие и тяжесть клинического фенотипа с пороками развития нескольких органов и систем, при ренальном маловодии — развитие фенотипа Поттера с острым повреждением почек (ОПП), что требует в диагностике, тактике ведения и лечения пациента персонализированного и мультисистемного подхода [3–6, 8, 9].

У кистозов почек при наследственных синдромах и хромосомных мутациях высок риск прогрессирования хронической болезни почек (ХБП) до терминальной стадии почечной недостаточности в детском возрасте.

Хроническая болезнь почек у детей и взрослых — 6-я причина смерти в мире. Всемирный день почки ( World Kidney Day ) организуют ежегодно с 2006 г. по инициативе Международного общества нефрологов, Международной Федерации почечных фондов с целью информирования мировой общественности и политиков о важности почек для общего состояния здоровья, повышения осведомленности о значимости и последствиях врожденных, наследственных и приобретенных болезней почек, ХБП у детей и взрослых, принятия стратегии, направленной на снижение частоты, тяжести и влияния заболеваний почек на здоровье и жизнь [7].

Раннюю доклиническую диагностику проводят методами визуализации: ультразвуковым исследованием (УЗИ), магнитно-резонансной томографией (МРТ). В результате молекулярно-генетических исследований установлены генные и хромосомные мутации, обусловливающие особенности патогенеза, фенотипа и генотипа орфанных болезней с кистозами почек (например, ювенильного нефронофтиза), которые представлены в онлайн-каталоге человеческих генов и генетических расстройств (OMIM) [10], портале о редких заболеваниях и орфанных лекарствах (ORPHA)^*, публикациях [8, 9, 12, 17].

У 9 пациентов (6 девочек и 3 мальчика) в возрасте 4 мес. — 17 лет с кистозными болезнями почек при наследственных синдромах и заболеваниях, обусловленных генными и хромосомными мутациями, изучены особенности клинического фенотипа и прогрессирования ХБП.

Стратификация стадий ХБП детям в возрасте более 2 лет проводилась в соответствии с классификацией National Kidney Foundation’s Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (NKF–K/DOQI, 2002) по скорости клубочковой фильтрации (СКФ), рассчитанной по клиренсу креатинина в формуле Шварца, уровню микроальбуминурии и/или протеинурии [16].

Молекулярно-генетические, цитогенетические и молекулярно-цитогенетические исследования осуществлены в лабораториях, имеющих действующую лицензию на осуществление медицинской деятельности и проведение ДНК-тестов и медицинское оборудование, зарегистрированное в России: лаборатория молекулярной патологии медико-генетического центра ООО «Геномед», лаборатория ООО «Генотек», лаборатория акционерного общества «Ферст Генетикс», лаборатория молекулярной диагностики с расширенной группой по экогенетике научно-исследовательского центра Санкт-Петербургского государственного педиатрического медицинского университета, лаборатория Санкт-Петербургского государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Диагностический центр (медико-генетический)».

Критерий включения пациентов в исследование: наличие в паренхиме одной или обеих почек множественных округлых образований — кист, не имеющих кровотока и связи с чашечно-лоханочной системой (выявлены по результатам УЗИ). Наличие в паренхиме почек более 3 кист трактовали как множественные.

Устанавливали кистозную болезнь почек при наличии кистозных почек, одностороннюю мультикистозную дисплазию при нефункционирующей (по результатам реносцинтиграфии и/или внутривенной урографии), не имеющей паренхимы почке с конгломератом множественных, плотно прилегаюших друг к другу, тонкостенных кист разного размера, не имеющих кровотока и не сообщающихся между собой при УЗИ с оценкой кровотока [2].

Критерии установления клинического диагноза «нефронофтиз» у детей: анемия, задержка роста; вторичные тубулоинтерстициальные повреждения (полиурия, полидипсия, гипостенурия); при УЗИ — гиперэхогенность паренхимы почек с утратой корково-мозговой дифференцировки, мелкие преимущественно медуллярные почечные кисты и уменьшение (при ювенильной форме) или увеличение (при инфантильной форме) объема почек; прогрессирование ХБП в терминальную почечную недостаточность.

Консультации офтальмолога, отоларинголога, невролога, кардиолога проведены детям по показаниям.

У 9 детей в возрасте от 4 мес. до 17 лет с кистозными болезнями почек диагностированы редкие наследственные заболевания: синдромы Senior-Løken 6-го типа (1), Меккеля -Грубера 4-го типа (1), CHARGE (1), папиллоренальный (1), делеция длинного плеча хромосомы 2 (2), синдром микроделеции 17q12 / микроделеционный синдром 17q12 (2), делеция короткого плеча хромосомы 12 (1).

ОПИСАНИЕ КЛИНИЧЕСКОГО ФЕНОТИПА У ДЕТЕЙ С КИСТОЗОМ ПОЧЕК ПРИ ОРФАННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ И НАСЛЕДСТВЕННЫХ СИНДРОМАХ

Пробанд (девочка, 7 мес.). Мультикистозная дисплазия левой почки. Единственная функционирующая кистозная правая почка при микроделеционном синдроме 17q12

У девочки 7 мес. из семьи с отягощенным семейным анамнезом по кистозной болезни почек с аутосомно-доминантным наследованием (по материнской линии) пренатально при УЗИ почек диагностирована гиперэхогенность паренхимы справа и множественные кисты слева. После рождения подтверждена нефункционирующая мультикистозная дисплазия левой почки и увеличенная кистозная правая почка с преимущественно субкапсулярными кистами 2–5 мм до 12 × 8 мм.

Клинический фенотип в неонатальном периоде характеризовался анемией, кистозным образованием правого яичника, тромбозом нижней полой вены, осложненной ОПП III стадии без полного восстановления почечной функции на фоне перитонеального диализа. По результатам молекулярно-генетического исследования подтверждена делеция сегмента длинного плеча хромосомы 17 размером 1258684 пар нуклеотидов с приблизительными границами 36486450–37745134 и захватом гена HNF1b.

У пробанда к 7 мес. по УЗИ отмечена инволюция мультикистозной почки (объем 6 см³ ) и увеличение объема (37 см³ ) правой кистозной почки, прогрессирование ХБП (СКФ 20 мл/мин×1,73 м² ).

Пробанд (мальчик, 1 год). Мультикистозная дисплазия правой почки. Единственная функционирующая левая почка при синдроме CHARGE

Мультикистозная правая почка, многоводие и абсолютно короткая пуповина впервые обнаружены у плода при УЗИ на сроке гестации 23 нед. Пробанд — мальчик, родился доношенным, но через 10 ч отмечено нарастание дыхательной недостаточности, 7 сут проводили искусственную вентиляцию легких, затем респираторную кислородную поддержку. Из-за сложностей с дыханием и кормлением были осуществлены трахеостомия и пункционная гастростомия. Характерный фенотип включал основные критерии: «C» двусторонняя колобома хориоидеи, колобома диска зрительного нерва слева, установочный нистагм и гиперметропия правого глаза; «H» врожденный порок сердца — дефект межпредсердной перегородки; «А» двустороннее сужение передних носовых ходов, дистопия ячеек решетчатой кости; «R» отставание в физическом, психомоторном, речевом развитии, парез лицевого нерва справа, псевдобульбарный синдром, резидуальное поражение центральной нервной системы, асимметрия лица, нарушение глотания, снижение слуха; «G» микропенис, крипторхизм (паховая дистопия правого яичка); «E» двусторонняя нейросенсорная тугоухость III–IV степени, и дополнительные: локальный стеноз среднего долевого бронха справа, ателектаз нижней доли правого легкого, ларингомаляция 3-го типа, нефункционирующая мультикистозная дисплазия правой почки.

Пробанду в 5 мес. диагностирован синдром CHARGE. При молекулярно-генетическом исследовании идентифицирована мутация в гене CHD7 (c.469C>T p.Arg157*), картированного на хромосоме 8q12.2.

У ребенка в возрасте 1 года по результатам УЗИ функционирующая контралатеральная (левая) почка компенсаторно гипертрофирована, СКФ снижена (58 мл/мин×1,73 м² ).

Пробанд (девочка, 17 лет). Мультикистозная дисплазия правой почки и стеноз левой почечной артерии при папиллоренальном синдроме

Пренатально при УЗИ на 32-й неделе у пробанда отмечены множественные кисты правой почки. После рождения у девочки диагностированы двусторонняя колобома дисков зрительных нервов, хориоретинит, в возрасте 5 лет выявлены лейкоцитурия, протеинурия, гематурия, нефункционирующая мультикистозная дисплазия правой почки, снижение СКФ (63 мл/мин×1,73 м² ).

Пациентке в 8 лет проведена правосторонняя нефрэктомия. Морфологические исследования подтвердили инволюцию почки (размеры 5 × 2,5 × 1,5 см) с мультикистозной дисплазией, аномальное строение мочеточника и артерии. У девочки идентифицирована мутация сайта сплайсинга в гетерозиготном состоянии: нуклеотидная замена IVS6–2G>C в 6-м интроне гена PAX2, картированного на 10q24.31, с аутосомно-доминантным наследованием. Аналогичная мутация подтверждена у отца и сибса.

Особенность случая — аутосомно-доминантный тип наследования по линии отца пробанда (у бабушки колобома зрительного нерва, снижение слуха, ХПБС V стадии с летальным исходом в 38 лет, у отца артериальная гипертензия). Наличие у пробанда аномалий глаз (двусторонняя колобома дисков зрительных нервов, хориоидальный эпибульбарный дермоид слева, хориоретинит в рубцовой стадии, горизонтальный нистагм, содружественное расходящееся косоглазие и прогрессирующая миопия обоих глаз), стабильной тяжелой реноваскулярной артериальной гипертензии вследствие стеноза левой почечной артерии, гипоплазии правой позвоночной артерии. У пробанда в 12 лет констатирована терминальная стадия ХБП, в 13 лет проведена родственная трансплантация почки, в 17 лет функция почечного трансплантата сохранена (СКФ 92 мл/мин×1,73 м² ), кровоток по УЗИ достаточный.

Пробанд (девочка, 4 мес.). Нефронофтиз (инфантильный) при синдроме Меккеля–Грубера 4-го типа

Девочке 4 мес. диагностирован нефронофтиз-связанный синдром Меккеля–Грубера 4-го типа вследствие компаунд-гетерозиготной мутации (известной патогенной мутации p.Ser1387fs и ранее неописанной патогенной мутации p.Leu993fs) гена CEP290 с аутосомно-рецессивным типом наследования. Семейный анамнез по кистозам почек не отягощен. Инфантильный нефронофтиз характеризуют множественные диффузные мелкие (1 – 3 мм) кисты в паренхиме обеих увеличенных почек, почки бугристые.

Отмечены у новорожденной: Поттер-фенотип (маловодие пренатально, лицо Поттера, гипоплазия легких с дыхательной недостаточностью III степени тяжести, ОПП, вальгус стоп); затылочное менингоцеле, аплазия XII пары ребер, гипоплазия мозжечка с аплазией червя. У пробанда причиной летального исхода стало ОПП III стадии без восстановления почечной функции при проводимой заместительной почечной терапии методом перитонеального диализа.

Пробанд (девочка, 4 года). Нефронофтиз (инфантильный) при синдроме Senior–Løken 6-го типа

Девочке 4 лет диагностирован нефронофтиз (инфантильный), обусловленный гомозиготной делецией 12q21.32 с захватом гена CEP290 в структуре нефронофтиз-связанного синдрома Senior-Løken 6-го типа с аутосомно-рецессивным типом наследования.

Диффузные изменения в паренхиме обеих почек плода и многоводие отмечены пренатально на 30–32-й неделе гестации при УЗИ. Девочка родилась от здоровых родителей, при рождении признаков почечной недостаточности не выявлено. По результатам УЗИ после рождения подтверждены гиперэхогенность и множественные мелкие паренхиматозные кисты обеих почек, поликистоз печени, признаки кавернозной трансформации воротной вены, порто-кавального анастомоза, в связи с чем была проведена дифференциальная диагностика с поликистозной болезнью почек с аутосомно-рецессивным типом наследования [4].

В 2 мес. у ребенка диагностировано отсутствие фиксации взгляда; в 4 мес. — горизонтальный нистагм, частичная атрофия диска зрительного нерва, анемия железодефицитная легкой степени тяжести, задержка психомоторного развития, увеличение почек по УЗИ.

У девочки в 2 года выявлены значительное увеличение объема и гиперэхогенность паренхимы почек, единичная односторонняя киста 5 мм, признаки холангита, уплотнение стенок внутрипеченочных желчных протоков при УЗИ; подтвержден врожденный амавроз Лебера, краниостеноз и гидроцефалия.

В 4 года у пациентки отмечены: анемия средней степени тяжести; полидипсия; полиурия; глюкозурия; протеинурия; артериальная гипертензия, осложненная гипертрофией миокарда левого желудочка; множественные мелкие (2–5 мм) кисты в паренхиме обеих увеличенных почек по УЗИ; фиброз и кистоз печени, осложненный синдромом портальной гипертензии.

Установлены последствия органического поражения центральной нервной системы: атонически-астатический синдром (не сидит, не ходит), задержка речевого развития, нарушение функции тазовых органов по типу «не-контроля». У пробанда в возрасте 4 лет констатированы прогрессирование ХБП до IV стадии (СКФ 20 мл/мин×1,73 м² ), альбуминурия. Предложена заместительная почечная терапия методом диализа.

Пробанд (мальчик, 7 лет). Кистозная болезнь почек при делеции короткого плеча хромосомы 12

Новорожденному мальчику на 24-й день жизни установлены острый пиелонефрит с ОПП (креатинин крови — 171 мкмоль/л), множественные мелкие кисты (справа до 3,5 мм, слева до 2 мм) в паренхиме обеих гипоплазированных почек. Диагностированы пороки развития сердца (дефект межпредсердной перегородки) и гортани (ларингомаляция), микроглоссия, микрогнатия, сходящееся косоглазие, кривошея, отставание в физическом (микросомия, гипотрофия II степени) и психомоторном развитии, синдром рахита. Кариотип пациента мужской, аномальный с de novo структурной перестройкой короткого плеча хромосомы 12:46, XY, der(12)denovo.

При молекулярно-цитогенетическом исследовании (FISH) уточнен характер структурной аномалии, подтверждена интерстициальная делеция короткого плеча хромосомы 12. FISH: der(12)denovo, del(12)(p)ish12psubtel(8M16/SP6X2),12qsubtel(VIJyRM²196X2)del(12)(p)ish12(wep12++).

У пациента в возрасте 7 лет по УЗИ почек выявлены уменьшение суммарного объема (11 см³ ) и множественные кисты до 5–7 мм в паренхиме, прогрессирование ХБП до III стадии (СКФ 33 мл/мин×1,73 м² ).

Пробанд (мальчик, 8 лет). Кистозная болезнь почек при микроделеционном синдроме 17q12

Клинический фенотип кистозной болезни почек у мальчика 8 лет характеризовался множественными мелкими (3–5 мм) паренхиматозными кистами, гиперэхогенность коркового слоя обеих уменьшенных в объеме (65 см³ ) почек, ХБП I стадии с сохранной СКФ (107 мл/мин×1,73 м² ) и внепочечными проявлениями: укорочение поджелудочной железы с гипоинсулинемией (при отсутствии гипергликемии и глюкозурии), кисты щитовидной железы, гипомагниемия, задержка речевого развития.

Семейный анамнез отягощен: по материнской линии единичные и множественные кисты в почках, гипоплазия почек, ХБП у родственников в 3 поколениях. У пробанда методом полногеномного секвенирования ДНК (в лаборатории акционерного общества «Ферст Генетикс») обнаружена делеция 17q12 протяженностью ~1,6 Mb, имеющая границы 36486698–38136480 с захватом гена HNF1b.

Пробанд (девочка, 17 лет). Нефронофтиз (ювенильный) вследствие делеции длинного плеча хромосомы 2

Пробанд-девочка родилась от здоровых родителей, не являющихся кровными родственниками. При УЗИ у девочки в 8 лет обнаружена единичная киста 6 мм в почке, при контроле в 10 лет — единичная киста 8 мм. У пациентки в возрасте 12 лет выявлены анемия средней степени тяжести, снижение СКФ (по формуле Шварца 14 мл/мин×1,73 м² ; по пробе Реберга 8 мл/мин), протеинурия, гипостенурия. По результатам УЗИ и МРТ почки уменьшены в объеме, снижена кортико-медуллярная дифференцировка паренхимы, двусторонние множественные кисты (менее 1 см) в паренхиме почек, при эхокардиографии диагностирован врожденный порок сердца (открытый артериальный проток 1,2 мм с незначительным сбросом), не требующий кардиохирургической коррекции. У пробанда методом секвенирования ДНК на приборе MGISEQ-2000 (в лаборатории акционерного общества «Ферст Генетикс», процент целевых нуклеотидов с эффективным покрытием >10Х) выявлена делеция участка длинного плеча хромосомы 2 в гомозиготном состоянии размером ~115 Kb с захватом гена NPHP1.

У девочки в возрасте 12 лет констатирована терминальная почечная недостаточность, начата заместительная почечная терапия методом гемодиализа. В 12 лет пробанду проведена аллотрансплантация трупной почки в правую подвздошную область, трансплантатэктомия на 11-е сутки в связи с тромбозом почечной вены и острым повреждением трансплантата; через 1 мес. повторная аллотрансплантация трупной почки в левую подвздошную область.

В возрасте 17 лет у пациентки с функционирующим в течение 5 лет трансплантатом почки диагностирована хроническая трансплантационная нефропатия: артериальная гипертензия, анемия легкой степени, снижена СКФ (53 мл/мин×1,73 м² ), протеинурия, гипостенурия, по УЗИ объем почечного трансплантата увеличен (объем 135 cм³ ) без структурных изменений паренхимы, с равномерным кровотоком.

Сибс пробанда (девочка, 10 лет). Нефронофтиз (ювенильный) вследствие делеции длинного плеча хромосомы 2

Сибсу пробанда — девочке 4 лет — в связи с отягощенным семейным анамнезом (у старшей сестры ХБП V стадии в исходе ювенильного нефронофтиза вследствие делеции длинного плеча хромосомы 2) проведено обследование в отделении нефрологии: СКФ 123 мл×мин/1,73 м²^, по результатам УЗИ суммарный объем почек 63 см³^, изменений паренхимы не обнаружено.

Впервые в возрасте 10 лет у девочки отмечены снижение СКФ (52 мл/мин×1,73 м² ), анемия, полидипсия, полиурия, гипостенурия, гиперэхогенность паренхимы, увеличение объема почек (158 см³ ), отставание в физическом развитии (соответствует 8,5–9 годам); убедительных данных о наличии кист в почках (не исключены кисты менее 1 мм), печени, поджелудочной железе, щитовидной железе, селезенке не получено. Артериальной гипертензии не выявлено.

При эхокардиографии в возрасте 10 лет у пациентки диагностирован врожденный порок сердца (открытый артериальный проток с незначительным лево-правым сбросом), проведена эндоваскулярная эмболизация. Офтальмологом выявлен простой миопический астигматизм прямого типа обоих глаз. Данных о пигментном ретините, колобоме диска зрительного нерва не установлено.

В возрасте 10 лет у девочки методом цифровой капельной полимеразной цепной реакции обнаружена протяженная делеция с вовлечением гена NPHP1 в гомозиготном состоянии. По результатам обследования диагностирован нефронофтиз (ювенильный) вследствие делеции длинного плеча хромосомы 2 с прогрессированием ХБП в III стадию. Мать (в возрасте 48 лет) и отец (в возрасте 46 лет) двух сестер (пробанд 17 лет и сибс 10 лет) здоровы, при УЗИ почек и органов брюшной полости патологии не выявлено. У родителей методом цифровой капельной полимеразной цепной реакции обнаружена протяженная делеция длинного плеча хромосомы 2 с вовлечением гена NPHP1, в гетерозиготном состоянии.

 

Таблица. Характеристика генной или хромосомной патологии у 9 детей при наследственных орфанных заболеваниях с кистозом почек

Table. Characteristics of genetic or chromosomal pathology in 9 children with hereditary orphan diseases with kidney cysts

Пробанд (возраст к моменту катамнеза)/ Proband (age at the time of catamnesis)	Описание кистоза почек. Почечная функция / Description of kidney cysts. Renal function	Этиология заболевания / Etiology of the disease	Диагноз (OMIM, ORPHA) / Diagnosis (OMIM, ORPHA)
Односторонняя нефункционирущая мультикистозная дисплазия почки и функционирующая кистозная контралатеральная почка / Unilateral non- functioning multicystic dysplastic kidney and a single functioning contralateral cystic kidney
Девочка, 7 мес./ Girl, 7 months	Мультикистозная дисплазия левой почки. Единственная функционирующая кистозная правая почка (СКФ 20 мл/мин×1,73 м²) / Multicystic dysplastic left kidney. A single functioning cystic right kidney (GFR20 ml/min × 1.73 m²)	17q12del(~1258684 п. н.): 36486450–37745134/ 17q12del(~1258684 p. n.): 36486450–37745134	Микроделеционный синдром 17q12 (OMIM:614527, ORPHA:261265)/ Microdeletion syndrome 17q12 (OMIM:614527, ORPHA:261265)
Односторонняя нефункционирущая мультикистозная дисплазия почки / Unilateral non-functioning multicystic dysplastic kidney
Мальчик, 1 год / Boy, 1 year	Мультикистозная дисплазия правой почки. Единственная функционирующая левая почка (СКФ 58 мл/мин×1,73 м² )/ Multicystic dysplastic right kidney. A single functioning left kidney (GFR58 ml/min × 1.73 m²)	CHD7 8q12.2 c.469C>T p.Arg157*, АД /CHD7 8q12.2 c.469C>T p.Arg157*, AD	CHARGE-синдром (OMIM:214800, ORPHA:138)/ CHARGE syndrome (OMIM:214800, ORPHA:138)
Девочка, 17 лет / Girl, 17 year	Мультикистозная дисплазия правой почки, состояние после нефрэктомии. Стеноз левой почечной артерии. Реципиент родственного трансплантата почки в связи с исходом в ХБПС5 ( в 12 лет). Функция трансплантата сохранна (СКФ 92 мл/мин×1,73 м² )/ Multicystic dysplastic right kidney, condition after nephrectomy. Stenosis of the left renal artery. CKD5 (at 12 years old), recipient of a related kidney transplant. Graft function is preserved (GFR92 ml/min × 1.73 m² )	PAX2 10q24.31 IVS6–2G>C, гетерозиготная сплайсинг-мутация в 6-м интроне, АД / PAX2 10 q24.31 IVS6–2G>C, heterozygous splicing-mutation in intron 6, AD	Папиллоренальный синдром (OMIM:120330, ORPHA:1475)/ Papillorenal syndrome (OMIM:120330, ORPHA:1475)
Двусторонние множественные паренхиматозные кисты почек / Bilateral multiple parenchymal cysts of kidneys
Девочка, 4 мес. / Girl, 4 months	Нефронофтиз (инфантильный). Острое повреждение почек, III стадия / Nephronophthysis (infantile). Acute kidney injury, III stage	CEP290 Компаунд-гетерозигота 12: c.2978dupT (p.Leu993fs), 12: с.4159dupA (p.Ser1387fs), АР/ CEP290, Compound- heterozygosity 12: c.2978dupT (p.Leu993fs), 12: с.4159dupA (p.Ser1387fs), AR	Синдром Меккеля–Грубера, 4-й тип (OMIM:611134, ORPHA:564)/ Meckel–Gruber 4 syndrome (OMIM:611134, ORPHA:564)
Девочка, 4 года / Girl, 4 year	Нефронофтиз (инфантильный).  ХБПС4 (СКФ 20 мл/мин×1,73 м²)/ Nephronophthysis (infantile). CKD4 (GFR20 ml/min × 1.73 m²)	CEP290 гомозиготная делеция  12q21.32, АР/ CEP290 homozygous deletion 12q21.32, AR	Синдром Senior-Løken, 6-й тип (OMIM:610189, ORPHA:3156)/ Senior-L ø ken 6 syndrome (OMIM:610189, ORPHA:3156)
Мальчик, 7 лет / Boy, 7 year	Кистозная болезнь почек. ХБПС3 (СКФ 33 мл/мин×1,73м² )/ Cystic kidney disease. CKD3 (GFR33 ml/min × 1.73 m²)	Кариотип: 46,XY, der(12)denovo. FISH: der(12)denovo, del(12)(p)ish12psubtel(8M16/SP6X2), 12qsubtel(VIJyRM²196X2)del(12) (p)ish12(wep12++) / Karyotype: 46,XY, der(12)denovo, FISH: der(12)de novo, del(12)(p)ish12psubtel(8M16/SP6X2), 12qsubtel(VIJyRM²196X2)del(12)(p)ish12(wep12++)	Делеция короткого плеча хромосомы 12 (del12p) (ORPHA:316244) / Deletion of the short arm of chromosome 12 (del12p) (ORPHA:316244)
Мальчик, 8 лет / Boy, 8 year	Кистозная болезнь почек. ХБПС1 (СКФ 107 мл/мин×1,73 м²)/ Cystic kidney disease. CKD1 (GFR107 ml/min × 1.73 m2)	17q12del (~1.6 Mb): 36486698–38136480	Микроделеционный синдром 17q12 (OMIM:614527, ORPHA:261265) / Microdeletion syndrome 17q12 (OMIM:614527, ORPHA:261265)
Девочка, 17 лет (пробанд, старшая сестра) / Girl, 17 year (proband, the older sister)	Нефронофтиз (ювенильный). Реципиент повторной аллотрансплантации трупной почки в связи с исходом в ХБП V стадия ( в 12 лет). Хроническая трансплантационная нефропатия (СКФ 53 мл/мин×1,73 м² ) / Nephronophthysis (juvenile). CKD5, recipient of repeated (cadaveric) kidney allotransplantation ( at 12 years old). Chronic transplant nephropathy (GFR53 ml/min × 1.73 m²)	2qdel (~115 Kb): 110097497–110212771, с захватом гена NPHP1 в гомозиготном состоянии/  2qdel (~115Kb): 110097497–110212771, with NPHP1  gene involvement, homozygote	Нефронофтиз (ювенильный) вследствие делеции длинного плеча хромосомы 2 (OMIM:256100 ORPHA:655, 93592) / Nephronophthysis (juvenile) due to deletion of the long arm of chromosome 2 (OMIM:256100 ORPHA:655, 93592)
Девочка, 10 лет (сибс, младшая сестра) / Girl, 10 year (s ibs, the younger sister)	Нефронофтиз (ювенильный). ХБПС3 (СКФ 52 мл/мин×1,73 м² )/ Nephronophthysis (juvenile). CKD3 (GFR52 ml/min × 1.73 m²)	Обнаружена протяженная делеция  с вовлечение гена NPHP1 в гомозиготном состоянии/ Extended deletion with NPHP1 gene involvement, homozygote	Нефронофтиз (ювенильный) вследствие делеции длинного плеча хромосомы 2 (OMIM:256100 ORPHA:655, 93592) / Nephronophthysis (juvenile) due to deletion of the long arm of chromosome 2 (OMIM:256100 ORPHA:655, 93592)

Примечание: АД — аутосомно-доминантный тип наследования, АР — аутосомно-рецессивный тип наследования, СКФ — скорость клубочковой фильтрации, ХБП — хроническая болезнь почек (С1–5 — стадии I–V).

Note: AD, autosomal dominant type of inheritance; AP, autosomal recessive type of inheritance; GFR, glomerular filtration rate; CKD, chronic kidney disease (C1–5, stages I–V).

 

В таблице представлена характеристика генной или хромосомной патологии у 9 детей при наследственных орфанных заболеваниях с кистозной болезнью почек.

ОБСУЖДЕНИЕ

Приведено описание фенотипа кистозов почек в структуре орфанных синдромов у 9 педиатрических пациентов.

Представлен случай односторонней нефункционирующей мультикистозной дисплазии почки при синдромах CHARGE (1), папиллоренальном (1) у детей. У пробанда-девочки 17 лет с нефункционирующей мультикистозной правой почкой и стенозом почечной артерии контралатеральной почки диагностирована терминальная ХБП при папиллоренальном синдроме вследствие гетерозиготной мутации гена PAX2 (IVS6–2G>C в 6-м интроне). J.M. Forero-Delgadillo и соавт. [14] идентифицировали патогенный de novo вариант c.94C>T (p.Pro32Ser) мутации гена PAX 2, который обусловил тяжелое течение кистоза почек с Поттер-фенотипом и ОПП без восстановления функции почек у новорожденного ребенка.

В статье описан синдром делеции 17q12 у пациентки 7 мес. с односторонней нефункционирующей мультикистозной дисплазией почки и функционирующей кистозной контралатеральной почкой и у пациента 8 лет с кистозной болезнью почек. В литературе представлены особенности клинических проявлений кистозов почек у педиатрических пациентов с синдромом делеции / микроделеции 17q12 [11, 13]. Синдром делеции 17q12 с фенотипом мультикистозной дисплазии почки подтверждены в работах [11–13, 15, 19, 20].

Фенотип двусторонних кистозов почек у 4 детей охарактеризован при наследственных синдромах Меккеля–Грубера 4-го типа (1), Senior-Løken 6-го типа (1) вследствие мутации гена CEP 290 ; при делеции длинного плеча хромосомы 2 (2), синдроме микроделеции 17q12 (1). В литературе приведены данные о фенотипе кистозов почек при мутациях гена CEP290 [10, 17, 21]. Впервые дано описание множественных пороков развития с двусторонним кистозом почек при делеции короткого плеча хромосомы 12 у пробанда-мальчика 7 лет [1].

Научный и практический интерес представляет сочетание ювенильного нефронофтиза и врожденного порока сердца (открытый артериальный проток) вследствие гомозиготной делеции длинного плеча хромосомы 2 с захватом гена NPHP1 у сестер 17 и 10 лет при подтвержденном гетерозиготном носительстве аналогичной хромосомной делеции у их родителей. Пробанду 17 лет проведена первая трансплантация почки, осложненная тромбозом почечной вены, и повторная трупная трансплантация почки, функционирующая в течение 5 лет. Другие авторы сообщили о случае успешной родственной трансплантации почки монозиготным близнецам с гетерозиготной делецией гена NPHP1 с фенотипом нефронофтиза [18].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Установлена гетерогенность клинического фенотипа кистозов почек у 9 детей с орфанными синдромами Меккеля–Грубера 4-го типа, Senior-Løken 6-го типа, CHARGE, папиллоретинального вследствие патогенных вариантов мутаций генов CEP290, CHD7, PAX2 и делеций длинного плеча хромосомы 2, короткого плеча хромосомы 12, синдрома делеции 17q12. Неблагоприятный почечный прогноз констатирован у 7 из 9 детей с кистозами почек при орфанных заболеваниях и наследственных синдромах вследствие генной или хромосомной патологии.

Разнообразие и тяжесть фенотипа кистозов почек при орфанных синдромах и хромосомных болезнях, при пороках развития нескольких органов и систем, требуют мультисистемного подхода в диагностике и тактики персонализированного ведения пациента с учетом стадии ХБП.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. Все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

Информированное согласие на публикацию. Авторы получили письменное согласие законных представителей пациентов на публикацию медицинских данных.

Этический комитет. Протокол исследования был одобрен этическим комитетом ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России (Протокол № 10/8 от 19.10.2020).

ADDITIONAL INFO

Authors’ contribution. All authors made a substantial contribution to the conception of the study, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the article, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the study.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information within the manuscript.

Ethics approval. The present study protocol was approved by the Ethics Committee of the Saint Petersburg State Pediatric Medical University, Ministry of Health of the Russian Federation (Protocol No. 10/8, dated 2020 Oct 19).

 

^* The portal for rare diseases and orphan drugs. Juvenile-nephronophthisis [Электронный ресурс]. Режим доступа: https://www.orpha.net/en/disease/classification/list/name/Juvenile-nephronophthisis?orphaCode=93592 (дата обращения: 29.05.2024).

Об авторах

Эльвира Фаатовна Андреева

Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет

Автор, ответственный за переписку.
Email: A-Elvira@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-8753-1415
SPIN-код: 1246-4191

кандидат медицинских наук, доцент, кафедра факультетской педиатрии

Россия, 194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2

Надежда Дмитриевна Савенкова

Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет

Email: Savenkova.n.spb@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9415-4785
SPIN-код: 6840-5356

доктор медицинских наук, профессор, зав. кафедрой факультетской педиатрии

Россия, 194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2

Список литературы

Дополнительные файлы