Global and pediatric aspects of Zika virus infection

Full Text

Лихорадка Зика - острое арбовирусное природно-очаговое заболевание с гемоконтактным механизмом передачи, характеризующееся субфебрильной температурой тела, умеренной интоксикацией, конъюнктивитом, пятнисто-папулезной экзантемой с этапностью распространения, болями в мышцах и суставах. Исторические сведения Впервые вирус выделен от обезьяны макак-резус № 766 в лесу Зика (Zika Forest) в Уганде в 1947 г. [3]. У человека вирус впервые выделен в 1954 г. в Нигерии [8]. В дальнейшем вирус Зика выделен у коренных жителей Микронезии и Полинезии (2007) [5], а также у жителей Бразилии во время развития эпидемии лихорадки Зика в 2015 г. [7]. Глобальная проблема - потенциальная возможность распространения вируса Зика в любом регионе обитания комаров рода Аedes, в том числе в Российской Федерации: Краснодарский край, Республика Крым. Распространение Специалисты ВОЗ считают, что в мире лихорадкой Зика могут заболеть 3-4 млн чел. В настоящее время заболевание зарегистрировано в 35 странах мира Североамериканского, Южноамериканского и Азиатско-Тихоокеанского региона: Бразилии, Колумбии, Эквадоре, Сальвадоре, Гватемале, Мальдивах, Мексике, Панаме, Таиланде, Венесуэле, Ямайке и др. (рис. 1). Глобальная проблема лихорадки Зика - высокий риск инфицирования вирусом путешественников из стран, неэндемичных по данной инфекции. К тому же в 2016 г. Всемирные Олимпийские игры будут проходить в Бразилии - стране, в которой количество инфицированных составляет от 350 тыс. до 1,5 млн человек. В Таиланде первый случай лихорадки Зика был зафиксирован в 2012 г., последние годы ежегодно регистрируется до пяти заболевших [9]. В различных странах выявлены завозные случаи лихорадки Зика: на февраль 2016 г. в США - 6 случаев. В Европе заболевания зарегистрированы в Швейцарии, Италии, Швеции, Дании, Франции [12]. Этиология Возбудителем является вирус, относящийся к семейству Flaviviridae, роду Flavivirus. В этот род также входят циркулирующие в России вирусы: клещевого энцефалита, Западного Нила, омской геморрагической лихорадки, вирус Повассан; в тропических странах вирусы денге и желтой лихорадки. Вирус содержит РНК, имеет сферической формы нуклеокапсид диаметром около 50 нм с мембраной - гликопротеиновой оболочкой, поверхностные белки которой расположены в икосаэдрической симметрии (рис. 2). Нуклеокапсид содержит одноцепочечную линейную РНК, кодирующую протеины вируса. Особую роль выполняет мембранный белок Е, способствующий адгезии возбудителя на клетках эпителия, благодаря чему нуклеокапсид вируса проникает в клетку человека, прикрепляясь к рецепторам их цитоплазматических мембран. Вирус Зика содержит 10 794 нуклеопептида с кодированными 3 419 аминокислотами. Филогенетические анализы вируса показывают, что существуют две линии: африканская, которая разделяется на два субклона, и азиатская [1, 2, 7]. Вирус достаточно устойчив в окружающей среде: при высушивание сохраняется до 30 месяцев, в 50 % глицерине при температуре 0-4 °С - до 6 месяцев. Фенол и 10 % этиловый спирт не инактивируют вирус. При термическом нагревании до 58°С вирус погибает в течение 30 мин, до 60°С - в течение 15 мин. Инактивируется под воздействием эфира, 0,5 % раствора перманганата калия, при рН ниже 6,2 или выше 7,8 [4]. Эпидемиология Выделяют природные (джунглевые) и антропургические (городские) очаги лихорадки Зика. Источником вируса являются обезьяны, в городских очагах лихорадки Зика - больной человек. Переносчиками вируса являются комары вида Aedes, семейства Сulicidae (Aedes Aegypti обитают в лесах и Aedes albopictus, Aedes polynesiensis, Aedes africanus, Aedes Luteocephalus, Aedes Vittatus и Aedes Hensilli), преимущественно самки, которые питаются кровью, чтобы откладывать яйца. Комары вида Aedes легко распознаются по их черно-белым полоскам на брюшке и ногах (рис. 3), обитают преимущественно в помещениях и на открытом воздухе рядом с людьми (яйца откладывают в стоячую воду в ведрах, мисках животных, цветочных горшках, вазах с цветами и кучах мусора) [1, 2]. Механизм передачи - гемоконтактный. Пути передачи. Трансмиссивный - при укусе комара рода Aedes (Aedes aegypti, Aedes albopictus); половой (в том числе в инкубационном периоде болезни и периоде реконвалесценции); вертикальный; при переливании крови; контактный путь (предполагается возможность передачи со слюной); вирус обнаруживается в грудном молоке (однако не зафиксирована передача при грудном вскармливании). Половой путь передачи выявлен в США: в одном случае - больной, вернувшийся из Сенегала инфицировал жену [1]; в другом - вируc Зика выделен из спермы у путешественника, побывавшего в Венесуэле и инфицировавшего половую партнершу. В настоящее время доказана передача вируса Зика половым путем только от мужчин к женщинам, а не наоборот. Ученые не исключают возможности заражения при переливании инфицированной крови. В эпидемиях 2007 и 2013 гг. из 1505 доноров крови 42 чел. (2,8 %) оказались положительными на вирус Зика. У 75 % обследованных при отсутствии клинических симптомов выявлено нарастание титра специфических к вирусу Зика антител, т. е. инфекция протекала бессимптомно [1]. Возможна передача вируса Зика трансплацентарно [6], перинатально (при отсутствии в крови матери специфических антител). Вертикальный путь передачи: исследователям из США и Бразилии удалось выделить вирус Зика из ткани головного мозга двух детей с микроцефалией, умерших в течение 20 ч после родов, и из последа двух выкидышей на 11-й и 13-й неделе. Все 4 женщины на раннем сроке беременности перенесли лихорадку Зика, при этом в сыворотке крови и моче матерей возбудитель обнаружен не был [10]. Вирусный геном также обнаружен в слюне, моче, грудном молоке женщин. Однако передача вируса Зика через грудное молоко не доказана, хотя установлена передача вирусов данного семейства (вирусов денге и Западного Нила) [1]. Восприимчивость. Всеобщая. Сезонность. Заболевание встречается круглогодично, но чаще в сезон дождей. Патогенез. Входными воротами, как правило, является кожа в месте укуса насекомых. Особую роль выполняет мембранный белок Е, благодаря которому нуклеокапсиды вирусов проникают в клетку, прикрепляясь к рецепторам их цитоплазматических мембран. Самовоспроизведение вирусной РНК (репликация) происходит на поверхности эндоплазматического ретикулума в цитоплазме пораженных вирусом клеток. При этом вирусы используют для синтеза своего полипротеина белки инфицированных клеток хозяина. В ходе репликации РНК в клеточную мРНК воспроизводятся структурные и неструктурные нуклеопротеины. Выход новых вирионов вируса Зика происходит при гибели (лизисе) пораженных клеток. Выдвинуто предположение, что сначала заражаются дендритные клетки рядом с местом укуса (в них выявлены пораженные клеточные ядра), а затем вирус распространяется в кровь и лимфатические узлы, где происходит его размножение [7]. Вирусемия и токсинемия отмечаются уже в инкубационном периоде. С током крови вирус разносится в различные органы и ткани. В эксперименте на мышах доказана высокая нейротропность вируса [4]. Вирусы, токсины, продукты лизиса клеток приводят к патологическим изменениям в скелетной мускулатуре (мышечные волокна разбухают, переход от нормальной ткани к пораженной части ярко выражен, отмечается пролиферация ядер, некроз, поперечные борозды становятся менее четкими и исчезают, пораженная часть мышечных волокон инфильтрируется фагоцитами) [11]. Морфологические нарушения, наблюдаемые в миокарде, сходны с изменениями в скелетных мышцах [11]. При врожденной инфекции вирус попадает в эмбрион трансплацентарно, инфицирует эпителий ворсин хориона и эндотелий кровеносных сосудов плаценты, что приводит в дальнейшем к хронической ишемии тканей и органов плода. Вирус вызывает нарушения митотической активности клеток, хромосомные изменения, приводящие к формированию у ребенка тяжелых пороков развития. Вирус поражает в первую очередь органы и системы макроорганизма, находящиеся в процессе формирования в так называемом критическом периоде внутриутробного развития [6, 10]. Клиническая картина Манифестная форма лихорадки Зика наблюдается у 25 % больных, бессимптомная - в 75 % случаев. Инкубационный период составляет от 3 до 12 суток. Начальный период не выражен. Период разгара. Приобретенная вирусная инфекция Зика обычно протекает в легкой и/или среднетяжелой форме. Развитие тяжелых форм наблюдается крайне редко - у лиц с ослабленной иммунной системой или аутоиммунными болезнями. Синдром лихорадки - температура тела, как правило, субфебрильная и сохраняется от 4 до 5 суток. Синдром интоксикации: головная боль, слабость, недомогание, озноб, боли в мышцах и суставах, боль в глазных яблоках. В некоторых случаях наблюдается отек в области мелких суставов. Катаральный синдром проявляется конъюнктивитом, светобоязнью. Синдром экзантемы проявляется пятнисто-папулезной сыпью, элементы в начале мелкие и средние, затем сливаются. Характерно этапное распространение сыпи - 1-е сутки на лице, шее, затем в течение 3 суток экзантема распространяется по всему телу. Возможно развитие волдырей с твердой оболочкой и жидким содержимым. Диспептический синдром отмечается в редких случаях. Период реконвалесценции: начиная с 4-5-х суток заболевания температура тела постепенно снижается, элементы сыпи угасают, исчезают и другие симптомы, самочувствие больных улучшается. Анализ вспышки лихорадки Зика во Французской Полинезии показал следующую частоту клинических признаков: пятнисто-папулезная сыпь - 92 %, недомогание, вялость, слабость - 78 %, субфебрильная температура тела - 72 %, артралгии - 65 %, конъюнктивит - 65 %, отек конечностей - 47 %, головная боль и боли в глазных яблоках - 46 %, миалгии - 44 % [1]. Клиническая картина врожденной лихорадки Зика: характеризуется микроцефалией (уменьшение размеров черепа (>25 %) и соответственно головного мозга при нормальных размерах других частей тела), кальцификатами в головном мозге [10], умственной отсталостью (от имбицильности до идиотии), могут быть различные нарушения слуха и зрения, задержка физического развития (в более поздние сроки ребенок начинает садиться, стоять, ходить). У беременных клинические проявления манифестных форм лихорадки Зика характеризуются типичной симптоматикой, но возможно развитие неврологических осложнений: энцефалита, миелита, неврита зрительного нерва, менингоэнцефалита, полинейропатии Гийена-Барре. При заражении женщины в первом триместре беременности дети рождаются с различными врожденными пороками развития ЦНС, сердечно-сосудистой, костно-суставной системы [6, 10]. Клиническая диагностика. Опорно-диагностические признаки: синдром лихорадки (температура тела, как правило, субфебрильная); синдром интоксикации (вялость, слабость, недомогание); болевой синдром (боли в мышцах, суставах, глазных яблоках, головная боль); синдром экзантемы (пятнисто-папулезная сыпь с этапным распространением); катаральный синдром (конъюнктивит, светобоязнь). Лабораторная диагностика Используют вирусологический, молекулярно-биологический и серологические методы. Обнаружение РНК вируса Зика в сыворотке крови больных (первые трое суток от начала заболевания), а также в слюне и моче (первые 3-10 суток) осуществляется методом обратной траскриптаз-полимеразной цепной реакции (ОТ-ПЦР). Серологические тесты - нарастание титра специфических антител в динамике исследования в 4 раза и более [2]. Дифференциальная диагностика проводится с другими инфекционными заболеваниями, развивающимися вследствие укусов комаров в эндемичных регионах: с лихорадками денге, Чикунгунья, малярией, желтой лихорадкой, а также корью и лептоспирозом. Лечение Специфическая терапия лихорадки Зика отсутствует. В качестве этиотропных средств терапии можно использовать препараты человеческого рекомбинантного интерферона-альфа-2b, которые обладают противовирусными и иммуномодулирующими свойствами. Особое место среди препаратов рекомбинантного интерферона альфа-2b занимает ВИФЕРОН® (лекарственные формы: суппозитории ректальные, мазь для наружного и местного применения, гель для наружного и местного применения), зарегистрированный на территории России в 1996 г. ВИФЕРОН® разрешен для применения взрослым, включая беременных, и детям, в том числе новорожденным и недоношенным. Эффективность и безопасность препарата ВИФЕРОН®, суппозитории ректальные, в качестве средства терапии различных вирусных инфекций доказана в многочисленных длительных клинических исследованиях, проведенных в течение 20 лет. По показаниям проводят дезинтоксикационную терапию (глюкозо-солевые растворы, реамберин и др.). Показаны нестероидные противовоспалительные препараты (нурофен для детей, парацетамол). Используют также средства, способствующие повышению иммунитета (настойка эхинацеи, женьшеня, элеутерококка). Антибиотики назначают при развитии осложнений бактериальной природы. Профилактика Не рекомендуется въезд в страны, охваченные эпидемией, беременным женщинам, а также планирующим беременность в ближайшие месяцы. При планировании отдыха в странах тропического и субтропического климата важно заблаговременно получать в территориальных органах Роспотребнадзора и у туроператоров сведения об эпидемиологической ситуации в стране планируемого пребывания, выбирать для отдыха за рубежом страны, благополучные в эпидемиологическом отношении. При нахождении в упомянутых странах носить одежду, максимально прикрывающую тело, использовать репелленты (обращая внимание на инструкции в части разрешения для применения у беременных и детей), противомоскитные сетки и экраны на окнах, чтобы препятствовать проникновению комаров в помещение. Избегать прогулок в местах возможного обитания комаров (высокая трава, болотистая местность, кусты). Избегать прямого контакта с обезьянами (не брать на руки, не кормить). Мужчинам, вернувшимся из стран, охваченных эпидемией лихорадки Зика, рекомендуется в течение двух недель после возвращения использовать барьерные методы контрацепции. Следует воздерживаться от половых контактов с лицами, прилетевшими из эндемичных районов в течение 14 суток. Борьба с комарами в местах их размножения. Рекомендуется, особенно маленьким детям, больным и пожилым людям, использовать противомаскитные сетки, обработанные инсектицидами. При появлении таких симптомов, как жар, высыпания на коже, боли в области глаз, мышечные боли, следует незамедлительно обратиться к врачу [1, 7].

About the authors

Dmitry O Ivanov

Saint Petersburg State Pediatric Medical University of Health Ministry of Russia

Email: spb.gpma@gmail.com
MD, PhD, Dr Med Sci, Professor, rector. St Petersburg State Pediatric Medical University

Valentina V Malinovskaya

N.F. Gamaleya State Scientific Research Institute of Epidemiology and Microbiology

Email: info@viferon.su
Doctor of biological Sciences. Professor, director of laboratory of ontogeny and interferon correction, N.F. Gamaleya State Scientific Research Institute of Epidemiology and Microbiology.

Vladimir N Timchenko

Saint Petersburg State Pediatric Medical University of Health Ministry of Russia

Email: timchenko220853@yandex.ru
MD, PhD, Dr Med Sci, Professor, Head, Department of Infectious Diseases in Children named after Professor M. G. Danilevich. St. Petersburg State Pediatric Medical University

Tatyana A Kaplina

Saint Petersburg State Pediatric Medical University of Health Ministry of Russia

Email: k.kta@yandex.ru
MD, PhD, Associate Professor, Department of Infectious Diseases in Children named after Professor M.G. Danilevich. St. Petersburg State Pediatric Medical University

Jean-Claude Hakizimana

Saint Petersburg State Pediatric Medical University of Health Ministry of Russia

Email: cloclo525@yahoo.com
Resident Doctor, Department of Infectious Diseases in Children named after Professor M.G. Danilevich. St. Petersburg State Pediatric Medical University

References

Supplementary files