Clinical observation of genetically confirmed Kabuki syndrome type 1, with an undetermined type of inheritance, in a 7-year-old child

Cover Page

Cite item

Full Text

Abstract

Kabuki syndrome is a rare hereditary disease that has a specific clinical picture: facial features, growth retardation, muscular hypotonia, skeletal abnormalities, dermatoglyphic abnormalities, mild to moderate mental retardation, and postnatal growth deficiency. Kabuki syndrome (Kabuki mask syndrome / Kabuki makeup syndrome) got its name for the specific features of the appearance of patients who have a facial expression similar to a special makeup that highlights the eyes and eyebrows of the characters of the Japanese Kabuki theater. The main reasons for the development of Kabuki syndrome in 75% are mutations in the KMT2D gene (KS type 1) and in 5% are mutations in the KDM6A gene (Kabuki syndrome type 2), the etiology of about 20% of cases remains unknown. Most mutations in type 1 Kabuki syndrome are formed de novo, and cases of autosomal dominant inheritance have also been described. Type 2 Kabuki syndrome has sex-linked (X-linked) inheritance. Because Kabuki syndrome is a low-prevalence, multisystem disease, patients require a variety of diagnostic and screening tests with multidisciplinary evaluation of outcomes at different stages of their lives. Early diagnosis of the disease is crucial for timely treatment and rehabilitation measures and improving the prognosis and quality of life of the child. The interest of the presented clinical observation of Kabuki syndrome lies in the importance of early recognition of clinical manifestations, timely surgical treatment, hearing rehabilitation and improving the prognosis of the patient’s life. The article describes a clinical observation, genetically confirmed type 1 Kabuki syndrome, in a child born in 2015 (type of inheritance not established). The interest of the presented clinical observation of Kabuki syndrome, manifested by characteristic facial features, skeletal anomalies, postnatal growth retardation, dermatoglyphic anomalies, intellectual retardation, lies in the need for a multidisciplinary approach to the diagnosis and treatment of the patient.

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Синдром Кабуки (СК) — клинически и генетически гетерогенное заболевание, которое имеет специфическую клиническую картину и связано с мутацией генов KMT2D или KDM6A. Впервые синдром был описан, независимо друг от друга, в 1981 г. двумя группами японских ученых [10]. СК был назван в честь характерных черт лица, которые напоминают грим актеров в театре Кабуки в Японии [10, 12].

По данным отечественной и зарубежной литературы в мире известно менее 1000 пациентов с данным синдромом [3]. Общая распространенность СК составляет 1 случай на 32 000 человек в Японии, 1 случай на 86 000 человек в западных странах [11, 14]. СК 1-го типа (ген KMT2D) диагностируется у 75 % пациентов, СК 2-го типа (ген KDM6A) у 5 % пациентов, около 20 % случаев остается неизвестной этиологии [1, 10, 13]. Полового различия по частоте встречаемости нет.

Диагностическими признаками считаются пять основных проявлений: «своеобразное лицо» (длинные глазные щели с выворотом латеральной трети нижнего века, дугообразные и широкие брови с редкостью латеральной трети, короткая колумелла с вдавленным кончиком носа, большие низко расположенные уши), незначительные аномалии скелета (деформированный позвоночный столб с сагиттальной расщелиной позвонков или без нее, сколиоз, брахидактилия, деформация стоп, гипермобильность суставов), дерматоглифические аномалии (выступающие фетальные подушечки на кончиках пальцев рук, отсутствие пальцевого трирадиуса), умственная отсталость от легкой до умеренной степени (IQ ниже 80) и постнатальный дефицит роста [6–10].

Второстепенные признаки могут включать: врожденные пороки сердца (ВПС), пороки развития мочеполовой системы, желудочно-кишечные аномалии, нарушения со стороны органов чувств, повышенная восприимчивость к инфекциям, эндокринные нарушения, снижение слуха [4, 5, 8].

Источники литературы предполагают, что диагноз СК может быть поставлен пациенту любого пола и любого возраста с врожденной гипотонией, задержкой развития и/или умственной отсталостью в анамнезе и одним или обоими из следующих основных критериев:

  1. Патогенный или вероятно патогенный вариант в генах KMT2D или KDM6A.
  2. Типичные дисморфические черты включают длинные глазные щели с выворотом латеральной трети нижнего века и два или более из следующих признаков:
  • дугообразные и широкие брови с редкостью латеральной трети;
  • короткая колумелла с вдавленным кончиком носа;
  • большие, выпуклые или чашевидные уши;
  • фетальные подушечки пальцев рук [2, 7, 15].

КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ

Пациент, 2015 г. р., в связи с выявленными и требующими обследования, наблюдения и лечения врожденными пороками развития регулярно с 1-го месяца жизни по настоящий момент наблюдается специалистами клиники Санкт-Петербургского государственного педиатрического медицинского университета (СПбГПМУ).

Анамнез: мальчик родился на 36-й неделе гестации с массой тела 2780 г, ростом 49 см, данная беременность вторая, первая беременность — здоровый ребенок. Наследственность не отягощена, родители ребенка соматически здоровы.

Состояние ребенка требовало искусственной вентиляции легких с первых по пятые сутки жизни в связи с подозрением на ВПС, обследование и лечение пациента было продолжено в перинатальном центре СПбГПМУ.

В возрасте 1,5 мес. для коррекции ВПС проведена радикальная операция с резекцией коарктации аорты и пластикой дуги аорты.

Тяжелое состояние, обусловленное инфекционным процессом и полиорганной недостаточностью, требовало расширенного инструментально-лабораторного обследования в объеме поиска сопутствующей соматической патологии.

За 5 лет наблюдений различными специалистами выявлены патологические проявления, относящиеся как к основным, так и к второстепенным диагностическим группам признаков СК.

Оториноларингологические проявления

Оториноларингологические проявления включают выраженный дисморфизм, с характерными изменениями наружного уха с увеличением, низким расположением и оттопыренностью кончиков ушей, деформацию кончика носа (приплюснутая форма), готическое нёбо. Одна из ключевых особенностей СК — рецидивирующий острый средний отит. У данного пациента зарегистрированы двусторонние средние отиты с частотой не реже 1–2 раз в год с 2-месячного возраста, в возрасте 3,5 лет ребенок перенес отоменингит.

Результаты инструментальных методов исследования в возрасте 2,5 мес. выявили повышение порогов слуха, соответствующее тугоухости III степени справа и IV степени слева по смешанному типу, на фоне двустороннего экссудативного среднего отита (рис. 1).

 

Рис. 1. Результаты 2-го этапа аудиологического скрининга (2016) — порог регистрации коротколатентных слуховых вызванных потенциалов по воздушной проводимости справа (AD) 70 дБ, слева (AS) 100 дБ над порогом слуха

Fig. 1. Results of the 2nd stage of audiological screening in 2016 — the threshold for registration of short-latency auditory evoked potentials by air conduction on the right (AD) 70 dB, on the left (AS) = 100 dB above hearing threshold

 

С целью абилитации слуха произведено бинауральное слухопротезирование в возрасте 6 мес.

Результаты последнего аудиологического обследования (2022) в динамическом наблюдении соответствуют повышению порогов слуха по типу смешанной тугоухости IV степени справа и IV степени слева (см. таблицу).

 

Таблица 1. Поведенческая тональная аудиометрия в свободном поле (без слухового аппарата) пациента

Table 1. Behavioral pure-field audiometry (without hearing aid) of the patient

Показатель

Диапазон, кГц

0,5

1

2

4

AD, дБ

80

90

100

105

AS, дБ

105

110

110

110

 

При проведении мультиспиральной компьютерной томографии височных костей в 2020 г. выявлены признаки двустороннего врожденного порока развития внутреннего уха — неполное разделение улитки 2 типа (рис. 2).

 

Рис. 2. Компьютерная томограмма височных костей в аксиальной проекции пациента — неполное разделение улитки 2-го типа

Fig. 2. Computed tomogram of the temporal bones in the axial projection of the patient — incomplete division of the cochlea type 2

 

Неврологические проявления

С раннего возраста у пациента проявлялась детская гипотония в виде трудностей при сосании, жевании и глотании, в данном возрасте в состоянии покоя находится с открытым ртом.

Задержка психомоторного и речевого развития (количественная оценка уровня интеллекта затруднена):

  • сел в 10 мес., встал в 12 мес., пошел в 2 года;
  • ошибки артикуляции и аномальный оральный резонанс, обусловленные плохой орально-моторной координацией и гипотонией, привели к нарушению разборчивости речи;
  • общее недоразвитие речи 1–2-го уровня.

Проявления патологии желудочно-кишечного тракта

Ослабление сосательного и глотательного рефлексов, а также гастроэзофагеальный рефлюкс привели к необходимости питания через назогастральный зонд в течение нескольких месяцев. В возрасте 2,5 лет при проведении клинико-лабораторных обследований выявлены дискинезия желчевыводящих путей по гипомоторному типу, панкреатическая недостаточность, дисбактериоз кишечника.

Черепно-лицевые, скелетные особенности и ородентальная симптоматика

В соматическом статусе ребенка отмечены характерные для СК черты лица (рис. 3): длинные глазные щели, длинные ресницы, арковидные брови с разреженной латеральной частью, приплюснутый кончик носа, большие низко расположенные уши с оттопыренными кончиками, готическое нёбо; нарушение осанки (сколиоз, кифоз грудного отдела позвоночника, рис. 4), вальгусные голени (рис. 5), задержка роста, выступающие фетальные подушечки на кончиках пальцев рук (рис. 6).

 

Рис. 3. Черты лица, характерные для синдрома Кабуки, пациента: арковидные брови с разреженной латеральной частью, широкий кончик носа, большие низкорасположенные уши с оттопыренными кончиками (2022)

Fig. 3. Facial features characteristic of the Kabuki syndrome, of the patient: arched eyebrows with a sparse lateral part, a wide tip of the nose, large low-lying ears with protruding tips (2022)

 

Рис. 4. Нарушение осанки

Fig. 4. Violation of posture

 

Рис. 5. Вальгуcные голени

Fig. 5. Hallux valgus

 

Рис. 6. Выступающие фетальные подушечки на кончиках пальцев рук

Fig. 6. Protruding fetal pads on the fingertips

 

Офтальмологические проявления

С рождения: непостоянное альтернирующее расходящееся косоглазие. Врожденный стеноз носослезного протока слева, осложненный дакриоциститом. (Оперативное лечение в 2 мес.: зондирование и промывание слезоотводящих путей слева.) Макулопатия, гиперметропия слабой степени обоих глаз с астигматизмом. Эпителиопатия роговицы.

Иммунологические нарушения

Первичный иммунодефицит — инфицированность герпес-вирусами (герпес 1-го + 2-го типа IgG+, ЦМВ IgG+), транзиторная гипогаммаглобулинемия А, рецидивирующие средние отиты.

Детальное описание фенотипических признаков и сопутствующих заболеваний, выявленных у пациента, демонстрирует высокую степень сходства фенотипов с СК. В лаборатории молекулярной патологии проведено генетическое исследование ДНК методом клинического секвенирования экзома — выявлен вариант chr12:49033838G>A в гене KMT2D в гетерозиготном состоянии (рис. 7).

 

Рис. 7. Заключение по результатам исследования ДНК пациента методом клинического секвенирования, выявлен вариант chr12:49033838G>A в гене KMT2D в гетерозиготном состоянии

Fig. 7. Conclusion Based on the results of a DNA in a patient study by clinical sequencing, the variant chr12:49033838G>A was detected in the KMT2D gene in a heterozygous state

 

По результатам генетического обследования подтвержден диагноз: «Синдром Кабуки 1-го типа (молекулярно-позитивный, мутация в гене KMT2D)». Родителям ребенка рекомендовано проведение молекулярно-генетического обследования с целью уточнения типа наследования. В настоящий момент результаты обследования не предоставлены.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Интерес представленного клинического наблюдения для специалистов различного профиля обусловлен не только редкой встречаемостью СК, но и клинико-молекулярным полиморфизмом.

Ранняя генетическая диагностика синдрома имеет решающее значение, так как она подтверждает и классифицирует тип СК.

Детальное описание фенотипа, симптомов заболевания (даже при наличии редких и минимальных клинических проявлений заболевания), выявление сопутствующей патологии при СК позволяют определить тактику лечения и реабилитации больного, что имеет большое значение для предотвращения осложнений и улучшения прогноза и качества жизни пациента.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Благодарность. Авторы выражают благодарность сотрудниками клинической больницы Санкт-Петербургского государственного педиатрического университета за предоставленные материалы.

Вклад авторов. Все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

Информированное согласие на публикацию. Авторы получили письменное согласие законных представителей пациента на публикацию медицинских данных и фотографий.

ADDITIONAL INFORMATION

Acknowledgements. The authors express their gratitude to the staff of the clinical hospital of Saint Petersburg State Pediatric University for the materials provided.

Authors’ contribution. Thereby, all authors made a substantial contribution to the conception of the study, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the article, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the study.

Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.

Competing interests. The authors declare that there is no conflict of interest.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patient for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.

×

About the authors

Oksana K. Gorkina

Saint Petersburg State Pediatric Medical University

Author for correspondence.
Email: gorkina-ok@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-2527-9023

Assistant of the Department of Otorhinolaryngology

Russian Federation, Saint Petersburg

Pavel V. Pavlov

Saint Petersburg State Pediatric Medical University

Email: pvpavlov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4626-201X

MD, PhD, Dr. Med. Sci., Professor, Head of the Department of Otorhinolaryngology

Russian Federation, Saint Petersburg

Maria L. Zakharova

Saint Petersburg State Pediatric Medical University

Email: dr.essina@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6410-3533

MD, PhD, Dr. Med. Sci., Associate Professor of the Department of Otorhinolaryngology

Russian Federation, Saint Petersburg

Nadezhda V. Nikitina

Saint Petersburg State Pediatric Medical University

Email: nadyan270798@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1956-4124

Clinical Resident of the Department of Otorhinolaryngology

Russian Federation, Saint Petersburg

References

  1. Gorbunova VN. Molecular genetics — a way to the individual personalized medicine. Pediatrician (St. Petersburg). 2013;4(1):115–121. (In Russ.) doi: 10.17816/PED41115-121
  2. Gorbunova VN, Baranov VS. Vvedenie v molekulyarnuyu diagnostiku i genoterapiyu nasledstvennykh zabolevanii. Saint Petersburg: Spetsial’naya Literatura, 1997. 287 p. (In Russ.)
  3. Zhitomirskaya ML, Snegova EV, Odintsova GV. West syndrome in patients with Kabuki syndrome (literature review and case report). Russian Journal of Child Neurology. 2021;16(4):69–76. (In Russ.) doi: 10.17650/2073-8803-2021-16-4-69-76
  4. Kondratenko IV, Suspitsin EN, Vakhlyarskaya SS, et al. Kabuki syndrome. Pediatric Hematology/Oncology and Immunopathology. 2017;16(4):75–83. (In Russ.) doi: 10.24287/1726-1708-2017-16-4-75-83
  5. Sсhugareva LM, Poteshkina OV, Galaktionova SM. Kabuki syndrome. Neurological disorders, case report. Herald of North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov. 2019;11(2):59–70. (In Russ.) doi: 10.17816/mechnikov201911259-70
  6. Adam MP, Banka S, Bjornsson HT, et al. The Kabuki syndrome medical advisory board. Kabuki syndrome: international consensus diagnostic criteria. J Med Genet. 2019;56(2):89–95. doi: 10.1136/jmedgenet-2018-105625
  7. Adam M. Insights into the molecular genetics of Kabuki syndrome. Adv Genomics Genet. 2015;5:121–129. doi: 10.2147/AGG.S58588
  8. Adam MP, Hudgins L, Hannibal M. Kabuki syndrome. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al. editors. GeneReviews. Seattle: University of Washington, 2011. P. 1993–2019.
  9. Banka S, Lederer D, Benoit V, et al. Novel KDM6A (UTX) mutations and a clinical and molecular review of the X-linked Kabuki syndrome (KS2). Clin Genet. 2014;87(3):252–258. doi: 10.1111/cge.12363
  10. Boniel S, Szymańska K, Śmigiel R, Szczałuba K. Kabuki syndrome — clinical review with molecular aspects. Genes (Basel). 2021;12(4):468. doi: 10.3390/genes12040468
  11. Bokinni Y. Kabuki syndrome revisited. J Hum Genet. 2012;57(4):223–227. doi: 10.1038/jhg.2012.28
  12. Kuroki Y, Suzuki Y, Chyo H, et al. A new malformation syndrome of long palpebral fissures, large ears, depressed nasal tip, and skeletal anomalies associated with postnatal dwarfism and mental retardation. J Pediatrics. 1981;99(4):570–573. doi: 10.1016/S0022-3476(81)80256-9
  13. Kasdon BD, Fox JE. Kabuki syndrome: diagnostic and treatment considerations. Ment Health Fam Med. 2012;9(3):171–179.
  14. McKusick VA, editor. Online mendelian inheritance in man (OMIM). Baltimore: The Johns Hopkins University.
  15. Niikawa N, Kuroki Y, Kajii T, et al. Kabuki make-up (Niikawa–Kuroki) syndrome: a study of 62 patients. Am J Med Genet. 1988;31(3):565–589. doi: 10.1002/ajmg.1320310312

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download
2. Fig. 1. Results of the 2nd stage of audiological screening in 2016 — the threshold for registration of short-latency auditory evoked potentials by air conduction on the right (AD) 70 dB, on the left (AS) = 100 dB above hearing threshold

Download (164KB)
Indexing metadata
3. Fig. 2. Computed tomogram of the temporal bones in the axial projection of the patient — incomplete division of the cochlea type 2

Download (73KB)
Indexing metadata
4. Fig. 3. Facial features characteristic of the Kabuki syndrome, of the patient: arched eyebrows with a sparse lateral part, a wide tip of the nose, large low-lying ears with protruding tips (2022)

Download (57KB)
Indexing metadata
5. Fig. 4. Violation of posture

Download (52KB)
Indexing metadata
6. Fig. 5. Hallux valgus

Download (46KB)
Indexing metadata
7. Fig. 6. Protruding fetal pads on the fingertips

Download (134KB)
Indexing metadata
8. Fig. 7. Conclusion Based on the results of a DNA in a patient study by clinical sequencing, the variant chr12:49033838G>A was detected in the KMT2D gene in a heterozygous state

Download (122KB)
Indexing metadata

Copyright (c) 2023 Eco-Vector


 


Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».