Stimulation of the epicardium as a source of myocardial repair: from experiment to clinical practice

Cover Page

Cite item

Full Text

Abstract

Mortality from myocardial infarction and its complications — heart rhythm disturbances, myocardial remodeling with subsequent development of congestive heart failure — occupies a leading place in the world. Activation of the epicardium is being actively studied as one of the ways to prevent cardiac remodeling. The method is based on the ability of embryonic epicardial cells to undergo epithelial-mesenchymal transformation, as a result of which the resulting epicardial-derived cells give rise to various cytological lines — cardiac fibroblasts, smooth muscle cells of the vascular wall, adipocytes and cardiomyocytes. In the postnatal period, this regenerative potential is absent. Currently, various methods have been developed to activate the reparative potential of the epicardium using options for genetic reprogramming of epicardial cells using viral vectors, exposure to paracrine factors involved in the formation of the heart and its structures — transcription factors GATA4, GATA6, thymosin-β4, introduction of embryonic stem cells or induced pluripotent stem cells in tissue-engineered constructs, activation of fibroblast growth factors ( FGF ), and platelet-derived growth factor ( PDGF ). These methods are being actively studied in experimental models of myocardial infarction and have shown their high efficiency in vitro. The results of transplantation of tissue-engineered structures during coronary artery bypass surgery in patients with severe post-infarction heart failure show promise in terms of slowing down myocardial remodeling.

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Сердце и устья крупных сосудов окружены двуслойным серозным мешком — перикардом: наружный слой образован соединительной тканью и прикрепляется к диафрагме, плевре и грудине, внутренний слой образует два листка: висцеральный (эпикард) и париетальный [31]. Иннервация перикарда осуществляется за счет ветвей диафрагмального и блуждающего нервов, а также симпатическими ответвлениями сердечных сплетений. Кровоснабжение боковых и передних отделов перикарда происходит из бассейна внутренней грудной артерии, а питание задней поверхности перикарда обеспечивают перикардиальные ветви, отходящие непосредственно от грудного отдела аорты.

Эпикард представляет собой тонкий слой эпителиальных клеток (эпителий целомического типа), который играет ключевую роль в развитии сердца позвоночных животных. В процессе эмбриогенеза эпикард продуцирует большое количество прогениторных клеток эпикарда (ПКЭ), которые подвергаются эпителиально-мезенхимальной трансформации (ЭМТ) [34]. Предполагают, что именно этот процесс является основополагающим для полноценного формирования сердца: подвергшиеся ЭМТ клетки мигрируют в толщу миокарда. Эти клетки дают начало различным типам клеток, включая гладкомышечные клетки сосудистой стенки, сердечные фибробласты, адипоциты и, возможно, эндотелиальные клетки и субпопуляцию кардиомиоцитов [25]. Кроме того, эпикард участвует в синтезе паракринных факторов, которые обеспечивают рост коронарных сосудов, а также дифференцировку и развитие миокарда [20, 42].

В постнатальном периоде эпикард стабилизируется, не проявляя пролиферативных и промиграционных свойств. Однако в ответ на повреждение эпикардиальные клетки реактивируются по типу эмбриональных, включая экспрессию генов Wt1 и генетические маркеры ЭМТ ( Tbx18 или Snai1 ) [30, 36, 38, 48]. Пик активности данных генов приходится на 3–5-е сутки после воспроизведенного инфаркта миокарда и сохраняется до 7 дней [23], по некоторым данным, вплоть до 14 дней, охватывая до 75 % эпикардиальных клеток, а затем постепенно снижается [36, 48]. Клетки подвергаются ЭМТ и мигрируют в субэпикардиальное пространство для участия в репарации ткани [9, 19]. Даже зрелое сердце способно к восстановлению миокарда после повреждения, но этот потенциал крайне мал и прогрессивно снижается после рождения [8].

Известно, что для миокарда характерна неполная репарация, имеющая смешанный тип регенерации: внутриклеточный — за счет внутриклеточных структур (гипертрофия) и клеточный — за счет соединительной ткани. После создания ишемических событий возможности дифференцировки ПКЭ в другие типы клеток были доказаны для фибробластов и сердечных адипоцитов [45]. В последующих работах, выполненных на трансгенных мышах, было установлено, что кардиомиоциты также могут происходить из клеток эпикарда [7, 11, 47].

Наряду с активацией эмбриональной генетической программы и миграцией ПКЭ в субэпикардиальное пространство для восполнения клеточного пула, прогениторные клетки эпикарда синтезируют паракринные факторы, которые влияют на формирование ткани, рост и развитие коронарных артерий. В основном это осуществляется за счет факторов роста фибробластов ( FGF ), тромбоцитарного фактора роста ( Platelet-Derived Growth Factor, PDGF ), моноцитарного хемоаттрактантного белка 1 ( Monocyte Chemoattractant Protein 1, MCP-1 ), фактора роста эндотелия сосудов ( Vascular Endothelial Growth Factors, VEGF ), фоллистатин-подобного белка-1 ( Follistatin Like 1, FSTL1 ) [41, 48]. Под действием комплекса этих факторов повышается пролиферативная активность клеток, улучшается систолическая функция миокарда и усиливается васкуляризация за счет повышения плотности (количества) капилляров в пораженной области [41].

В настоящий момент эндогенная способность взрослых ПКЭ к самостоятельной дифференцировке в кардиомиоциты и эндотелиоциты не представляется возможной для эффективного восполнения пула этих клеток в ответ на повреждающий фактор. Тем не менее описана способность прогениторных клеток трансформироваться в гладкомышечные клетки, перициты, фибробласты и адипоциты. Важная роль также отдается паракринным факторам, которые создают специфическое микроокружение для регенерации ткани сердца.

ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ ВОЗМОЖНОСТИ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ЭПИКАРДА В КАЧЕСТВЕ ИСТОЧНИКА РЕПАРАЦИИ

Основная задача, которая стоит перед учеными, — это правильное «направление» активации эпикарда: стимуляция процессов регенерации вместо рубцевания и запуск прорегенеративного потенциала вместо про-воспалительного. Исследования в этой области основаны на следующих механизмах:

  • использование факторов, участвующих в формировании сердца (факторы транскрипции GATA4 и GATA6 ; ретиноевая кислота и ее рецепторы; факторы роста фибробластов; трансформирующие факторы роста, фактор роста тромбоцитов и другие);
  • эпикардиальная трансплантация тканеинженерных конструкций (использование патчей и клеточных пластов, содержащих биоактивные вещества, микропузырьков);
  • генетическое перепрограммирование с помощью вирусных векторов;
  • использование эмбриональных стволовых клеток или индуцированных плюрипотентных стволовых клеток в составе тканеинженерных конструкций.

Зачастую в современных исследованиях используют комбинацию указанных методов [1]. Первые успешные попытки терапевтического применения были произведены на популяции мышей с помощью воздействия тимозином β4. Тимозин β4 представляет собой полипептид, влияющий на генетический аппарат клетки. Он способствует регенерации тканей, обладает противовоспалительными свойствами, участвует в ангиогенезе, влияет на дифференцировку стволовых клеток [16]. Недавние исследования продемонстрировали важную роль тимозина β4 как в физиологическом формировании сердца, так и при повреждении — у мышей с поврежденным геном сердечного тимозина β4 отмечены нарушения развития коронарных артерий и формирования миокарда и эпикарда [29]. После перенесенного повреждения концентрация тимозина β4 повышается на ранних этапах процесса регенерации, активируя эмбриональные гены эпикарда, такие как белок опухоли Вилмса ( Wilms tumor 1, WT1 ) и транскрипционный фактор T-box 18 [28]. Активированные эпикардиальные клетки подвергались ЭМТ, которая приводила к усилению их пролиферации, миграции в толщу миокарда к месту повреждения и последующей дифференцировке в клетки сердечно-сосудистой системы [9, 29].

Другой группой исследователей продемонстрировано, что под действием данного полипептида происходит генетическое «перепрограммирование» сердца по эмбриональному типу, характеризующееся неоангиогенезом и образованием пула кардиомиоцитов [37]. Ведется также изучение совместного применения тимозина β4 и других клеток. В сердцах свиней, перенесших смоделированный инфаркт миокарда, трансплантация кардиомиоцитов, полученных из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток человека, оказывала минимальное влияние на восстановление миокарда [32]. Однако совместное использование последних с тимозин-β4-микросферами значительно способствовало ангиогенезу и пролиферации кардиомиоцитов и эндотелиоцитов, улучшало систолическую функцию левого желудочка и уменьшало размер некроза [32].

В начале 2000-х годов культивированы эпикардиальные клетки, забранные из ушка правого предсердия человека [35]. Обнаружена способность этих клеток к дифференцировке в гладкомышечные под воздействием TGFβ1 или при инфицировании их аденовирусными векторами, экспрессирующих гены, кодирующие транскрипционный фактор миокардин. Однако отмечено, что в процессе культивации эпикардиальные клетки спонтанно претерпевали ЭМТ, приобретая морфологию фибробластов.

В качестве альтернативного варианта был предложен метод синтеза in vitro функционально активных ПКЭ из человеческих индуцированных плюрипотентных стволовых клеток. Воздействия различными дозами белков сигнального пути TGFβ позволили контролировать процессы дифференцировки индуцированных плюрипотентных стволовых клеток внутри сердечно-сосудистой линии. Высокие дозы TG F -β способствовали уменьшению клеточной линии кардиомиоцитов (которая в конечном итоге полностью исчезла) и экспрессии эпикардиальных маркеров WT1 и T-box 18. После того, как клетки были культивированы и пересевались в течение 4 дней, образовавшиеся ПКЭ сформировали сплошной слой с плотными клеточными контактами на границе клеток. Под воздействием TGFβ 1 и оснóвного фактора роста фибробластов ( bFGF ) клетки претерпели ЭМТ и приобрели характеристики гладкомышечных клеток. При воздействии лишь bFGF клетки имели черты только фибробластов. В результате данного исследования был разработан метод получения индуцированных эпикардиальных клеток из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток, что также дало возможности для развития прецизионной терапии на основе собственных клеток пациента [44].

Были также разработаны и химические методы направления дифференцировки индуцированных плюрипотентных стволовых клеток эпикарда в гладкомышечные клетки и фибробласты. Человеческие индуцированные плюрипотентные стволовые клетки сначала трансформировались до ранней мезодермы с помощью комбинации факторов, далее под действием TGF и bFGF происходила дифференцировка в латеральную пластинку мезодермы и появление эпикардиальной линии клеток. Индуцированные проэпикардиальные клетки демонстрировали морфологию эпителиальных клеток и экспрессировали эпикардиальные маркеры (такие как T-box 18, TCF21 и WT1 ). Эти клетки претерпевали ЭМТ и дифференцировку в гладкомышечные клетки и фибробласты. Вызывает интерес тот факт, что эти клетки не только выжили, но и успешно имплантировались и дифференцировались in vivo в эпикарде цыплят [14, 15]. Эти исследования сделали возможным использование выращенных in vitro клеток в качестве лечения заболеваний сердца. Во избежание риска иммуннопатогенной контаминации культивируемых тканей, ассоциированной с высокобелковой питательной средой, в обоих исследованиях использовали безбелковые среды и низкомолекулярные компоненты.

МЕТОДЫ ДОСТАВКИ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ К МЕСТУ ПОВРЕЖДЕНИЯ

На начальных этапах внутрисосудистое введение человеческих ПКЭ мышам проводили непосредственно в область кардиального некроза, что способствовало поддержанию функции сердца со второй и вплоть до шестой недели после инфаркта миокарда. Было отмечено, что ПКЭ незначительно интегрировались в сосудистую стенку и существовали относительно короткий период времени: лишь небольшое количество определялось через 6 нед. Авторы полагают, что вклад ПКЭ в ангиогенез в основном происходит за счет паракринного механизма [43].

В 2018 г. учеными из Москвы была проведена интрамиокардиальная имплантация ПКЭ в область смоделированного инфаркта миокарда у крыс линии Вистар. Клетки сохраняли жизнеспособность в течение двух недель, и часть клеток проявляла признаки ангиогенной дифференцировки. Несмотря на то, что различий в размере рубца между группами не было, отмечено уменьшение выраженности ремоделирования левого желудочка, ограничение распространенности трансмурального повреждения и ангиогенеза в периинфарктной зоне. Также увеличилось количество ПКЭ, которые мигрировали в субэпикардиальное пространство и миокард и участвовали в процессах неоваскуляризации [2].

Другие способы, используемые для доставки биоматериалов к месту некроза, — это патчи и гидрогели. Эти формы позволили усовершенствовать применение клеточных и генетических материалов. Эпикардиально наложенные патчи, содержащие биоматериал, расширили возможности стимуляция репарации миокарда на моделях животных. Целесообразность использования этого метода подтверждена экспериментально: аппликация патчей на эпикард не только улучшает свойства ткани, но и создает механическую поддержку, препятствуя дилатации желудочка [27].

При аппликации патчей, обогащенных bFGF (ингибитором фиброза), отмечено отсутствие какой-либо иммунологической реакции и повышение фракции выброса по сравнению с контролем (55,3 ± 8,0 % против 35,1 ± 7,6 %; р < 0,001). Установлено и положительное влияние на сократимость левого желудочка у крыс, которым проведена аппликация патчей с bFGF по сравнению с использованием необогащенных биопатчей (плацебо) и контрольной группой [17].

Показано, что аппликация клеток-предшественников непосредственно на эпикард, в отличие инъекции внутри миокарда, позволяет получить лучшие результаты. В поры напечатанного на 3D-принтере каркаса на основе гиалуроновой кислоты и желатина помещали клетки-предшественники кардиомиоцитов человека. Эпикардиальная аппликация таких сердечных матриц способствовала приживлению клеток, образованию сосудистых компонентов, продукции тропонина I и молекул эпителиальной клеточной адгезии 1 ( PECAM1, или CD31 ), а также долгосрочному выживанию мышей при моделировании у них инфаркта миокарда [13].

Предпринимались и другие попытки использования коллаген-хитозановых гидрогелей для доставки тимозина β4 [10]. Гидрогелевые материалы, как было показано, способствовали структурному укреплению ткани, но не препятствовали ремоделированию миокарда после инфаркта [4, 24]. Контролируемое высвобождение тимозина β4 при этом улучшало васкуляризацию поврежденного миокарда [10].

Для создания биопатчей могут быть использованы не только отдельные вещества, но и различные типы клеток, в том числе с возможностью целенаправленной дифференцировки для осуществления репарации сердечной ткани. Исследователями была произведена стимуляция ПКЭ факторами Wnt и Ra, что привело к направлению трансформации этих клеток по эпикардиальному пути. Далее под действием факторов bFGF и TGFβ1 они приобрели мезенхимальный фенотип [5, 46].

В исследованиях на крысах была продемонстрирована способность мезенхимальных стволовых клеток в составе биопатчей к секреции компонентов ( HIF1 α — фактор, индуцируемый гипоксией, Hypoxia-inducible factor 1-alpha ; тимозин β4; VEGF — фактор роста эндотелия сосудов, Vascular Endothelial Growth Factor и SDF1 — фактор стромальных клеток, Stromal cell-derived factor 1 ), необходимых для активации ПКЭ. Последние мигрируют глубоко в миокард и превращаются в гладкомышечные клетки и, частично, в кардиомиоциты [39]. Подобные опыты проводились и отечественными учеными: разработанные биологические конструкции по типу клеточных пластов транспланировались в область смоделированного инфаркта миокарда у крыс. Конструкции имели хорошую адгезивную и интегративную способности. В экспериментальной группе среднее количество стромальных клеток (192 ± 82 против 43 ± 36) и площадь их распределения в миокарде (191822 ± 21346 мкм² против 45117 ± 30812 мкм² ) оказалась значительно больше, чем в контрольной группе ( р < 0,05). Отмечены также положительные результаты в отношении миграционной активности этих клеток в подлежащие слои миокарда (212 ± 39 мкм против 53 ± 34 мкм, р < 0,05) [3].

Эпикардиальная аппликация мезенхимальных стромальных клеточных пластов способствует увеличению продукции паракринных факторов, которые необходимы для осуществления ЭМТ ( IGF1 — инсулиноподобный фактор роста 1, Insulin-Like Growth Factor 1 ; MMP2 — матриксная металлопротеиназа 2, Matrix Metallopeptidase 2, HIF1α ). Мезенхимальные клетки в составе патчей продуцировали PECAM 1 ( Platelet-Endothelial Cell Adhesion Molecule 1 или CD31 — мембранный белок клеточной адгезии) на третий день после трансплантации. Однако эти клетки не мигрировали в толщу миокарда и не подверглись дифференцировке в кардиомиоциты, что указывает на преимущественно паракринное влияние их медиаторов [33]. Эти наблюдения легли в основу I фазы клинических исследований, направленных на лечение дилатационной кардиомиопатии. Несмотря на то что инфаркт миокарда не являлся первичным повреждением в данном исследовании, описанные клеточные пласты продемонстрировали многообещающие данные в виде хорошего профиля безопасности и восстановления функции сердца [18]. Дальнейшие исследования направлены на изучение как возможностей использования мезенхимальных клеточных пластов при остром инфаркте миокарда, так и механизмов их действия.

Еще с 1990-х годов активно использовали в биоинженерии самособирающиеся пептиды — это короткие синтетические пептиды, обладающие гидрофильными и гидрофобными последовательностями, которые придают им особые молекулярные свойства, обеспечивающие их уникальную способность спонтанно организовываться в упорядоченные структуры. Самособирающиеся пептиды также нашли применение в отношении эпикардиальной репарации. Они демонстрируют хорошую биосовместимость, безопасность и свойства биодеградации (биоразложения), которые имитируют естественный внеклеточный матрикс сердца [21]. Обогащенный самособирающимся пептидом гидрогель создает в миокарде микроокружение, сходное с экстрацеллюлярным матриксом и способствующее васкуляризации [12]. В 2021 г. группа китайских ученых получила данные, что интрамиокардиальная инъекция прикрепленного к такому пептиду тимозина β4 активирует эпикард, улучшает репарацию миокарда и поддерживает функцию сердца после инфаркта миокарда. Постоянное равномерное высвобождение тимозина β4 способствует дифференцировке ПКЭ как в клетки сердечно-сосудистой системы, так и в лимфатические эндотелиальные клетки. Авторы полагают, что ПКЭ при стимуляции мигрируют в субэпикардиальный слой и миокард, трансформируются в клетки, которые выстилают стенку лимфатических капилляров. Таким образом, инициируется процесс лимфоангиогенеза, необходимый, вероятно, для оттока иммунных клеток и провоспалительных цитокинов от очага некроза, уменьшая выраженность отека, местного воспаления и постинфарктного склероза [40].

ПЕРСПЕКТИВЫ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫХ СОЕДИНЕНИЙ ДЛЯ СТИМУЛЯЦИИ РЕПАРАТИВНОГО ПОТЕНЦИАЛА ЭПИКАРДА

В недавних исследованиях изучалась возможность применения малых молекул для стимуляции эпикардиальной дифференцировки и ЭМТ после инфаркта миокарда у крыс. Низкомолекулярный сигнальный модулятор Wnt (ингибитор сигнализации Wnt ICG -001) содействует ЭМТ и улучшает систолическую функцию у крыс, перенесших инфаркт [26].

Продемонстрировано, что выращенные эпикардиальные клетки могут быть посеяны на биопатчи из внеклеточного матрикса, полученного от кардиальных фибробластов. У мыши с индуцированным инфарктом аппликация таких патчей на поверхность сердца привела к ускорению ЭМТ и значительной дифференцировке клеток в фибробласты и гладкомышечные клетки. Однако эффективное воздействие таких патчей на функцию поврежденного миокарда пока ограничено [6].

Исследование первичных человеческих ПКЭ позволило выявить около 7400 структурно разнообразных соединений, которые ответственны за регуляцию широкого спектра биологических мишеней, среди них выявлены и молекулы, модифицирующие пролиферацию человеческих ПКЭ. Таким образом, дальнейшее изучение метаболических и фармакокинетических принадлежностей этих микромолекулярных соединений открывает широкие горизонты для исследований in vivo [22].

Таким образом, на данный момент существуют следующие способы активации репаративного потенциала эпикарда:

  1. Генетическое перепрограммирование клеток с помощью вирусов путем введения в полость перикарда вирусных векторов, которые встраиваются в генетический материал фибробластов и вызывают дифференцировку в различные клетки миокарда.
  2. Локальное применение паракринных факторов, участвующих в формировании сердца (факторы транскрипции GATA4 и GATA6; тимозин β4 и др.). Имеются данные, что перикардиальная жидкость пациентов с ишемической болезнью сердца стимулировала рост и выживание клеточных структур сердца.
  3. Эпикардиальная трансплантация тканеинженерных конструкций, их использование во время проведения аортокоронарного шунтирования у пациентов с тяжелой постинфарктной сердечной недостаточностью продемонстрировала свою эффективность и безопасность, что позволяет расширить применение этого метода.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Предположение о регенеративном потенциале сердца было оправдано после прицельного изучения свойств и характеристик эпикарда. В процессе эмбриогенеза эпикард продуцирует большое количество мультипотентных прогениторных клеток сердца, которые в дальнейшем подвергаются эпителиально-мезенхимальной трансформации. Эти клетки мигрируют в толщу миокарда и дают начало различным кардиальным типам клеток, в том числе кардиомиоцитам. Эпикард участвует в синтезе паракринных факторов, которые обеспечивают рост коронарных сосудов, а также дифференцировку и развитие миокарда в целом.

В основе разрабатываемых механизмов восстановления миокарда лежат различные способы стимуляции активности эпикарда по эмбриональному пути. Наиболее перспективно применение тканеинженерных конструкций, содержащих прорегенеративные факторы. При этом создается специфическое микроокружение за счет формирования полноценного клеточного пласта, который позволяет поддержать жизнеспособность клеток и их функциональную активность. Данные пласты содержат ПКЭ и паракринные факторы, позволяющие направлять дифференцировку клеток по определенному пути (кардиомиоциты, эндотелиоциты, гладкомышечные клетки). Имплантация пластов, содержащих комбинации ПКЭ с мультипотентными мезенхимальными стромальными клетками, вызывает наибольший интерес. Эти модели продемонстрировали свою эффективность и безопасность на уровне доклинических испытаний, что позволит в ближайшем будущем использовать их в клинических исследованиях.

В настоящее время предложены и активно изучаются в России и за рубежом различные методы активации эпикарда и способы доставки биологически активных веществ к месту повреждения. К таким, показавшим свою эффективность, молекулам относится тимозин β4, трансформирующий фактор роста β ( TGFβ ), оснóвный фактор роста фибробластов ( bFGF ) и некоторые другие. Использование тканеинженерных конструкций, как, например, биопатчи и гидрогели, обогащенных прогениторными клетками и паракринными факторами, в частности bFGF, в экспериментах in vitro показало эффективность таких способов доставки. Генетическое перепрограммирование с помощью вирусных векторов и применение малых молекул для стимуляции эпителиально-мезенхимальной трансформации также относятся к перспективным направлениям.

Однако, несмотря на успех описанных экспериментальных моделей, применение указанных методик в реальной клинической практике пока не нашло широкого применения. Единичные сообщения свидетельствуют о высоком потенциале стимуляции эпикарда при лечении больных инфарктом миокарда. В то же время требуются дальнейшие исследования механизмов миграции и дифференцировки эпикардиальных клеток in vitro, изучение не только краткосрочных результатов, но и оценки долгосрочной эффективности и безопасности предложенных подходов.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. Все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

ADDITIONAL INFO

Authors’ contribution. All authors made a substantial contribution to the conception of the study, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the article, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the study.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.

×

About the authors

Eugene V. Timofeev

Saint Petersburg State Pediatric Medical University

Author for correspondence.
Email: darrieux@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9607-4028
SPIN-code: 1979-7713

MD, PhD, Dr. Sci. (Medicine), Professor, Department of Propaedeutics Internal Medicine

Russian Federation, 2 Litovskaya st., Saint Petersburg, 194100

Yana E. Bulavko

Saint Petersburg State Pediatric Medical University

Email: yana.bulavko@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-0879-846X
SPIN-code: 8159-2273

Assistant Professor, Department of Propaedeutics Internal Medicine

Russian Federation, 2 Litovskaya st., Saint Petersburg, 194100

References

  1. Dergilev K V, Komova AV, Tsokolaeva ZI, et al. Epicardium as a new target for regenerative technologies in cardiology. Genes and Cells. 2020;15(2):33–40. EDN: ZWNMPT doi: 10.23868/202004016
  2. Dergilev KV, Tsokolaeva ZI, Beloglazova IB, et al. Intramiocardial administration of resident c-kit + cardiac progenital cells activates epicardial progenitor cells and promotes myocardial vascularation after the infarction. Genes and Cells. 2018;13(1):75–81. EDN: YNQDYD doi: 10.23868/201805009
  3. Dergilev K V, Tsokolaeva ZI, Beloglazova IB, et al. Epicardial transplantation of adipose mesenchymal stromal cell sheets promotes epicardial activation and stimulates angiogenesis in myocardial infarction (experimental study). General Reanimatology. 2019;15(6): 38–49. EDN: YLCBGN doi: 10.15360/1813-9779-2019-6-38-49
  4. Sizov AV, Zotov DD. Myocardial infarction of the second type with severe aortic stenosis. University Therapeutic Journal. 2022;4(1): 32–36. doi : 10.56871/5991.2022.32.45.004
  5. Shloydo EA, Pyaterichenko IA, Zvereva VV, et al. Endovascular treatment in patients with combined pathology. Pediatrician (St. Petersburg). 2015;6( 3):123–128. EDN: VBUCZP doi: 10.17816/PED63123-128
  6. Bao X, Lian X, Hacker TA, et al. Long-term self-renewing human epicardial cells generated from pluripotent stem cells under defined xeno-free conditions. Nat Biomed Eng. 2016;1:0003. doi: 10.1038/s41551-016-0003
  7. Cai C-L, Martin JC, Sun Y, et al. A myocardial lineage derives from Tbx18 epicardial cells. Nature. 2008;454:104–108. doi: 10.1038/nature06969
  8. Cai W, Tan J, Yan J, et al. Limited regeneration potential with minimal epicardial progenitor conversions in the neonatal mouse heart after injury. Cell Rep. 2019;28(1):190–201.e3. doi: 10.1016/j.celrep.2019.06.003
  9. Cao J, Poss KD. The epicardium as a hub for heart regeneration. Nat Rev Cardiol. 2018;15:631–647. doi: 10.1038/s41569-018-0046-4
  10. Chiu LLY, Reis LA, Momen A, Radisic M. Controlled release of thymosin-β4 from injected collagen-chitosan hydrogels promotes angiogenesis and prevents tissue loss after myocardial infarction. Regen Med. 2012;7(4):523–533. doi: 10.2217/rme.12.35
  11. Christoffels VM, Grieskamp T, Norden J, et al. Tbx18 and the fate of epicardial progenitors. Nature. 2009;458(7240):E8–E9. doi: 10.1038/nature07916
  12. Davis ME, Motion JP, Narmoneva DA, et al. Injectable self-assembling peptide nanofibers create intramyocardial microenvironments for endothelial cells. Circulation. 2005;111(4):442–450. doi: 10.1161/01.CIR.0000153847.47301.80
  13. Gaetani R, Feyen DAM, Verhage V, et al. Epicardial application of cardiac progenitor cells in a 3D-printed gelatin/hyaluronic acid patch preserves cardiac function after myocardial infarction. Biomaterials. 2015;61:339–348. doi: 10.1016/j.biomaterials.2015.05.005
  14. Guadix JA, Orlova VV, Giacomelli E, et al. Human pluripotent stem cell differentiation into functional epicardial progenitor cells. Stem Cell Rep. 2017;9(6):1754–1764. doi: 10.1016/j.stemcr.2017.10.023
  15. Iyer D, Gambardella L, Bernard WG, et al. Robust derivation of epicardium and its differentiated smooth muscle cell progeny from human pluripotent stem cells. Development. 2015;142(8):1528–1541. doi: 10.1242/dev.119271
  16. Kobayashi H, Yu Y, Volk DE. Chapter 13 — Thymosins. In: Litwack G, editor. Hormonal signaling in biology and medicine. Academic Press; 2020. P. 311–326. doi: 10.1016/B978-0-12-8 13814-4.00013-4
  17. Mewhort HE, Turnbull JD, Meijndert HC, et al. Epicardial infarct repair with basic fibroblast growth factor-enhanced CorMatrix-ECM biomaterial attenuates postischemic cardiac remodeling. J Thorac Cardiovasc Surg. 2014;147(5):1650–1659. doi: 10.1016/j.jtcvs.2013.08.005
  18. Miyagawa S, Domae K, Yoshikawa Y, et al. Phase I clinical trial of autologous stem cell-sheet transplantation therapy for treating cardiomyopathy. J Am Heart Assoc. 2017;6(4):e003918. doi: 10.1161/JAHA.116.003918
  19. Moerkamp AT, Lodder K, van Herwaarden T, et al. Human fetal and adult epicardial-derived cells: A novel model to study their activation. Stem Cell Res Ther. 2016;7:174. doi: 10.1186/s13287-016-0434-9
  20. Olivey HE, Svensson EC. Epicardial-myocardial signaling directing coronary vasculogenesis. Circ Res. 2010;106(5):818–832. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.109.209197
  21. Pascual-Gil S, Garbayo E, Díaz-Herráez P, et al. Heart regeneration after myocardial infarction using synthetic biomaterials. J Control Release. 2015;203:23–38. doi: 10.1016/j.jconrel.2015.02.009
  22. Paunovic AI, Drowley L, Nordqvist A, et al. Phenotypic screen for cardiac regeneration identifies molecules with differential activity in human epicardium-derived cells versus cardiac fibroblasts. ACS Chem Biol. 2017;12(1):132–141. doi: 10.1021/acschembio.6b00683
  23. Porrello ER, Mahmoud AI, Simpson E, et al. Transient regenerative potential of the neonatal mouse heart. Science. 2011;331(6020):1078–1080. doi: 10.1126/science.1200708
  24. Rane AA, Chuang JS, Shah A, et al. Increased infarct wall thickness by a bio-inert material is insufficient to prevent negative left ventricular remodeling after myocardial infarction. PLoS One. 2011;6: e21571. doi: 10.1371/journal.pone.0021571
  25. Sanchez-Fernandez C, Rodriguez-Outeiriño L, Matias-Valiente L, et al. Regulation of epicardial cell fate during cardiac development and disease: An overview. Int J Mol Sci. 2022;23(6):3220. doi: 10.3390/ijms23063220
  26. Sasaki T, Hwang H, Nguyen C, et al. The small molecule Wnt signaling modulator ICG-001 improves contractile function in chronically infarcted rat myocardium. PLoS One. 2013;8:e75010. doi: 10.1371/journal.pone.0075010
  27. Serpooshan V, Zhao M, Metzler SA, et al. The effect of bioengineered acellular collagen patch on cardiac remodeling and ventricular function post myocardial infarction. Biomaterials. 2013;34(36): 9048–9055. doi: 10.1016/j.biomaterials.2013.08.017
  28. Shrivastava S, Srivastava D, Olson EN, et al. Thymosin β4 and cardiac repair. Ann NY Acad Sci. 2010;1194(1):87–96. doi: 10.1111/j.1749-6632.2010.05468.x
  29. Smart N, Risebro CA, Melville AAD, et al. Thymosin β4 induces adult epicardial progenitor mobilization and neovascularization. Nature. 2007;445:177–182. doi: 10.1038/nature05383
  30. Smits A, Riley P. Epicardium-derived heart repair. J Dev Biol. 2014;2(2):84–100. doi: 10.3390/jdb2020084
  31. Smits AM, Dronkers E, Goumans M-J. The epicardium as a source of multipotent adult cardiac progenitor cells: Their origin, role and fate. Pharmacol Res. 2018;127:129–140. doi: 10.1016/j.phrs.2017.07.020
  32. Tan SH, Loo SJ, Gao Y, et al. Thymosin β4 increases cardiac cell proliferation, cell engraftment, and the reparative potency of human induced-pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes in a porcine model of acute myocardial infarction. Theranostics. 2021;11(16):7879–7895. doi: 10.7150/thno.56757
  33. Tano N, Narita T, Kaneko M, et al. Epicardial placement of mesenchymal stromal cell-sheets for the treatment of ischemic cardiomyopathy; in vivo proof-of-concept study. Mol Ther. 2014;22(10): 1864–1871. doi: 10.1038/mt.2014.110
  34. Trembley MA, Velasquez LS, Bentley KLDM, Small EM. Myocardin-related transcription factors control the motility of epicardium-derived cells and the maturation of coronary vessels. Development. 2015;142(1):21–30. doi: 10.1242/dev.116418
  35. Van Tuyn J, Atsma DE, Winter EM, et al. Epicardial cells of human adults can undergo an epithelial-to-mesenchymal transition and obtain characteristics of smooth muscle cells in vitro. Stem Cells. 2007;25(2):271–278. doi: 10.1634/stemcells.2006-0366
  36. Van Wijk B, Gunst QD, Moorman AFM, Van Den Hoff MJB. Cardiac regeneration from activated epicardium. PLoS One. 2012;7:e44692. doi: 10.1371/journal.pone.0044692
  37. Vieira JM, Howard S, Villa Del Campo C, et al. BRG1-SWI/SNF-dependent regulation of the Wt1 transcriptional landscape mediates epicardial activity during heart development and disease. Nat Commun. 2017;8:16034. doi: 10.1038/ncomms16034
  38. Von Gise A, Pu WT. Endocardial and epicardial epithelial to mesenchymal transitions in heart development and disease. Circ Res. 2012;110(12):1628–1645. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.111.259960
  39. Wang QL, Wang H-J, Li Z-H, et al. Mesenchymal stem cell-loaded cardiac patch promotes epicardial activation and repair of the infarcted myocardium. J Cell Mol Med. 2017;21(9):1751–1766. doi: 10.1111/jcmm.13097
  40. Wang Y-L, Yu S-N, Shen H-R, et al. Thymosin β4 released from functionalized self-assembling peptide activates epicardium and enhances repair of infarcted myocardium. Theranostics. 2021;11(9):4262–4280. doi: 10.7150/thno.52309
  41. Wei K, Serpooshan V, Hurtado C, et al. Epicardial FSTL1 reconstitution regenerates the adult mammalian heart. Nature. 2015;525:479–485. doi: 10.1038/nature15372
  42. Wessels A, Pérez-Pomares JM. The epicardium and epicardially derived cells (EPDCs) as cardiac stem cells. Anat Rec Part A Discov Mol Cell Evol Biol. 2004;276A(1):43–57. doi: 10.1002/ar.a.10129
  43. Winter EM, Grauss RW, Hogers B, et al. Preservation of left ventricular function and attenuation of remodeling after transplantation of human epicardium-derived cells into the infarcted mouse heart. Circulation. 2007;116(8):917–927. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.106.668178
  44. Witty AD, Mihic A, Tam RY, et al. Generation of the epicardial lineage from human pluripotent stem cells. Nat Biotechnol. 2014;32:1026–1035. doi: 10.1038/nbt.3002
  45. Yamaguchi Y, Cavallero S, Patterson M, et al. Adipogenesis and epicardial adipose tissue: a novel fate of the epicardium induced by mesenchymal transformation and PPARgamma activation. PNAS USA. 2015;112(7):2070–2075. doi: 10.1073/pnas.1417232112
  46. Zhao J, Cao H, Tian L, et al. Efficient differentiation of TBX18 + /WT1 + epicardial-like cells from human pluripotent stem cells using small molecular compounds. Stem Cells Dev. 2017;26(7):528–540. doi: 10.1089/scd.2016.0208
  47. Zhou B, Ma Q, Rajagopal S, et al. Epicardial progenitors contribute to the cardiomyocyte lineage in the developing heart. Nature. 2008;454(7200):109–913. doi: 10.1038/nature07060
  48. Zhou B, Mcgowan FX, Pu WT, et al. Adult mouse epicardium modulates myocardial injury by secreting paracrine factors. J Clin Investig. 2011;121(5):1894–1904. doi: 10.1172/JCI45529

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Copyright (c) 2024 Eco-Vector


 


Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».