Functional dyspepsia through chronic gastritis in patients with marfan syndrome and marfan-like states

Full Text

Введение

В различных регионах мира число людей с жалобами на функциональную диспепсию (ФД) составляет 7–41 %. В экономически развитых странах распространенность синдрома диспепсии (включающего более чем в 80 % случаев исключительно ФД) в популяции колеблется от 25–28 % в Дании, Швеции, США и Норвегии, до 34–41 % в Австралии и Великобритании; в РФ этот синдром обнаруживают у 30–40 % населения. Жалобы на диспепсические явления, в свою очередь, служат причиной лишь 4–5 % всех обращений к врачам общей практики. При этом анализ литературы показывает, что вопросы, посвященные как патофизиологическим, так и клиническим аспектам ФД, еще далеки от окончательного решения.

В первую очередь следует уточнить, что на практике до настоящего времени ошибочно диспепсические жалобы пациентов, наряду с визуально эндоскопическими характеристиками слизистой оболочки желудка (СОЖ), трактуются как хронический гастрит (ХГ). Поэтому, учитывая, что ХГ — понятие исключительно морфологическое и, по современным взглядам, не имеет клинических характеристик, крайне интересным представляется изучение жалоб диспепсического характера в различных клинических ситуациях. Продолжаются исследования, в которых оценивается роль различных этиологических и патогенетических факторов, в том числе наследственных нарушений соединительной ткани (ННСТ) в развитии и прогрессировании функциональных расстройств желудка (ФРЖ)/ФД и ХГ. Некую интригу вносят и современные литературные указания на инфекцию H. pylori как возможную причину диспепсии с выделением особой формы H. Pylori-ассоциированной диспепсии [15], которая в настоящее время не регламентирована международным соглашением — Римским консенсусом III (2006) и «не обязательна с формальных позиций» для диагностики и лечения ФД. Тем не менее уже готовятся предложения по изменению терапевтических подходов к коррекции лечения и тактики ведения пациентов с ФД в виде эрадикационной терапии, направленной на устранение симптоматики ФД.

В ряде исследований показано влияние ННСТ на процесс формирования гастроинтестинальной патологии [2, 4]. Это проявляется в виде атипичной клинической картины, патоморфологических особенностей, иного прогноза. Более того, в зависимости от тяжести проявлений ННСТ (моногенная синдромная патология, полифакторные нарушения или состояния с неполными синдромными признаками (диспластические фенотипы)) влияние ассоциированных состояний на желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) имеет отличия [2]. В основе этого лежат существенные различия в патогенетических механизмах развития ННСТ со вторичным вовлечением ЖКТ [4]. Ранее нами было установлено, что фоновые ННСТ, такие как синдром Марфана (СМ) и марфаноподобные состояния/фенотипы (МПФ), являются неблагоприятным фоновым фактором течения ХГ в виде разнонаправленных прогредиентных атрофических и фибротических процессов в СОЖ. Доказана ключевая роль расторможенной активности трансформирующего фактора роста — β (TGFβ) в фиброгенез-зависимой активации мезенхимальных субэпителиальных миофибробластов (α-SMA+) c развитием особого морфогенетического варианта (патоморфогенеза) раннего мультифокального хронического атрофического гастрита (ХАГ) в молодом возрасте [1, 6]. В свою очередь, мультифокальный ХАГ представляет собой классический раковый «фенотип гастрита», встречающийся в странах с высокой заболеваемостью раком желудка и являющийся морфологическим фенотипом и результатом (с небольшим исключением) длительной инфекции H. pylori у более половины инфицированных лиц [11].

Принимая во внимание концепцию причинности клинико-функциональных параллелей, касающихся оценки диспепсических жалоб и морфологических изменений в СОЖ, вопрос изучения ФД у пациентов с ХГ на фоне таких ассоциированных ННСТ, как СМ и МПФ, в литературе не освещен и представляется крайне актуальным.

Цель: изучить взаимосвязь ассоциированных ННСТ в виде моногенной патологии СМ, а также родственной патологии в виде МПФ с клиническими проявлениями функциональной диспепсии, эндоскопической картиной и инфицированностью H. pylori при ХГ.

Методы

Дизайн исследования: обсервационное одномоментное (поперечное) исследование по типу «случай – контроль». Сформированы три группы: 1-я — пациенты с СМ (n = 23; 33 ± 9,3 года; Ж : М/7 : 16), 2-я группа — с МПФ (n = 28; 29 ± 9,0 года; Ж : М/6 : 22), 3-я группа (контроль) — пациенты (n = 38; 30,2 ± 8,8 года; Ж : М/10 : 28) с минимальной частотой клинических проявлений стигм дизэмбриогенеза, не превышающих таковую в популяции.

Критерии включения: молодой возраст, стационарные или амбулаторные пациенты с установленным ранее или подтвержденным при госпитализации диагнозом ХГ и СМ и/или МПФ.

Диагностика СМ основывалась на пересмотренных Гентских критериях [10]. Для дифференциальной диагностики с другими «родственными» заболеваниями соединительной ткани применялись критерии диагностики синдрома гипермобильности суставов [12], синдрома Элерса – Данло [7].

Оценка жалоб и диагностика ФД основывалась на Римских критериях III (2006) [9] и Флорентийских соглашениях [11]. Оценку выраженности боли и чувства жжения в эпигастрии проводили по 10-балльной шкале. От 1 до 3 баллов жалобы на боль и чувство жжения в эпигастрии расценивались как слабые, 4–7 — как умеренные, 8–10 — как выраженные. Критериями синдрома эпигастральной боли были умеренная или выраженная боль/жжение в эпигастрии, что соответствовало 4 и более баллам по 10-балльной шкале. Для постпрандиального дистресс-синдрома, в свою очередь, учитывалось возникновение чувства переполнения в эпигастральной области или раннее насыщение, по меньшей мере несколько раз в неделю (2 и более), после еды при приеме обычного объема пищи.

Эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС) выполнялась на аппарате Olympus GIF V70 с прицельной биопсией СОЖ (по 2 кусочка из антрального и фундального отделов, а также 1 из угла желудка).

Морфологическую оценку гистологических препаратов проводили в соответствии с Сиднейской системой с помощью визуально-аналоговой шкалы (с полуколичественной оценкой степени выраженности инфицированности Н. pylori, активности и выраженности воспаления СОЖ) [8]. Морфологическая оценка атрофии проводилась по системе OLGA (2008) с использованием визуально-аналоговой шкалы Сиднейской классификации [13].

Статистическая обработка полученных данных произведена при помощи стандартного пакета программ Correspondence Analysis ППП Statistica 11.0 for Windows. Применялся статистический критерий χ2 для независимых выборок, а также точный критерий Фишера (φ). Для оценки взаимосвязи между показателями использовали метод непараметрического корреляционного анализа с вычислением коэффициента ранговых корреляций по Спирмену.

Работа проведена в рамках НИР № ГР 20132073 «Молекулярные механизмы прогрессирования хронического атрофического гастрита у лиц молодого возраста с марфаноподобным фенотипом» при финансовой поддержке Белорусского фонда фундаментальных исследований М13У-001.

Результаты

Результаты оценки симптомов, входящих в диагностические критерии ФД, представлены в виде частотной таблицы сопряженности (табл. 1).

В общей когорте обследованных пациентов жалобы, соответствующие диагностическим критериям ФД, отмечались в 46,1 % (41/89) случаев (95 % ДИ 35,4–57,0 %).

В 1-й группе ФД была диагностирована у 21,7 % (5/23) пациентов (95 % ДИ 7,5–43,7 %), во 2-й группе — у 64,3 % (18/28) пациентов (95 % ДИ 44,1–81,4 %). В группе контроля ФД была выявлена у 44,7 % (18/38) пациентов (95 % ДИ 31,0–64,2 %).

Выявлены достоверные различия в более редкой встречаемости ФД у пациентов с СМ — 21,7 %, во 2-й группе — 64,3 % (χ2 = 9,2; p < 0,01; φ = 0,43) и группе контроля — 47,3 (χ2 = 4,0; р < 0,05; φ = 0,26).

Достоверных различий в частоте встречаемости ФД между пациентами с МПФ и контролем не получено (χ2 = 1,86; р > 0,05).

Таким образом, частота ФД у пациентов с СМ сопоставима с общепопуляционными показателями, в то время как у пациентов с МПФ в 2 раза выше популяционной частоты.

В структуре симптомов ФД по частоте встречаемости жалобы распределялись следующим образом: эпигастральная боль — 49,4 %, эпигастральное жжение — 41,5 %, чувство переполнения после еды 24,7 %, раннее насыщение — 17,9 % (см. табл. 1).

Таблица 1. Характеристика симптомов функциональной диспепсии при синдроме Марфана и марфаноподобных фенотипах.

Сравнение указанных симптомов ФД выявило следующие существенные различия в рассматриваемых группах.

У пациентов с СМ эпигастральная боль встречалась значимо реже, нежели в группе с МПФ и по сравнению с контролем — в 26,1, 64,3 (χ2 = 7,3; p < 0,05; φ = 0,38) и 52,6 % (χ2 = 4,1; p < 0,05; φ = 0,26) случаев соответственно.

Жалобы на эпигастральное жжение у пациентов с СМ встречались также реже (26,1 %), нежели в группе с МПФ — в 53,6 % (χ2 = 3,9; p < 0,05; φ = 0,28) и в группе контроля — в 42,1 % (χ2 = 1,6; p > 0,1; φ = 0,16) случаев.

В группе пациентов с СМ чувство переполнения после еды отмечено у 21,7 %, во 2-й группе — у 32,1 % и в группе контроля — у 21,1 % (8/38) пациентов без статистических различий (χ2 = 0,68; p > 0,05; φ = 0,11 и χ2 = 0,004; p > 0,05; φ = 0,008 соответственно).

Жалобы на чувство раннего насыщения диагностированы в 13, 25 и 15,8 % в 1-й, 2-й и группе контроля соответственно без статистических различий (χ2 = 0,51; p > 0,05; 1 и χ2 = 0,006; p > 0,05).

Степень выраженности имеющихся жалоб не всегда соответствовала критериям того или иного вида ФД. В связи с этим при выделении соответствующих синдромов при ФД включались только жалобы и симптомы, которые соответствовали критериям диагностики по длительности и выраженности их проявлений.

Выраженность эпигастральной боли пациенты с СМ в среднем оценивали на 4,6 ± 1,2 балла, чувство жжения в эпигастрии — 5,4 ± 2,2. В группе с МПФ средний балл боли в эпигастрии был 7,3 ± 1,6, чувство жжения в эпигастрии — 6,9 ± 1,7. В группе без признаков ННСТ средний балл боли в эпигастрии был на уровне 7,1 ± 1,5 балла, чувства жжения в эпигастрии — 6,4 ± 1,6, что было ниже в абсолютных цифрах, однако статистически незначимо. Критерий Стьюдента t при сравнении выраженности эпигастральной боли составил 0,47; 88 ст. св.; p > 0,05. Балльная оценка эпигастрального жжения t = 0,47; 88 ст. св.; p > 0,05.

В целом синдром боли в эпигастрии (СЭБ) был диагностирован в 41,5 %. Обращает внимание редкая встречаемость СЭБ у пациентов с СМ — в 17,3 %, значимо отличающаяся от частоты во 2-й группе — в 57,1 % (χ2 = 6,7; p < 0,05; φ = 0,4) и в группе контроля — в 44,7 % (χ2 = 3,6; p = 0,1; φ = 0,28) случаев.

Постпрандиальный дистресс-синдром (ППДС) в целом диагностирован у 21,3 % пациентов. Частота выявления ППДС у пациентов с СМ обнаруживала только тенденцию к снижению в сравнении с оппозитными группами и составила соответственно 8,7, 28,6 (χ2 = 2,0; p > 0,05; φ = 0,28) и 23,7 % (χ2 = 1,3; p > 0,05; φ = 0,28).

Сочетание СЭБ и ППДС предполагало выделение смешанного типа ФД, который в целом был диагностирован у 16,8 % пациентов — в 4,3, 21,4 и 21,1 % в 1-й, 2-й и группе контроля соответственно без статистических различий (χ2 = 1,99; p = 0,15 и χ2 = 0,07; p = 0,7 соответственно).

Особенности эндоскопических проявлений при синдроме Марфана и марфаноподобных фенотипах

При эндоскопическом исследовании желудка и двенадцатиперстной кишки были обнаружены различные проявления моторной дисфункции (табл. 2).

Таблица 2. Характеристика эндоскопических изменений со стороны эзофагогастродуоденальной зоны при синдроме Марфана и марфаноподобных состояниях.

У пациентов с МПФ и СМ выявлена высокая частота встречаемости недостаточности нижнего пищеводного сфинктера — 69,5–66,6 %, что существенно выше, чем в группе контроля, — 30,5 % (р < 0,01). В целом недостаточность нижнего пищеводного сфинктера встречалась несколько выше (43,7 %), чем отмечается в литературных данных (36 %), основанных на анализе частоты и структуры аномалий ЖКТ более чем у 6000 больных гастроэнтерологического профиля [3]. Следует отметить, что указанные различия могли быть обусловлены достаточно сложной оценкой замыкательной функции розетки кардии при выполнении эзофагоскопии, которая может приоткрываться рефлекторно в ответ на введение эндоскопа и инсуфляцию воздуха.

Отличительной эндоскопической характеристикой служило значимое нарастание катарального рефлюкс-эзофагита в 1-й и 2-й группах в сравнении с группой контроля (р < 0,05).

Обращает внимание полное отсутствие эндоскопических наблюдений/процессов эрозирования как со стороны слизистой пищевода, так и со стороны гастроинтестинальной слизистой оболочки у пациентов 1-й группы.

инфекция H. pylori и функциональная диспепсия

Анализ частоты инфицированности H. pylori представлен в таблице 3. При микроскопии гистологических препаратов СОЖ в целом инфекция H. pylori выявлялась от 22 до 33 % в антральном отделе и до 13–25 % в теле желудка, обнаруживая тенденцию к снижению ее выявления как в антральном отделе, так и в теле желудка у пациентов с СМ (21,7 и 13 %) в сравнении с контролем (33,3 и 25 % соответственно, χ2 = 0,4, p < 0,1).

Таблица 3. Сравнение распространенности инфекции H. pylori при синдроме Марфана и марфаноподобных фенотипах.

Обсуждение

Частота выявления ФД в целом (46 %) по результатам исследования незначительно превышала эпидемиологический показатель распространенности ФД в мире [16], что, вероятно, обусловлено молодым контингентом обследованных лиц. Вместе с тем у пациентов с СМ установлены значимые и противоположные отличия в клинических характеристиках ФД. В частности, частота ФД у пациентов с СМ составила 21,7 %, что сопоставимо с общепопуляционными показателями, в то время как у пациентов с МПФ — 64,3 %, что в 2 раза выше популяционной частоты. В группе пациентов с СМ синдром эпигастральной боли и постпрандиальный дистресс-синдром встречались реже, нежели в группе сравнения и контроля (p < 0,05). Результаты оценки эпигастральной боли и чувства жжения на основании 10-балльной шкалы свидетельствовали, что пациенты с СМ оценивали степень выраженности данных симптомов ниже (4,3–5,2 балла), в то время как в группах сравнения и контроля они были сопоставимы (6,4–7,3). Кроме того, исходя из общепризнанных патогенетических механизмов проявления ФД, представленных в таблице 4, симптоматика ФД у пациентов с СМ не вписывается ни в один самостоятельный механизм, сопровождается развитием «неклассического» механизма с гипочувствительностью и проявляется минимальными клиническими проявлениями и жалобами, несмотря на латентно протекающие существенные патологические процессы в слизистой оболочке желудка. В частности, ранее нами был выявлен высокий процент развития таких предраковых состояний, как метапластический тип атрофии (от 8,6 до 26 % с отношением шанса 1 : 10) и атрофии СОЖ в целом (до 39 % с ее мультифокальным характером распространения до 8,6 %), у лиц молодого возраста (33 ± 9,3 года) с СМ и тенденцией к выявлению указанных состояний у лиц с МПФ.

Таблица 4. Патогенетические механизмы в качестве причины проявления симптомов функциональной диспепсии.

В группе пациентов с МПФ частота встречаемости как диспепсических жалоб, так и отдельных синдромов диспепсии имела только тенденцию к нарастанию по отношению к контролю (p < 0,1; p > 0,5).

Отсутствие эндоскопических наблюдений эрозирования (язвообразования) как со стороны слизистой пищевода, так и со стороны гастроинтестинальной слизистой оболочки у пациентов с СМ можно объяснить повышением локальной экспрессии TGFβ в слизистой оболочке желудка (основного патогенетического звена при СМ), что наравне с профибротическим стимулированием оказывает на начальных этапах выраженный репаративный эффект [14].

На фоне недостаточности нижнего пищеводного сфинктера вполне логичным является развитие катарального эзофагита, что диктует необходимость дополнительного изучения ГЭРБ у пациентов с ННСТ.

Стоит заметить, что ни в одной из групп сравнения не было выявлено положительной корреляционной связи между наличием ФД и активной инфекцией H. pylori, что, однако, не противоречит современным представлениям о патогенезе развития ФД [1].

В то же время в ранее опубликованных нами результатах [5] между степенью обсемененности H. pylori и степенью атрофии в группе контроля выявлена слабая корреляционная зависимость (коэффициент корреляции Спирмена ρ = 0,32, p < 0,05), в то время как в группе с СМ данная закономерность не установлена (р > 0,1). Это может указывать на возможные дополнительные патогенетические механизмы развития атрофического процесса в СОЖ, не связанные непосредственно с инфекцией H. pylori, со вторичным «искажением» и развитием только минимальных клинических проявлений ФД.

В свою очередь, минимальные диспепсические жалобы у пациентов с СМ приводят к их низкой обращаемости к врачам общей практики, тогда как в СОЖ у данной группы пациентов отмечаются «драматические» морфологические изменения.

Результаты исследования настоятельно диктуют проведение проспективных научных и клинических наблюдений пациентов с ассоциированными ННСТ и указывают на абсолютную необходимость эндоскопического и морфологического скрининга вне зависимости от наличия жалоб диспепсического характера.

Выводы

1. У пациентов с СМ установлены отличные от контроля и группы сравнения клинические характеристики ФД, проявляющиеся в виде резко сниженного порога болевой чувствительности (частоты синдрома эпигастральной боли) в 2 раза (p < 0,05), тенденции к снижению дисмоторных нарушений (частоты встречаемости ППДС) в 2–3 раза (p = 0,1), а также в целом более редкой встречаемости функциональной диспепсии (21,7 vs 47,3 %; p < 0,05).
2. Спектр диспепсических симптомов ФД у пациентов с СМ отличался стертостью и минимальными клиническими проявлениями без корреляционной связи с инфицированностью H. pylori и с имеющейся у данной группы пациентов высокой частотой предраковых состояний в СОЖ.
3. Частыми эндоскопическими проявлениями при ассоциированных ННСТ явились нарушения эзофагогастродуоденальной моторики и катаральный эзофагит (p < 0,05) одновременно с абсолютным отсутствием эрозивно-язвенных поражений эзофагогастродуоденальной слизистой оболочки (p < 0,05).
4. Результаты исследования настоятельно указывают на абсолютную необходимость эндоскопического и морфологического скрининга вне зависимости от наличия гастроинтестинальных жалоб у пациентов с ассоциированными ННСТ.

About the authors

Andrey S Rudoy

Author for correspondence.
Email: andrewrudoj@gmail.com
MD, PhD, Dr Med Sci. Department of Military Field Therapy Russian Federation

Alexey M Uryvaev

Email: alexeyuryvaev@gmail.com
Assistant Professor. Department of Military Field Therapy Russian Federation

References

Supplementary files