Prerequisites to improvement of predictive model of childhood Hodgkin’s lymphoma

Full Text

На сегодняшний день не существует какой-либо совершенной прогностической модели лимфомы Ходжкина. Оценке подвергаются различные составляющие прогностических индексов [1, 2, 7, 8]. Нами предлагается оценить влияние на отдаленные результаты лечения такого параметра, как объем опухолевого поражения при лимфоме Ходжкина у детей. Целью исследования явилась оценка влияния объема опухолевого поражения у детей с лимфомой Ходжкина на отдаленные результаты заболевания. Пациенты и методы 126 пациентов в возрасте от 2 до 18 лет (средний возраст 11 лет) с верифицированной лимфомой Ходжкина были включены в исследование. Мальчиков было 70 (55,6 %), девочек - 56 (44,4 %), соотношение по полу 1,25 : 1. Преобладающими были гистологические варианты нодулярного склероза (81 пациент или 64,3 %) и смешанно-клеточный тип (27 или 21,4 %). Основную часть больных составили пациенты с II (46 или 36,4 %) и III (55 или 43,7 %) стадиями заболевания. У трети (41 или 32,5 %) выявлены симптомы интоксикации, у половины (64 пациента или 50,8 %) - биологическая активность опухолевого процесса. 83 (65,9 %) ребенка на момент обследования и диагностики имели 5 и более вовлеченных в злокачественный процесс зон, более половины (68 или 54 %) - массивное опухолевое поражение (табл. 1). Определение объема опухолевого поражения проводилось по следующей формуле [3]: V = -4,3 + 8,3 × IPI2 + 22,7 × [число зон поражения (+3 при наличии «bulky»)], где V - volume-объем опухолевой массы, IPI - International Prognostic Score - международный прогностический индекс (арифметическая сумма следующих прогностических факторов: содержание альбумина в сыворотке крови (40 г/л и меньше), гемоглобина (105 г/л и меньше), мужской пол, возраст (45 лет и младше), IV стадия заболевания соответственно классификации Ann Arbor, уровень лейкоцитов (15 × 10 9/л и выше), лимфоцитов (8 % и меньше)) [7]. Средний относительный объем опухолевого поражения составил 129,4 см3/м2 (диапазон значений 7,0-609,7 см 3/м 2). Стандартное распределение при этом было 100,9 см 3/м 2 (рис. 1). Все дети получали лечение по риск-адаптированным программам (DAL-HD - 81 больной и СПбЛХ-05 - 45 пациентов), включающим индуктивную полихимиотерапию (ПХТ) и консолидирующее облучение. Число циклов ПХТ определялось группой риска, при этом в 1-й группе (благоприятной) проводилось 2 цикла, во 2-й (промежуточной) - 4 и в 3-й группе (неблагоприятной) - 6 циклов ПХТ. Для индукции ремиссии в программе DAL-HD были использованы схемы OPPA/OEPA и COPP. При стратификации на группы риска учитывались только стадия заболевания и общие симптомы [9, 12, 13]. В качестве схем индуктивной полихимиотерапии протокола СПбЛХ-05 были избраны комбинации VBVP и ABVD в альтернирующем режиме [1, 10, 11]. В группу с благоприятным прогнозом было стратифицировано 58 больных (46 %), с промежуточным прогнозом - 50 (39,7 %) и с неблагоприятным прогнозом - 18 пациентов (14,3 %). Использование ROC-анализа (Receiver Operator Characteristic - операционная характеристика приемника) позволило выявить критические (пороговые) параметры, превышение которых значимо ухудшало прогноз заболевания [22], при этом применен статистический пакет программ для биомедицинских наук «Medcalc», version 12.2.1.0. Эффективность диагностической модели оценивалась с подсчетом площади под ROC-кривыми (AUC - Area Under Curve). Выживаемость анализировалась по методу Каплана-Мейера, при этом рассчитаны показатели безрецидивной (DFS - disease-free survival) и общей (OS - overall survival) выживаемости. С помощью log-rank теста проводилась оценка значимости различий частот изучаемого признака в нескольких независимых группах; различия считались статистически достоверными при значении р ≤ 0,05. Результаты исследования и их обсуждение Общая 5-летняя выживаемость больных составила 91 % (89-93 %), безрецидивная - 88 % (85-91 %) (рис. 2). Пороговым значением объема опухолевого поражения, существенно ухудшающим прогноз заболевания, оказался объем 122,7 см3/м2 (рис. 3). Ниже представлена таблица 2, показывающая информативность параметра опухолевого поражения, которая оказалась достаточно высокой: AUC составила 0,790 (SE 0,0678), уровень достоверности ˂0,0001. Общая выживаемость в когорте пациентов с данным объемом и выше составила 69,6 %, при объеме опухоли менее 122,7 см3/м2 выживаемость была 97,2 % (р = 0,00002) (рис. 4). Впервые предположение о значимом влиянии на прогноз объема опухолевого поражения высказали L. Specht и соавт. (1985, 1986, 1988, 1989, 1990), которые использовали в своих исследованиях для измерения всего объема физикальные методы с целью оценки периферических лимфатических узлов, рентгенограмму грудной клетки для выявления вовлечения в процесс внутригрудных лимфатических узлов и нижнюю непрямую лимфографию для анализа состояния забрюшинных лимфатических узлов [14-20]. Данная техника исследования была сложна для клинического применения и обладала долей субъективизма. Однако авторами было доказано, что влияние на прогноз даже приблизительных значений объема опухолевого поражения значимо выше, чем других клинических или лабораторных параметров, большинство которых так или иначе коррелировали с исследуемым фактором. Кроме того, высказано предположение о неоднородности опухоли и существенном влиянии только неопластического компонента по сравнению с общим объемом, состоящим из опухолевого и реактивного компонентов, и о значимой роли межклеточных связей и факторов. К сожалению, данные исследования не были удостоены внимания ученых и клиницистов, т. к. расчеты были достаточно сложны и не точны. Спустя 20 лет к вопросу о влиянии относительного объема опухолевого поражения на показатели выживаемости вернулись P. G. Goobi и соавт. (2001), когда в диагностический алгоритм вошло обязательное использование КТ [6]. Согласно предложенной ими технике объем опухоли представлял собой сумму объемов всех поражений, обнаруженных при сканировании (с учетом толщины среза), при этом все здоровые структуры, расположенные внутри и вне опухоли (сосуды, нервные стволы), исключались из вычисления. Приближенными были лишь значения опухолевого поражения костного мозга. Объемы, полученные таким образом, соотносились с площадью поверхности пациента и выражались в см3/м2. Данная методика оказалась наиболее приемлемой, т. к. давала более точные значения и позволяла проводить вычисления ретроспективно, используя даже пленочные носители и цифровые изображения магнитных записей. Таким образом, вычисление относительного объема опухолевого поражения при лимфоме Ходжкина признано наиболее простым и значимым параметром, который можно использовать в повседневной клинической практике с целью оценки прогноза заболевания и стратификации пациентов на группы риска. В исследовании P. G. Goobi и соавт. (2000) были построены следующие многофакторные прогностические модели, расположившиеся в порядке убывания их значимости: влияние относительного объема опухолевого поражения и числа зон поражения на выживаемость, свободную от неудач лечения; влияние относительного объема опухолевого поражения, числа зон поражения и гистологического варианта на безрецидивную выживаемость; влияние возраста, относительного объема опухолевого поражения, клинической стадии и исходного статуса больного на общую выживаемость; влияние относительного объема опухолевого поражения, возраста и числа вовлеченных зон на достижение полной ремиссии, продолжавшейся как минимум год [4]. Кроме того, было доказано, что обозначенный параметр имеет даже большее предиктивное значение, чем такие известные прогностические модели и индексы, как международный прогностический индекс [7], индекс Мемориального онкологического центра им. Слоуна-Кеттеригна (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center) [21] и модели, взятые из международной базы данных по лимфоме Ходжкина [5]. Частичная корреляция была обнаружена между показателями выживаемости и возрастом больного, стадией, наличием общих симптомов, гистологическим вариантом, числом зон поражения, уровнями гемоглобина, альбумина, СОЭ, ЛДГ и β2-микроглобулина, но влияние этих параметров значительно уменьшалось при добавлении в многофакторный анализ значения объема опухолевого поражения. Была очевидной тенденция падения этого влияния с возрастом больного, что объяснено снижением у взрослых и пожилых иммунологической реактивности организма и меньшим взаимодействием между неопластическими, воспалительными и стромальными клетками. Этим же объясняется преобладание у лиц старшего возраста морфологического варианта лимфоидного истощения и меньшего объема поражения, хотя абсолютная концентрация опухолевых клеток в некоторых случаях даже выше. Выводы Относительный объем опухолевого поражения является величиной, значимо снижающей показатели выживаемости у детей с лимфомой Ходжкина. Мнение о взаимосвязи клинических и лабораторных параметров со степенью «саркоматозного насыщения» или объемом опухоли, как конечного результата иммунологических расстройств, представляется наиболее перспективным направлением изучения лимфомы Ходжкина.

About the authors

Svetlana Aleksandrovna Kulyova

N.N. Petrov Research Institute of Oncology

Email: Kulevadoc@yandex.ru
MD, PhD, Dr Med Sci, Professor, Head. Department of Children`s Chemotherapy and Combined Modality Therapy

Andrei Petrovich Karitsky

N.N. Petrov Research Institute of Oncology

Email: Kulevadoc@yandex.ru
MD, PhD, Head. Hospital

Svetlana Viacheslavovna Ivanova

N.N. Petrov Research Institute of Oncology

Email: Kulevadoc@yandex.ru
Department of Children`s Chemotherapy and Combined Modality Therapy

References

Supplementary files