Molecular genetic traits and risk factors for neuroblastoma

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Нейробластома — наиболее распространенная экстракраниальная солидная опухоль детского возраста, на ее долю приходится от 8 до 15 % всех онкологических заболеваний у детей [19, 21, 25, 37, 38]. Показатель заболеваемости составляет 0,85–1,2 случая на 100 000 детского населения в возрасте от 0 до 18 лет [4, 9]. Мальчики болеют несколько чаще, чем девочки (соотношение по полу 1,2 : 1) [7, 47]. Клинически нейробластома ведет себя крайне непредсказуемо: она может как спонтанно регрессировать, дифференцироваться в более доброкачественные варианты, так и приводить к летальному исходу в связи с бурным прогрессированием злокачественного процесса [15, 34]. Данный вид образований обычно встречается у младенцев (средний возраст дебюта заболевания 18–22 мес.), однако иногда опухоль может быть выявлена антенатально или сразу после рождения [4, 13, 18, 19, 38, 40]. У младенцев и детей до года, например, образование может регрессировать спонтанно, тогда как у более старших пациентов оно может реверсировать из нейробластомы в доброкачественную ганглионеврому. Примерно у половины пациентов, особенно у детей старше 1,5 лет, с наличием генетических поломок, процесс может прогрессировать, несмотря на интенсивное лечение [4, 8, 9, 14, 32]. Нейробластома принадлежит к группе эмбриональных опухолей, все они характеризуются манифестацией в раннем возрасте, имеют сходные цитоморфологические характеристики [10, 13]. Формирование опухоли начинается приблизительно в течение 5-й недели эмбриогенеза из клеток нервной трубки. Изначально нервная трубка состоит из активных во время раннего эмбрионального развития мультипотентных стволовых клеток, которые впоследствии дают начало ряду различных типов клеток, включая нейроны и глиальные клетки периферической нервной системы, мезенхимальные, пигментные и секреторные клетки, костные и хрящевые клетки лица. Дальнейший вариант развития данных мультипотентных стволовых клеток зависит от их расположения вдоль ростро-каудальной оси развивающегося эмбриона. Например, краниальный нервный гребень дает начало хрящам и костям, тогда как крестцовый нервный гребень — кишечным нейронам. В ходе эмбрионального развития клеткам из дорсальной части нервной трубки необходимо пройти эпителиально-мезенхимальный переход и мигрировать в отдаленные места зарождающегося организма для дальнейшей закладки различных органов, в связи с чем опухоль может возникнуть в любом органе [19, 24, 30, 35, 38, 49, 55]. Учитывая раннее начало заболевания и особенности его локализации и проявлений, можно предположить, что нейробластома, скорее всего, возникает из симпатоадреналовых клеток-предшественников в нервном гребне, которые в норме дифференцируются в клетки симпатического ганглия и катехоламин-секретирующие клетки надпочечников, однако в результате секвенирования РНК одиночных клеток и сравнения злокачественных клеток нейробластомы со «здоровыми» клетками нервного гребня была сделана некоторая поправка в данном утверждении, так как выяснилось, что в нервном гребне существуют две отдельные популяции незрелых клеток, которые могут быть потенциально ответственны за возникновение нейробластомы, — предшественники шванновских клеток и симпатобласты. При дальнейшем углублении в исследования данных популяций клеток нервного гребня ученые столкнулись с рядом противоречий, которые разрешить на данный момент не удалось, в связи с чем путь формирования нейробластомы остается не до конца изученным [38, 55].

Эмбриональное происхождение опухоли также устанавливается при иммуногистохимическом исследовании с помощью маркеров стволовых клеток нервного гребня — PHOX2b и c-Kit (CD117), и эмбриональных глиальных маркеров SOX10 и AP2α [13]. На поверхности опухолевых клеток может наблюдаться экспрессия различных ганглиозидов [4, 30]. В частности, до 30 % всех ганглиозидов представлены дисиалоганглиозидом GD2 (disialoganglioside) — это гликосфинголипид, состоящий из комплекса сфингозина и церамида с внутримембранным липидным и внеклеточным гликановым доменами и входящий в состав цитоплазматической мембраны нейрональных клеток. В норме предполагается, что ганглиозиды обеспечивают межклеточные взаимодействия, процессы адгезии, а также участвуют в регулировании пролиферации и дифференцировки клеток. При этом уровень экспрессии GD2 зависит от степени дифференцировки нейрогенных опухолей: наибольшие концентрации определяются на клетках нейробластомы (около 30 % всех ганглиозидов), наименьшие — на клетках более дифференцированных ганглионейробластомы и ганглионейромы [4].

Чаще всего нейробластома локализуется в надпочечниках (35–50 %). В остальных случаях опухоль может быть обнаружена в забрюшинном пространстве, а конкретнее, в органе Цукеркандля, области чревного ствола, паравертебральной и превертебральной симпатических цепях, а также в заднем средостении, шее и тазу [11–13, 19, 44].

Поиск публикаций, содержащих в себе информацию о рассматриваемых в обзоре вопросах, был произведен в базах данных РИНЦ, Google Scholar, PubMed.

ФАКТОРЫ РИСКА

Некоторые клинические и генетические особенности этой опухоли имеют прогностическое значение и в настоящее время используются для оценки прогноза и планирования лечения. К основным из них относятся возраст на момент диагностики злокачественного процесса (<12 или ≥12 мес.), пол, распространенность (локализованная или метастатическая), плоидность опухоли (гипердиплоидная или диплоидная) и статус MYCN-онкогена (амплифицированный или неамплифицированный) [5, 16, 17, 25, 30, 44, 49]. Однако, несмотря на достаточно обширные эпидемиологические исследования, направленные на выявление этиологических аспектов, которые проводят уже более 20 лет, факторы риска развития нейробластомы достоверно не определены. В современных исследованиях авторы особое внимание уделяют изучению еще и таких факторов риска, как гестационный возраст, масса тела ребенка при рождении, наличие врожденных пороков развития, употребление матерью алкоголя, применение диуретиков, кодеина и обезболивающих препаратов во время беременности и др. [9, 29]. Результаты наиболее весомых исследований факторов риска возникновения нейробластомы сведены в краткой форме в табл. 1.

 

Таблица 1. Влияние факторов риска на развитие нейробластомы

Table 1. Influence of risk factors on neuroblastoma development

Фактор риска / Risk factor	Влияние на риск возникновения нейробластомы, условия влияния данного фактора / The influence on the risk of neuroblastoma, conditions of influence of this factor	Публикация, трактующая данный фактор / Publication interpreting this factor
Масса тела при рождении более 4000 г / Birth weight over 4000 g	Повышает риск / Increases risk	[26] в 1984 г. (исследовали детей в возрасте до 24 мес.); [53] в 1997 г. (исследовали детей в возрасте до 24 мес.) / [26] in 1984 (examined children under 24 months of age); [53] in 1997 (examined children under 24 months of age)
Преждевременные роды (<37 нед. гестации) / Premature birth (<37 weeks gestation)	Повышает риск, у детей в возрасте 1–4 лет, при преждевременных родах (<37 нед. гестации) + масса тела <1500 г / Increases risk, for children aged 1–4 years with preterm birth (<37 weeks gestation) + body weight <1500 g	[52] в 2007 г. (исследовали детей в возрасте 1–4 лет; новорожденных; детей в возрасте более 12 мес.) / [52] in 2007 (examined children aged 1–4 years; newborns; children over 12 months old)
	Снижает риск, у детей в возрасте >12 мес., при преждевременных родах + низкая или нормальная масса тела при рождении / Decreases risk, children over 12 months old with preterm labor + low or normal birth weight
	Повышает риск, у детей в возрасте <12 мес., при родах на сроке <33 нед. / Increases risk, for children with childbirth less than 33 weeks	[28] в 2001 г. (исследовали детей в возрасте <12 мес.; в возрасте 0–19 лет) / [28] in 2001 (children under the age of 12 months; aged 0–19 years)
	Снижает риск, у детей в возрасте 0–19 лет, при преждевременных родах на 33–36-й неделе / Decreases risk, for children aged 0–19 years with preterm birth at 33–36 weeks
	Повышает риск, при преждевременных родах и низкой массе тела при рождении / Increases risk, for children with preterm birth and low birth weight	[47] в 2001 г. (исследовали детей в возрасте <96 мес.) / [47] in 2001 (examined children under 96 months of age)
	Снижает риск, у детей в возрасте <5 лет / Decreases risk, for children older than 12 months regardless of birth weight	[23] в 2001 г. (исследовали детей в возрасте 0–70 мес.; в возрасте до 5 лет) / [23] in 2001 (examined children aged 0–70 months; under the age of 5 years)
	Снижает риск, у детей >12 мес. независимо от массы тела при рождении / Decreases risk, for children older than 12 months	[34] в 1985 г. (исследовали детей в возрасте <12 мес.; >12 мес.) / [34] in 1985 (examined children under the age of 12 months; older than 12 months)
Рождение путем кесарева сечения / Birth by caesarean section	Повышает риск, у детей в возрасте 1–4 лет / Increases risk, for children aged 1–4 years	[52] в 2007 г. (исследовали детей в возрасте 1–4 лет; новорожденных; детей в возрасте >12 мес.) / [52] in 2007 (examined children aged 1–4 years; newborns; children >12 months old)
	Повышает риск, у детей в возрасте 0–70 мес. и у детей в возрасте <5 лет при повторных родах / Increases risk, for children aged 0–70 months; under the age of 5 years with repeated births	[23] в 2001 г. (исследовали детей в возрасте 0–70 мес.; в возрасте <5 лет) / [23] in 2001 (examined children aged 0–70 months; under the age of 5 years)
	Повышает риск, у детей в возрасте <12 мес. / Increases risk, for children under the age of 12 months	[28] в 2001 г. (исследовали детей в возрасте <12 мес.; в возрасте 0–19 лет) / [28] in 2001 (examined children under the age of 12 months; aged 0–19 years)
Низкая масса тела при рождении / Low birth weight	Повышает риск, у детей в возрасте <12 мес. при родах в срок / Increases risk, for children under the age of 12 months at term birth	[34] в 1985 г. (исследовали детей в возрасте <12 мес.; >12 мес.) / [34] in 1985 (examined children under the age of 12 months; older than 12 months)
	Повышает риск / Increases risk	[29] в 2009 г. / [29] in 2009
Врожденные аномалии со стороны сердечно-сосудистой и мочеполовой систем / Congenital anomalies of the cardiovascular and genitourinary systems	Повышает риск / Increases risk	[39] в 2005 г. (исследовали детей в возрасте до 19 лет) / [39] in 2005 (examined children under the age of 19)
	Повышает риск, повышают риск врожденные пороки развития не только со стороны сердечно-сосудистой и мочеполовой, но и других систем / Increases risk, increase the risk of congenital malformations of the cardiovascular, genitourinary systems and also other systems	[20] в 2008 г. (исследовали детей в возрасте менее 18 мес.) / [20] in 2008 (examined children under 18 months of age)
Преэклампсия у матери в анамнезе / Maternal preeclampsia in anamnesis	Повышает риск / Increases risk	[20] в 2008 г. (исследовали детей в возрасте <18 мес.) / [20] in 2008 (examined children under 18 months of age)
Гибель плода в предыдущих беременностях / Fetal death in previous pregnancies	Повышает риск / Increases risk	[35] в 2008 г. (исследовали детей в возрасте от 28 дней до 14 лет) / [35] in 2008 (examined children aged 28 days to 14 years)
Переношенная беременность / Postterm pregnancy	Повышает риск, у новорожденных при переношенной беременности + большая масса тела при рождении / Increases risk, for newborns with post-term pregnancy + high birth weight	[52] в 2007 г. (исследовали детей в возрасте 1–4 лет; новорожденных; детей в возрасте >12 мес.) / [52] in 2007 (examined children aged 1–4 years; newborns; children over 12 months old)
	Снижает риск, у детей в возрасте <5 лет / Decreases risk, for children under the age of 5 years	[23] в 2001 г. (исследовали детей в возрасте 0–70 мес.; в возрасте <5 лет) / [23] in 2001 (examined children aged 0–70 months; under the age of 5 years)
Употребление матерью наркотиков / Mother’s drug use	Повышает риск / Increases risk	[35] в 2008 г. (исследовали детей в возрасте от 28 дней до 14 лет) / [35] in 2008 (examined children aged 28 days to 14 years)
Употребление матерью алкоголя / Mother’s alcohol use	Повышает риск / Increases risk	[29] в 2009 г. / [29] in 2009
Употребление матерью диуретиков, обезболивающих препаратов или кодеина во время беременности / Maternal use of diuretics, pain medications, or codeine during pregnancy	Повышает риск / Increases risk	[29] в 2009 г. / [29] in 2009
Использование матерью витаминов, фолиевой кислоты / Maternal use of vitamins, folic acid	Снижает риск / Decreases risk	[29] в 2009 г. / [29] in 2009
Астма или аллергии в анамнезе у матери / Maternal asthma or allergies in anamnesis	Снижает риск / Decreases risk	[29] в 2009 г. / [29] in 2009
Дети, рожденные от матерей, которые имели большое количество предыдущих беременностей / Children born to mothers who have had a high number of previous pregnancies	Снижает риск, у детей в возрасте <5 лет / Decreases risk, for children under the age of 5 years	[23] в 2001 г. (исследовали детей в возрасте 0–70 мес.; в возрасте <5 лет) / [23] in 2001 (examined children aged 0–70 months; under the age of 5 years)
Повторные роды естественным путем / Natural re-birth	Снижает риск, у детей в возрасте <5 лет / Decreases risk, for children under the age of 5 years	[23] в 2001 г. (исследовали детей в возрасте 0–70 мес.; в возрасте <5 лет) / [23] in 2001 (examined children aged 0–70 months; under the age of 5 years)
Влияние на отца вредных производственных факторов (летучие и нелетучие углеводороды, металлические и древесно-стружечные опилки, сварочный аэрозоль) / Harmful production factors (volatile and non-volatile hydrocarbons, metal and wood-shaving sawdust, welding aerosol) influence on father	Повышает риск / Increases risk	[29] в 2009 г. / [29] in 2009

 

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ

Один из важнейших факторов развития и прогрессирования нейробластомы — хромосомная нестабильность. В большинстве случаев появление такой нестабильности при злокачественных опухолях приводит к неблагоприятному прогнозу. Однако при нейробластоме возможно развитие двух типов геномной нестабильности — это цельнохромосомные (числовые) анеуплоидии (рассматриваемые в данной статье делеции 1p, 11q, прирост 17q и др.), которые могут быть связаны с лучшим прогнозом, и точечные (сегментарные) хромосомные альтерации (мутации MYCN, ALK), которые являются мощными негативными прогностическими факторами. Предполагается, что опухоли, содержащие сегментарные изменения в ядрах клеток, могут развиваться в результате многоэтапного процесса, начинающегося с некорректной сегрегации хромосом в процессе митоза с последующим переходом к точечным изменениям в хромосомах. У детей в возрасте до 1 года обнаруживаются цельнохромосомные анеуплоидии, что чаще связано с локализованными опухолями, и, напротив, у более старших пациентов отмечаются структурные хромосомные аберрации, фенотипом которых является более агрессивный характер роста опухоли и неблагоприятный прогноз. Таким образом, анеуплоидия может быть первым шагом к развитию сегментарных изменений. Процессом, способным нарушать сегрегацию всей хромосомы, может быть снижение экспрессии деубиквитинирующего фермента USP24, приводящее к дестабилизации фактора сборки микротрубочек CRMP2 с последующим нарушением структуры веретена деления, что было доказано на экспериментальных мышиных моделях и что считается многоэтапной моделью прогрессирования нейробластомы [38, 46, 50].

Примерно в 20–30 % всех случаев одним из лидирующих событий в последующих этапах канцерогенеза при нейробластоме является мутация гена MYCN. Данный ген и его продукт N-Myc представляют семейство факторов транскрипции MYC, которое также включает в себя C-Myc и L-Myc. В норме N-Myc экспрессируется в головном мозге плода и вместе с остальными белками семейства регулирует экспрессию генов, принимающих участие в клеточной пролиферации, процессах роста, дифференцировке клеток и апоптозе путем связывания с активными промоторами и энхансерами и влияя на продукцию более 15 % клеточных генов. Механизмы повышения активности N-Myc включают в себя как индукцию его транскрипционной активности, повышение стабилизации путем нарушения процессов фосфорилирования, снижение его протеасомальной деградации, так и амплификацию гена MYCN. Данная мутация — один из сильнейших предикторов плохого прогноза с пятилетней выживаемостью пациентов менее 30 %. При этом пациенты без MYCN-мутации никогда не приобретают дополнительных копий гена, таким образом, вероятно, MYCN-амплификация является ранним и, возможно, инициирующим событием в канцерогенезе нейробластомы высокого риска. Кроме того, N-Myc воздействует на микроокружение, контролируя синтез цитокинов, опосредующих связь между опухолевыми и иммунными клетками [31, 38, 45].

Другими важными генетическими изменениями являются делеции короткого плеча хромосомы 1 и длинного плеча хромосомы 11. Делеция 1p (потеря гетерозиготности в локусе 1p36) встречается примерно в 40 % случаев и может сочетаться с MYCN-амплификацией. При делеции 1p происходит потеря функции гена-онкосупрессора CHD5, продукт которого — хромодомен-хеликаза-ДНК-связывающий белок, воздействующий на структуру хроматина и экспрессию генов, вовлеченных в регуляцию апоптоза. К тому же было установлено, что экспрессирование CHD5 (при отсутствии 1p-делеции) ингибирует метастазирование при нейробластоме [3, 36].

Делеция 11q23 встречается у 20 % больных нейробластомой и редко сочетается с MYCN-амплификацией. При ней теряется функция гена-онкосупрессора TSLC1 и образование химерных генов с участием FOXR1 — MLL-FOXR1 и PAFAH1B2-FOXR1, что способствует блокированию апоптоза и приводит к опухолевой прогрессии [3].

Наиболее частой генетической аберрацией при нейробластоме является и увеличение длинного плеча хромосомы 17, которая представлена в 70 % случаев и приводит к гиперэкспрессии TOP2A, кодирующего топоизомеразу II, и онкогена BIRC5, в норме отвечающего за блокирование апоптоза [2].

Несмотря на то что подавляющее большинство случаев (около 98 %) нейробластомы рассматриваются как спорадические, существует возможность развития опухоли у лиц, имеющих генетическую предрасположенность. Необходимо различать семейные формы заболевания, при которых отмечается сочетание в семье случаев опухолей симпатической нервной системы и генетических синдромов. Генетические события могут происходить в половых клетках (de novo), и в таком случае родители больного ребенка могут не носить данный признак [6, 22, 24]. Кроме того, в пределах одной семьи симптомы заболевания могут быть очень разнообразными и включать в себя не только локализованные, но и метастатические формы нейробластомы. Опухоли, возникшие в одной семье, могут еще отличаться по прогнозу заболевания и по статусу гена MYCN. Наиболее частыми коморбидными заболеваниями являются болезнь Гиршпрунга и врожденный синдром центральной гиповентиляции [6, 13, 43, 51].

Семейные формы составляют около 2 % случаев нейробластомы [24]. Сообщается, что первым описанным геном, ответственным за наследственную предрасположенность к нейробластоме, стал ген PHOX2B (paired-like homeobox 2B — парный гомеобокс 2B), расположенный на хромосоме 4 в регионе 4р12 и кодирующий высококонсервативный транскрипционный фактор, который является важнейшим регулятором формирования центральной и периферической нервной системы [41, 51]. Было определено, что герминальные мутации в гене PHOX2B действительно лежат в основе генетических механизмов возникновения нейробластомы, причем эти мутации ответственны не менее чем за 10 % случаев семейных форм заболевания нейробластомой. Тип наследования — аутосомно-доминантный с неполной пенетрантностью. У пациентов с синдромом врожденной центральной гиповентиляции выявлено, что риск развития опухолей симпатической нервной системы различается в зависимости от вида мутаций. У пациентов с наиболее частым видом мутаций, обусловленным экспансией полиаланинового тракта (polyalanine repeat expansion mutations, PARMs) в гене PHOX2B, частота встречаемости опухолей составляет лишь 1 %, а при мутациях вне полиаланинового тракта (nonpolyalanine repeat expansion mutations, NPARMs) доходит до 50 % [6, 24, 29, 43, 44, 51].

Вторым описанным геном, ответственным за наследственную предрасположенность к нейробластоме, стал ген ALK (anaplastic lymphoma kinase — киназа анапластической лимфомы), мутации которого были подробно описаны рядом исследователей в журнале «Nature» в 2008 г. [27]. Данный ген содержит наиболее часто выявляемые соматические мутации, обнаруживаемые в 8–10 % случаев нейробластомы. Ген ALK расположен в локусе 2p23 и кодирует рецепторную тирозинкиназу, отвечающую за регуляцию нейрональной дифференцировки. Часто данный ген коамплифицируется вместе с MYCN, а PHOX2B способен увеличивать экспрессию ALK. Помимо нейробластомы транслокации гена ALK ассоциированы с развитием целого ряда злокачественных новообразований, главным образом, крупноклеточной анапластической лимфомы и немелкоклеточного рака легкого, однако при нейробластоме в основе генетических изменений лежат точечные мутации и реже — амплификации гена ALK, в том числе и при семейных формах. В редких случаях герминальные мутации фенотипически могут быть ассоциированы с выраженными нарушениями развития, в том числе когнитивного, что подчеркивает значительную роль регуляции уровня экспрессии ALK в формировании центральной нервной системы. Тип наследования — аутосомно-доминантный. [1, 6, 22, 27, 33, 38, 42, 54]. Мутации ALK ассоциированы не только с семейными, но и со спорадическими случаями нейробластомы. Высокая частота встречаемости нуклеотидных замен в гене (7–10 % при спорадических случаях, до 70 % — при семейных формах) позволяет рассматривать его как драйверный онкоген в развитии опухоли. Стоит отметить, что до 20 % пациентов с семейными формами не имеют мутаций в генах ALK и PHOX2B, что указывает на влияние иных генов, лежащих в основе предрасположенности, к примеру, GALNT14 и KIF1B [1, 6, 24, 43, 44].

В последние годы появились данные о вовлечении в механизмы канцерогенеза гипермутаций «молчащего» полового хроматина. Предполагается, что наличие в кариотипе дополнительных Х-хромосом обладает протективным механизмом, препятствующим развитию нейробластомы, в то время как потеря Х-хромосомы у пациентов с синдромом Шерешевского – Тернера, напротив, повышает риск развития данного вида опухоли [6].

Помимо семейных форм повышенный риск развития нейробластомы отмечен при целом ряде генетических синдромов. К данным состояниям относятся синдромы, сопровождаемые макросомией, такие как синдром Беквита – Видемана, синдром Сотоса, синдром Уивера, а также синдромы, в основе которых лежат герминальные мутации генов, вовлеченных в сигнальный путь RAS-MAPK (rat sarcoma oncogene-mitogen activated protein kinase — онкоген саркомы крысы — митогенактивируемая протеинкиназа), включая нейрофиброматоз I типа (ген NF1, neurofibromin 1), синдром Нунан (ген PTPN11, protein tyrosine phosphatase nonreceptor type 11 — белок нонрецепторной тирозин фосфатазы, тип 11) и синдром Костелло (ген HRAS, harvey rat sarcoma viral oncogene homolog — гомолог вирусного онкогена саркомы крысы Харви).

Немаловажно и описание ассоциации нейробластомы с делецией 1q21.1–1q21.2. Спорадические ненаследственные случаи нейробластомы являются сложным генетическим заболеванием, при котором полиморфизм ряда аллелей приводит к опухолевой трансформации. При этом отмечено, что как определенные однонуклеотидные полиморфизмы, так и делеции крупных участков дезоксирибонуклеиновой кислоты — вариации числа копий — могут модифицировать риск развития нейробластомы. Так, впервые на примере нейробластомы было показано, что герминальные микроделеции в локусе 1q21.1, в котором расположен ген NBPF23 (neuroblastoma breakpoint family, member 23 — ген 23 семейства «переломных» точек при нейробластоме), ответственны за ряд спорадических случаев заболевания. Кроме рассматриваемой опухоли делеция локуса 1q21.1 ассоциирована с различными неврологическими нарушениями: аутизмом, нарушением нейрокогнитивного развития, микроцефалией и пороками развития. Часто дети — обладатели делеции 1q21.1 — имеют выступающий лоб, глубоко посаженные глаза и крупный нос [6, 13, 24].

Различные гены могут быть ответственны за возникновение нейробластомы, информация о них представлена в табл. 2.

 

Таблица 2. Гены, ассоциированные с предрасположенностью к возникновению нейробластомы [6]

Table 2. Genes associated with susceptibility to neuroblastoma [6]

Геномный локус / Genomic locus	Ген кандидат / Candidate gene	Ассоциированный фенотип нейробластомы / Associated neuroblastoma phenotype	Частота встречаемости минорного аллеля при нейробластоме, % / The frequency of occurrence of the minor allele in neuroblastoma, %	Предполагаемый механизм / Proposed mechanism
1q23	DUSP12	Низкий риск / Low risk	31	Неизвестен / Unknown
2q35	BARD1	Высокий риск / High risk	40	Приобретение функции / Function acquisition
5q11	IL31RA	Низкий риск / Low risk	29	Неизвестен / Unknown
5q11	DDX4	Низкий риск / Low risk	32	Неизвестен / Unknown
6p16	HACE1	Высокий риск / High risk	30	Потеря функции / Loss of function
6p16	LIN28B	Высокий риск / High risk	8	Приобретение функции / Function acquisition
6p22	CASC15/NBAT-1	Высокий риск / High risk	56	Потеря функции / Loss of function
11p11	HSD17B12	Низкий риск / Low risk	39	Неизвестен / Unknown
11p15	LMO1	Высокий риск / High risk	55	Приобретение функции / Function acquisition

 

Уникальность этиологии и патогенеза нейробластомы создает значительные трудности для клиницистов в силу непредсказуемости течения заболевания, так как вариабельность дальнейшего исхода и ответа опухоли на химиотерапию достаточно широка: опухоль может как регрессировать, так и привести к смерти за короткое время, проявляя значительную невосприимчивость к проводимой терапии. Именно поэтому для эффективной ранней диагностики опухоли необходимо понимание факторов риска, особенностей этиологии данного новообразования, механизмов его возникновения и дальнейшего развития. Большую роль в этом играют морфологическая и молекулярно-генетическая диагностика. К примеру, недифференцированные и низкодифференцированные варианты нейробластомы, которые содержат в себе большое число нейробластов и бедны шванновской стромой, часто ассоциированы с MYCN-амплификацией и иными хромосомными аберрациями, определяемыми при молекулярно-генетическом исследовании. В то же время отсутствие MYCN-амплификации вместе с такими критериями, как наличие или отсутствие 1p-аберрации, более низкая стадия заболевания и возраст ребенка, могут служить факторами стратификации в группы низкого или промежуточного риска. Большую роль в процессе раннего развития опухоли играет хромосомная нестабильность, которая, вероятно, обусловливает возможность приобретения тех или иных генетических изменений, что также определяет прогноз и дальнейшие терапевтические опции [48].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Нейробластома — одна из наиболее распространенных экстракраниальных солидных злокачественных опухолей детского возраста, в особенности среди грудных детей.

В развитии опухоли большое значение имеют как спорадические мутации, так и наследственные генетические нарушения, в том числе ассоциированные с семейными формами. Молекулярная диагностика при этом имеет решающее значение, так как некоторые из мутаций входят в критерии стратификации, что в дальнейшем позволяет использовать более или менее интенсивные терапевтические режимы и определять прогноз. В то же время при подозрении на семейные формы заболевания возможно выполнение молекулярно-генетических исследований с целью ранней идентификации ассоциированных мутаций.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. Все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

ADDITIONAL INFORMATION

Authors’ contribution. Thereby, all authors made a substantial contribution to the conception of the study, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the article, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the study.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.

About the authors

Lada O. Klimenko

Saint Petersburg State Pediatric Medical University

Author for correspondence.
Email: klimenkolada00@mail.ru

5^th year student of Pediatrics Faculty

Russian Federation, Saint Petersburg

Maksim E. Melnikov

Saint Petersburg State Pediatric Medical University

Email: melmakse@gmail.com

6^th year student of the Pediatrics Faculty, laboratory assistant of the Department of Oncology, Pediatric Oncology and Radiation Therapy

Russian Federation, Saint Petersburg

Svetlana A. Kulyova

Saint Petersburg State Pediatric Medical University; N.N. Petrov National Medical Research Centre of Oncology

Email: kulevadoc@yandex.ru

MD, PhD, Dr. Med. Sci., Professor, Head of the Department of Oncology, Pediatric Oncology and Radiation Therapy

Russian Federation, Saint Petersburg; Saint Petersburg

Gleb V. Kondratiev

Saint Petersburg State Pediatric Medical University

Email: spbgvk@mail.ru

Assistant Professor, Department of Oncology, Pediatric Oncology and Radiation Therapy, Pediatric Oncologist

Russian Federation, Saint Petersburg

References

Supplementary files