Молекулярно-генетическая диагностика и лечение врожденного гиперинсулинизма: описание результатов наблюдения за пациентами с вариантами в генах ABCC8 и KCNJ11

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Врожденный гиперинсулинизм относится к редким орфанным заболеваниям, представляющим большую угрозу в отношении выживаемости пациентов и высокого риска развития тяжелых неврологических осложнений. Нами обобщены данные, полученные при наблюдении за 10 пациентами с врожденным гиперинсулинизмом, обусловленным дефектами в генах ABCC8 и KCNJ11, накоплен уникальный опыт диагностики и лечения пациентов с орфанными заболеваниями, в том числе с врожденным гиперинсулинизмом, позволяющий усовершенствовать алгоритмы дифференциальной диагностики и лечения, прогнозировать течение заболевания. В статье представлены результаты клинического, гормонального и молекулярно-генетического обследования и лечения 10 пациентов с врожденным гиперинсулинизмом, обусловленным мутациями генов АТФ-зависимых калиевых каналов (KCNJ11, ABCC8), наблюдавшихся в Клинике Санкт-Петербургского государственного педиатрического медицинского университета за период с 2010 г. по настоящее время. У всех пациентов заболевание манифестировало с 1-го по 3-й день жизни, медиана возраста диагностики врожденного гиперинсулинизма в исследуемой группе составила 1 мес. (min 14 дней; max 3 г. 9 мес.). У 8 из 10 пациентов отмечалось тяжелое течение гипогликемического синдрома в дебюте заболевания. По результатам молекулярно-генетического исследования выявлено 8 различных мутаций: в генах KCNJ11 (2/8) и ABCC8 (6/8). Одинаковые варианты обнаружены у двух пар родственных пациентов. У детей с мутациями в гене ABCC8 (n = 8) выявлено два варианта с неизвестным клиническим значением, ранее не описанных в аллельных базах и научной литературе. У пациентов с врожденным гиперинсулинизмом наблюдалась высокая вариабельность клинических проявлений и лабораторных показателей, обусловленная гетерогенностью гистологических форм врожденного гиперинсулинизма и полиморфностью молекулярно-генетических вариантов. Дальнейшее изучение особенностей пациентов с врожденным гиперинсулинизмом, проведение молекулярно-генетического анализа с внесением новых вариантов в таргетную панель генов позволит усовершенствовать алгоритмы дифференциальной диагностики и лечения.

Об авторах

Дмитрий Олегович Иванов

Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет

Автор, ответственный за переписку.
Email: doivanov@yandex.ru
SPIN-код: 4437-9626

д-р мед. наук, профессор, главный внештатный неонатолог Минздрава России, ректор, заведующий кафедрой неонатологии с курсами неврологии и акушерства и гинекологии ФП и ДПО

Россия, Санкт-Петербург

Лилия Викторовна Дитковская

Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет

Email: Liliya-ditkovskaya@yandex.ru
SPIN-код: 5771-0580

канд. мед. наук, доцент кафедры педиатрии им. профессора И.М. Воронцова ФП и ДПО

Россия, Санкт-Петербург

Ольга Ивановна Марьина

Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет

Email: olga210697@yandex.ru

ординатор, кафедра педиатрии им. профессора И.М. Воронцова ФП и ДПО

Россия, Санкт-Петербург

Мария Евгеньевна Туркунова

Детская городская поликлиника № 44

Email: 89650505452@mail.ru
SPIN-код: 7320-1136

канд. мед. наук, детский врач-эндокринолог

Россия, Санкт-Петербург

Евгений Николаевич Суспицин

Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет

Email: evgeny.suspitsin@gmail.com

канд. мед. наук, доцент кафедры медицинской генетики

Россия, Санкт-Петербург

Ольга Станиславовна Янковская

Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет

Email: lelja.1999@mail.ru
ORCID iD: 0009-0002-2480-4727

студентка 6-го курса

Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

  1. Абдулхабирова Ф.М., Абросимов А.Ю., Александрова Г.Ф., и др. Эндокринология. Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2016.
  2. Губаева Д.Н., Меликян М.А., Рыжкова Д.В., и др. Клинические, генетические и радионуклидные характеристики пациентов с фокальной формой врожденного гиперинсулинизма // Проблемы Эндокринологии. 2019. Т. 65, № 5. С. 319–329. doi: 10.14341/probl10317
  3. Иванов Д.О., Атласов В.О., Бобров С.А., и др. Руководство по перинатологии. Санкт-Петербург: Информ-Навигатор, 2015. 1216 с.
  4. Иванов Д.О., Тайц А.Н., Дитковская Л.В., и др. Неонатальный сахарный диабет и поликистоз яичников у ребенка с тяжелой инсулинорезистентностью, обусловленной вариантом в гене INSR. Описание клинического случая // Педиатр. 2022. Т. 13, № 5. С. 109–119. doi: 10.17816/PED135109-119
  5. Меликян М.А., Карева М.А., Петряйкина Е.Е., и др. Врожденный гиперинсулинизм. Результаты молекулярно-генетических исследований в российской популяции // Проблемы эндокринологии. 2012. Т. 58, № 2. С. 3–9. doi: 10.14341/probl20125823-9
  6. Меликян М.А. Федеральные клинические рекомендации по диагностике, лечению и ведению детей и подростков с врожденным гиперинсулинизмом // Проблемы эндокринологии. 2014. Т. 60, № 2. С. 3141. doi: 10.14341/probl201460231-41
  7. Меликян М.А. Врожденный гиперинсулинизм: молекулярная основа, клинические особенности и персонализированное лечение: дис. … д-ра мед. наук. Москва, 2019. 311 с.
  8. Никитина И.Л., Саракаева Л.Р., Баиров В.Г., и др. Психомоторное развитие и нейрофизиологические параметры у детей в исходе терапии врожденного гиперинсулинизма // Медицинский совет. 2022. Т. 16, № 12. С. 86–94. doi: 10.21518/2079-701X-2022-16-12-86-94
  9. Aguilar-Bryan L., Bryan J. Molecular biology of adenosine triphosphate-sensitive potassium channels // Endocr Rev. 1999. Vol. 20, No. 2. P. 101–135. doi: 10.1210/er.20.2.101
  10. Alaei M.R., Akbaroghli S., Keramatipour M., Alaei A. A case series: Congenital hyperinsulinism // Int J Endocrinol Metab. 2016. Vol. 14, No. 4. ID e37311. doi: 10.5812/ijem.37311
  11. Arnoux J.B., Verkarre V., Saint-Martin C., et al. Congenital hyperinsulinism: Current trends in diagnosis and therapy // Orphanet J Rare Dis. 2011. Vol. 6, No. 1. ID63. doi: 10.1186/1750-1172-6-63
  12. Aynsley-Green A., Hussain K., Hall J., et al. Practical management of hyperinsulinism in infancy // Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2000. Vol. 82, No. 2. P. F98–F107. doi: 10.1136/fn.82.2.F98
  13. Banerjee I., Raskin J., Arnoux J.-B., et al. Congenital hyperinsulinism in infancy and childhood: challenges, unmet needs and the perspective of patients and families // Orphanet J Rare Dis. 2022. Vol. 17, No. 1. ID 61. doi: 10.1186/s13023-022-02214-y
  14. Demirbilek H., Hussain K. Congenital hyperinsulinism: Diagnosis and treatment update // J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2017. Vol. 6, No. S2. P. 69–87. doi: 10.4274/jcrpe.2017.S007
  15. Flanagan S.E., Kapoor R.R., Banerjee I., et al. Dominantly acting ABCC8 mutations in patients with medically unresponsive hyperinsulinaemic hypoglycaemia // Clin Genet. 2011. Vol. 79, No. 6. P. 582–587. doi: 10.1111/j.1399-0004.2010.01476.x
  16. Giri D., Hawton K., Senniappan S. Congenital hyperinsulinism: recent updates on molecular mechanisms, diagnosis and management // J Pediatr Endocrinol Metab. 2021. Vol. 35, No. 3. P. 279–296. doi: 10.1515/jpem-2021-0369
  17. Hasbaoui B.E.L., Elyajouri A., Abilkassem R., Agadr A. Congenital hyperinsulinsim: case report and review of literature // Pan Afr Med J. 2020. Vol. 35. ID 53. doi: 10.11604/pamj.2020.35.53.16604
  18. Hewat T.I., Johnson M.B., Flanagan S.E. Congenital hyperinsulinism: Current laboratory-based approaches to the genetic diagnosis of a heterogeneous disease // Front Endocrinol. 2022. Vol. 13. ID 873254. doi: 10.3389/fendo.2022.873254
  19. Huopio H., Reimann F., Ashfield R., et al. Dominantly inherited hyperinsulinism caused by a mutation in the sulfonylurea receptor type 1 // J Clin Investig. 2000. Vol. 106, No. 7. P. 897–906. doi: 10.1172/JCI9804
  20. Hussain K., Hindmarsh P., Aynsley-Green A. Neonates with symptomatic hyperinsulinemic hypoglycemia generate inappropriately low serum cortisol counterregulatory hormonal responses // J Clin Endocrinol Metab. 2003. Vol. 88, No. 9. P. 4342–4347. doi: 10.1210/jc.2003-030135
  21. Mitrofanova L.B., Perminova A.A., Ryzhkova D.V., et al. Differential morphological diagnosis of various forms of congenital hyperinsulinism in children // Front Endocrinol. 2021. Vol. 12. ID710947. doi: 10.3389/fendo.2021.710947
  22. Nessa A., Qadeer H.Z., Alison T.M., et al. Molecular mechanisms of congenital hyperinsulinism due to autosomal dominant mutations in ABCC8 // Hum Mol Genet. 2015. Vol. 24, No. 18. P. 5142–5153. doi: 10.1093/hmg/ddv233
  23. Pinney S.E., MacMullen C., Becker S., et al. Clinical characteristics and biochemical mechanisms of congenital hyperinsulinism associated with dominant KATP channel mutations // J Clin Investig. 2008. Vol. 118. P. 2877–2886. doi: 10.1172/JCI35414
  24. Rahman S.A., Nessa A., Hussain K. Molecular mechanisms of congenital hyperinsulinism // J Mol Endocrinol. 2015. Vol. 54, No. 2. P. 119–129. doi: 10.1530/JME-15-0016
  25. Saint-Martin C., Arnoux J.-B., de Lonlay P., Bellanne-Chantelot C. KATP channel mutations in congenital hyperinsulinism // Semin Pediatr Surg. 2011. Vol. 20, No. 1. P. 18–22. doi: 10.1053/j.sempedsurg.2010.10.012
  26. Snider K.E., Becker S., Boyajian L., et al. Genotype and phenotype correlations in 417 children with congenital hyperinsulinism // J Clin Endocrinol Metab. 2013. Vol. 98, No. 2. P. 355–363. doi: 10.1210/jc.2012-2169
  27. www.ncbi.nlm.nih.gov [Электронный ресурс]. National center for biotechnology information [дата обращения: 02.03.2023]. Доступ по: https://www.ncbi.nlm.nih.gov

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Эко-Вектор, 2023


 


Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».