Epidermal nevi and epidermal nevus syndromes in pediatric practice

Igor A. Gorlanov; Горланов Игорь Александрович; Larisa M. Leina; Леина Лариса Михайловна; Irina R. Milyavskaya; Милявская Ирина Романовна; Olga K. Mineeva; Минеева Ольга Константиновна; Svetlana Yu. Kulikova; Куликова Светлана Юрьевна; Kirill V. Artamonov; Артамонов Кирилл Владимирович

doi:10.17816/PED13673-84

Epidermal nevi and epidermal nevus syndromes in pediatric practice

Authors: Gorlanov I.A.¹, Leina L.M.¹, Milyavskaya I.R.¹, Mineeva O.K.¹, Kulikova S.Y.¹, Artamonov K.V.¹
Affiliations:
1. St. Petersburg State Pediatric Medical University
Issue: Vol 13, No 6 (2022)
Pages: 73-84
Section: Reviews
URL: https://journals.rcsi.science/pediatr/article/view/133043
DOI: https://doi.org/10.17816/PED13673-84
ID: 133043

Cite item

Full Text

Abstract
Full Text
About the authors
References
Supplementary files
Statistics

Abstract

Epidermal nevi are hamartomas of ectodermal origin. Epidermal nevus syndromes are defined as the presence of an epidermal nevus with the involvement of other organ systems. Epidermal nevi are a manifestation of cutaneous mosaicism. Mosaicism may result from postzygotic somatic mutations. Epidermal nevi are usually located along the Blaschko’s lines. There are organoid (sebaceous nevus, comedonic nevus, eccrine nevus) and non-organoid epidermal nevus (keratinocytic epidermal nevus, inflammatory linear verrucous epidermal nevus). Epidermal nevi can be combined with extracutaneous malformations: skeletal anomalies, neurological changes, eye defects, and then it can be related with epidermal nevus syndrome. The presence in a child of large epidermal nevi and nevi located on the face and scalp requires a multidisciplinary approach involving a pediatrician, neurologist, ophthalmologist and geneticist. Currently, several well-defined epidermal nevus syndromes characterized by organoid and non-organoid (keratocytic) nevi have been described: Schimmelpenning’s syndrome, phakomatosis pigmentosa, Becker’s nevus syndrome, comedonal nevus syndrome, angora hairy nevus syndrome, Proteus’ syndrome, and CHILD syndrome (congenital hemidisplasia with ichthiosiform nevus and limb defects). Thus, follow-up of patients with epidermal nevus syndromes should be individualized and include a thorough history, clinical examination, and, if necessary, genetic testing. Typically, children with small, isolated epidermal nevus do not require further evaluation.

Keywords

epidermal nevus, epidermal nevus syndrome, mosaicism, Blaschko lines, sebaceous nevus, Schimmelpenning syndrome, CHILD syndrome

Full Text

Эпидермальные невусы представляют собой гамартомы эктодермального происхождения [13]. Гамартома — это врожденный порок развития с опухолевидным внешним видом вследствие аномалии в распределении или пропорции зрелых тканевых элементов. Однако это не новообразование, так как ткани не имеют автономного роста [4]. Эпидермальные невусы выявляются у одного из 1000 живых новорожденных, у 80 % детей высыпания возникают в течение первого года жизни, реже — в возрасте до 14 лет [14, 31].

Синдромы эпидермальных невусов определяются как наличие эпидермального невуса с вовлечением других систем органов [22, 23, 31].

Эпидермальные невусы традиционно классифицируют в соответствии с их морфологией. В последние годы были описаны их новые варианты, а достижения в области генетики способствовали лучшей характеристике этих поражений и объясняли их связи с некоторыми внекожными проявлениями [8, 13].

Эпидермальные невусы проявляются кожным мозаицизмом. Мозаицизм представляет собой существование генетически различающихся клеток в пределах одного организма [1, 25, 28]. Мозаицизм может возникнуть вследствие постзиготных соматических мутаций. Эпидермальные невусы обычно расположены по линиям Блашко, которые были описаны более 100 лет назад. Они соответствуют линиям миграции и пролиферации эпидермальных клеток в ходе эмбриогенеза [18, 21, 33]. Впервые эпидермальный невус, расположенный по линиям Блашко, был описан в 1901 г. [28]. Мутации, возникающие в ранние периоды эмбриогенеза, приводят к более крупным дефектам из-за большего потенциала дифференцировки мутировавшей клетки. В то же время небольшие эпидермальные невусы являются результатом поздней мутации в эктодермальном предшественнике [10].

Выделяют органоидные (невус сальных желез, комедоновый невус, эккринный невус) и неорганоидные (кератиноцитарный, воспалительный линейный веррукозный) эпидермальные невусы [23].

Невус сальных желез (невус Jadassohn или nevus sebaceous) — наиболее часто встречаемый органоидный невус, составляющий примерно 50 % всех эпидермальных невусов. Он возникает у одного из 1000 новорожденных [17, 29].

Невус сальных желез — органоидная гамартома придатков кожи, имеющаяся уже при рождении. Он был впервые описан Josef Jadasson в 1895 г. [24, 29]. Чаще всего невус сальных желез располагается на волосистой части головы и на лице, реже на других участках тела [12, 14]. Высыпания представлены одиночной желтой или желто-оранжевой бляшкой с бархатистой поверхностью. Размер бляшки составляет от одного до нескольких сантиметров. Форма очага может быть округлой, овальной или линейной. Естественная тенденция развития невуса сальных желез состоит в прохождении трех стадий, которые были впервые описаны в 1965 г. [24, 29]. При рождении бляшка нередко выступает над поверхностью кожи, что может быть связано с влиянием андрогенов матери на сальные железы ребенка (рис. 1).

Рис. 1. Невус сальных желез, очаг без волос округлой формы, желтоватого цвета в области волосистой части головы у грудного ребенка

Fig. 1. Nevus of the sebaceous glands, a focus without hair, rounded, yellowish in the area of the scalp in an infant

С возрастом невус становится более плоским, а в пубертатный период вновь начинает возвышаться над уровнем кожи, что связано с пролиферацией сальных желез под влиянием андрогенов (рис. 2).

Рис. 2. Невус сальных желез, овальная, выступающая, оранжевого цвета бляшка с зернистой поверхностью на волосистой части головы

Fig. 2. Nevus of the sebaceous glands, oval, protruding, orange-colored plaque with a granular surface on the scalp

Волосы в очаге не растут. Рост невуса происходит пропорционально росту ребенка [13]. Заключительная стадия характеризуется появлением узелков или опухолей с наличием тонких телеангиэктазий [24]. В третьей, или неопластической, стадии многими наблюдениями подтверждена возможность развития вторичных опухолей, которые обычно возникают во взрослом возрасте. Клинические признаки, указывающие на неопластическую трансформацию, включают быстрое увеличение невуса в размерах, появления узловатости или изъязвления в очаге [24]. По данным литературы, среди опухолей наиболее часто встречаются трихобластома, сосочковая сирингоцистоаденома и базальноклеточная карцинома. К счастью эти опухоли редко возникают в детском возрасте [29].

Диагноз невуса сальных желез обычно ставится на основании клинических проявлений. Иногда помогает дерматоскопия. В атипичных случаях может потребоваться гистологическое исследование. В периоде новорожденности дифференциальный диагноз проводят, прежде всего, с aplasia cutis, при которой с рождения на коже отмечается язвенный дефект или атрофия.

Учитывая возможность злокачественного перерождения опухолей и по косметическим показаниям, возможно хирургическое удаление невуса до наступления пубертатного периода, пока не началась пролиферация сальных желез и невус не увеличился в размерах [24, 29].

Обычно невус сальных желез существует изолированно, без аномалий со стороны других органов. Однако синдром Шиммельпеннинга представляет собой вариант синдрома эпидермального невуса, характеризующийся наличием одного или нескольких сальных невусов с аномалиями глазной, сердечной, скелетной и нервной систем [12].

Комедоновый невус (nevus comedonicus) — редкая гамартома сально-волосяного комплекса. Он развивается из сально-волосяного фолликула и проявляется линейно расположенными мелкими и крупными сгруппированными комедонами [13].

Комедоновый невус — спорадическое ненаследственное заболевание. Его патогенез связан с соматическими мутациями, которые происходят в гене FGFR2 (fibroblast growth factor receptor — рецептор фактора роста фибробластов).

На коже встречаются линейно расположенные группы фолликулов, содержащие пигментированные кератиновые пробки, открытые и закрытые комедоны. Обычно они существуют с рождения. Большинство невусов унилатеральны и располагаются на лице, конечностях или туловище. В некоторых случаях возникают элементы, напоминающие акне. Изредка описывают появление невуса в более позднем возрасте.

Диагноз ставится клинически. При гистологическом исследовании выявляется наличие гиперкератоза и акантоза фолликулов с расширенными устьями, заполненными кератиновыми массами. Дифференциальный диагноз проводится с комедональными угрями, которые обычно расположены симметрично [13].

Специального лечения не существует. Незначительный эффект дают топические и оральные ретиноиды.

Кератиноцитарный эпидермальный невус — это неорганоидная гамартома кератиноцитов, которая существует с рождения или может появиться в первые месяцы жизни ребенка и значительно реже в более старшем возрасте [16]. У 95 % пациентов невус возникает в возрасте до 7 лет. Гистологически различают неэпидермолитический эпидермальный невус, эпидермолитический и воспалительный линейный бородавчатый эпидермальный невус.

Расположение высыпаний по линиям Блашко подтверждает соматический мозаицизм. При кератиноцитарном эпидермальном невусе описана активация соматических мутаций RAS [20, 23].

При эпидермолитическом невусе имеются мутации в генах кератина 1 и 10, которые наследуются по доминантному типу. У пациентов с эпидермолитическим эпидермальным невусом в следующем поколении может развиться эпидермолитический гиперкератоз (врожденная буллезная ихтиозиформная эритродермия Брока).

Кератиноцитарный эпидермальный невус (веррукозный эпидермальный невус) может существовать с рождения или появляться чуть позже, но его рост и возникновение новых элементов продолжается и в старшем возрасте. Высыпания представлены локализованными или диффузными веррукозными папулами желтовато-коричневого или темно-коричневого цвета, расположенными по линиям Блашко. Невус располагается на туловище и конечностях и обычно не переходит среднюю линию [23]. Веррукозный эпидермальный невус, поражающий обширную площадь, называется системным эпидермальным невусом [9] (рис. 3–5).

Рис. 3. Эпидермальный невус. Гиперкератотические папулы расположенные по линиям Блашко

Fig. 3. Epidermal nevus. Hyperkeratotic linear papules along Blaschko’s lines

Рис. 4. Эпидермальный невус. Гиперкератотические папулы желтого цвета, расположенные по линиям Блашко

Fig. 4. Epidermal nevus. Hyperkeratotic linear yellow papules along Blaschko’s lines

Рис. 5. Эпидермальный невус на подошве, гиперкератотические папулы, расположенные по линиям Блашко

Fig. 5. Epidermal nevus on the sole, hyperkeratotic papules located along Blaschko’s lines

Воспалительный линейный бородавчатый эпидермальный невус (ILVEN — inflammatory linear verrucous epidermal nevus) обычно возникает в первый год жизни. Клинически он проявляется разновеликими розовыми шелушащимися папулами, которые сливаются в линейные бляшки, расположенные по линиям Блашко. Пациентов беспокоит зуд (рис. 6).

Рис. 6. Воспалительный линейный бородавчатый эпидермальный невус

Fig. 6. Inflammatory linear verrucous epidermal nevus

Диагноз ставится на основании клинических проявлений. При гистологическом исследовании выявляется гиперкератоз, акантоз и папилломатоз. При воспалительном эпидермальном невусе изменения напоминают псориазиформные [6].

Дифференциальный диагноз проводится с вирусными бородавками, которые не располагаются линейно и могут самопроизвольно разрешаться. CHILD-синдром имеет другие дополнительные клинические признаки. При синдроме недержания пигмента отмечается четкая стадийность течения заболевания, и в конечной стадии элементы не выступают над поверхностью кожи. Полосовидный лишай (Lichen striatus) появляется в более старшем возрасте и образован эритематозными папулезными элементами. Для обнаружения сопутствующих аномалий необходима консультация невролога, окулиста и рентгенограмма костей.

Кератиноцитарный линейный невус редко ассоциируется с развитием злокачественных опухолей. В лечении применяют топические и системные ретиноиды.

Эпидермальные невусы могут сочетаться с внекожными пороками развития: скелетными аномалиями, неврологическими изменениями, пороками глаз. Иногда возникают неоплазии, чаще — опухоли почек.

СИНДРОМ ЭПИДЕРМАЛЬНОГО НЕВУСА

Это общий термин, используемый для описания эпидермальных невусов в сочетании с синдромальными признаками. Первым был подробно изучен синдром Шиммельпеннинга, но в последующие годы выявлены многочисленные родственные синдромы. Эти взаимосвязанные синдромы имеют общие кожные, неврологические, скелетные и офтальмологические признаки. В настоящее время описано несколько четко выраженных синдромов эпидермального невуса, характеризующиеся органоидными и неорганоидными (кератоцитарными) невусами [4, 23, 36].

Синдромы эпидермального невуса, характеризующиеся органоидными невусами

Эта группа включает следующие заболевания [23]:

синдром Шиммельпеннинга;
пигментокератотический факоматоз;
синдром комедонового невуса;
синдром ангорского волосяного невуса;
синдром невуса Беккера.

Синдром Шиммельпеннинга. Этот синдром включает сальные невусы, дефекты головного мозга, глаз или костей (рис. 7).

Рис. 7. Синдром Шиммельпеннинга. На туловище систематизированный сальный невус

Fig. 7. Schimmelpenning syndrome. There is a systematized sebaceous nevus on the body

Фенотип был подробно описан в 1957 г. Густавом Шиммельпеннингом [5, 32]. Синдром Шиммельпеннига входит в группу мозаичных RAS-патий, которые, как считается, вызываются спорадическими постзиготными мозаичными мутациями в генах RAS, которые являются важными компонентами пути передачи сигнала, участвующего в росте клеток. Соматическая мутация в трех онкогенах, HRAS, KRAS и NRAS, документально подтверждена в литературе как ответственная за изолированный сальный невус. Эти мутации могут предрасполагать к развитию вторичных опухолей в сальных невусах [19]. Неврологические нарушения при синдроме Шиммельпеннинга включают умственную отсталость, судороги, гемипарез и структурные аномалии головного мозга и черепа. Могут также встречаться аномалии скелета (кифосколиоз, деформации конечностей, черепно-лицевые дефекты) и нарушения со стороны глаз, такие как колобома, помутнение роговицы, эпибульбарные липодермоиды [5, 11, 23, 29, 32, 37].

Синдром комедонового невуса был описан в 1978 г. Он характеризуется сочетанием комедонового невуса с ипсилатеральными глазными (катаракта, эрозии роговицы), скелетными (сколиоз, синдактилия и др.) или неврологическими дефектами (микроцефалия, умственная отсталость). В виде исключения внекожные аномалии также могут располагаться контралатерально [23, 35].

Пигменто-кератотический факоматоз. Термин «пигменто-кератотический факоматоз» используют при сочетании органоидного эпидермального невуса с дифференцировкой сальных желез и крапчатого лентигинозного невуса [26, 27, 36].

Распределение сального невуса обычно соответствует линиям Блашко, тогда как лентигинозный невус может располагаться в виде сегментарной «шахматной доски». Меланоцитарная часть в младенчестве может проявляться как сегментарное желтовато-коричневое пятно, а затем в позднем детстве внутри него возникают более темные участки.

Важно понимать, что у новорожденных и младенцев ассоциированный пятнистый лентигинозный невус может быть представлен в виде большого пятна цвета «кофе с молоком» (café au lait macule), тогда как типичные папулезные и пятнистые гиперкератотические высыпания будут развиваться в более позднем возрасте.

К неврологическим признакам пигментокератотического факоматоза относятся умственная отсталость, судороги, гемипарез, сенсорная нейропатия, мышечная слабость. В литературе описаны случаи односторонней ренальной гипоплазии при данном синдроме [34].

Синдром невуса Беккера. Термин «синдром невуса Беккера» был предложен в 1997 г. [23]. Как ни парадоксально, этот тип до сих пор чаще диагностируется у женщин, поскольку ипсилатеральная гипоплазия груди у мужчин менее заметна. Заболевание может сопровождаться скелетными аномалиями и изменениями со стороны мышц (табл. 1).

Таблица 1. Особенности синдрома невуса Беккера [23]

Table 1. Features of Becker nevus syndrome [23]

Кожные проявления / Skin manifestations	Ипсилатеральная гипоплазия груди / Ipsilateral breast hypoplasia
	Пятнистая гипоплазия экстрамаммарной жировой ткани / Patchy hypoplasia of extramammary fatty tissue
	Дополнительные соски / Supernumerary nipples
Скелетные аномалии / Skeletal anomalies	Сколиоз / Scoliosis
	Позвоночные дефекты / Vertebral defects
	Сращенные или добавочные шейные ребра / Fused or accessory cervical ribs
	Воронкообразная деформация грудной клетки / Pectus excavatum
	Асимметрия лопаток / Asymmetry of scapulae
	Короткая конечность / Short limb
	Гипоплазия или отсутствие ипсилатеральных мышц плечевого пояса / Segmental odontomaxillary hypoplasia or dysplasia
Изменения со стороны мышц / Muscle changes	Гипоплазия или отсутствие ипсилатеральных мышц плечевого пояса / Hypoplasia or absence of ipsilateral muscles of the shoulder girdle

Невус Беккера представляет собой органоидный эпидермальный невус, проявляющейся одним или несколькими гиперпигментированными пятнами, которые, в отличие от большинства других эпидермальных невусов, не следуют линиям Блашко, а вместо этого расположены в шахматном порядке и покрыты темными волосами. Невус имеет причудливые очертания, напоминающие архипелаг. Преобладание случаев заболевания у мужчин можно объяснить андрогенной зависимостью этого невуса, вызывающего характерный гипертрихоз у мужчин постпубертатного возраста [23] (рис. 8).

Рис. 8. Невус Беккера. Крупный очаг неправильной формы, покрытый темными волосами

Fig. 8. Nevus Becker. A large lesion of irregular shape covered with dark hair

Синдром ангорского волосяного невуса (синдром Шаудера). Ангорский волосяной невус характеризуется довольно широкими полосовидными участками, покрытыми длинными гладкими белыми волосами, напоминающими ангорские волосы, и растущими из расширенных устьев фолликулов. В литературе описаны данные поражения кожи в сочетании с микроцефалией, умственной отсталостью, судорожными припадками, а также деформированными ушными раковинами и нарушениями со стороны глаз [23].

Синдромы эпидермального невуса, характеризующиеся кератиноцитарными невусами

Эти синдромы определяются наличием неорганоидных эпидермальных невусов, дифференцированных исключительно из кератиноцитов, с ними ассоциируются два генетических синдрома: синдром Протея и CHLD-синдром.

Синдром Протея. Название «синдром Протея» было предложено для объяснения разнообразия клинических проявлений у разных пациентов [23]. Несколько лет спустя было высказано предположение, что эта изменчивость отражает мозаицизм постзиготной летальной мутации, которая не может выжить, когда присутствует в зиготе.

Синдром Протея характеризуется непропорциональным прогрессирующим разрастанием костей, соединительной и жировой ткани, что обычно приводит к заметной аcимметрии конечностей или других частей тела и наличием довольно плоского и мягкого эпидермального невуса. При синдроме Протея, наряду с эпидермальным невусом, отмечается макродактилия, асимметричная гемигипертрофия, аномалии черепа, аномалии костей (прогрессирующий кифосколиоз) [23] (табл. 2).

Таблица 2. Основные особенности синдрома Протея [23]

Table 2. Major features of Proteus syndrome [23]

Кожные проявления / Skin manifestations	Кератиноцитарный невус мягкого плоского типа / Keratinocytic nevus of a soft, flat type
	Мозговидные соединительнотканные невусы ладоней или подошв / Cerebriform connective tissue nevi of palms or soles
	Телеангиэктатические невусы / Telangiectatic nevi
	Лимфангиомы, включая кистозную гигрому / Lymphangiomas, including lesions of cystic hygroma
	Пятнистая дермальная гипоплазия / Patchy dermal hypoplasia
Жировая ткань / Adipose tissue	Липомы / Lipomas
Жировая ткань / Adipose tissue	Пятнистая липогипоплазия / Patchy lipohypoplasia
Изменения со стороны скелета / Skeletal	Непропорциональное асимметричное разрастание костей и сопутствующих тканей, особенно черепа, конечностей, ребер и позвонков / Disproportionate, asymmetric overgrowth of bones and accompanying tissues, especially of the skull, limbs, ribs, and vertebrae
Неврологические изменения / Neurologic	Умственная отсталость (обычно легкой степени) / Mental deficiency (usually of mild degree)
	Судороги / Seizures
	Пороки развития головного мозга / Brain malformations
Изменения со стороны внутренних органов / Visceral	Увеличение селезенки / Overgrowth of spleen
	Увеличение вилочковой железы / Overgrowth of thymus
	Кистозные поражения легких / Cystic pulmonary lesions
	Цистаденома яичника / Ovarian cystadenoma

CHILD-синдром. В 1903 г. доктор Отто Сакс впервые описал это заболевание после обследования 8-летней девочки [30]. С тех пор было опубликовано много подобных историй. В 1980 г. была предложена аббревиатура CHILD-синдрома для обозначения врожденной гемидисплазии, ихтиозиформной эритродермии и дефектов конечностей. CHILD-синдром — это акроним от английского названия «congenital hemidisplasia with ichthiosiform nevus and limb defects» — врожденная гемидисплазия с ихтиозиформным невусом и дефектами конечностей [4, 30]. Заболевание является Х-сцепленной доминантной хондродисплазией, встречается исключительно у девочек, для мальчиков оно летально. У пациентов с CHILD-синдром происходит мутация в гене NSDHL (3β-гидроксистероидной дегидрогеназы — фермента, участвующего в биосинтезе холестерола) [3, 7].

Ихтиозиформные высыпания на коже отмечаются уже с рождения или в течение первых месяцев жизни. Они представлены желтыми восковидными чешуйками, расположенными строго унилатерально и ограниченными срединной линией. Эритематозные шелушащиеся высыпания расположены вдоль линий Блашко. С возрастом высыпания могут уменьшаться или даже спонтанно исчезать. Дефекты конечностей расположены ипсилатерально по отношению к ихтиозу и могут варьировать от гипоплазии пальцев до недоразвития конечностей [15].

Поскольку CHILD-синдром — это нарушение липидного обмена, новая патогенетическая терапия пациентов с CHILD-синдромом с использованием местного применения ловастатина или симвастатина и холестеринового лосьона оказалась весьма успешной [36].

ДИСПАНСЕРНОЕ НАБЛЮДЕНИЕ И ЛЕЧЕНИЕ

Наблюдение за пациентами с синдромами эпидермального невуса должно быть индивидуальным и включать в себя тщательно собранный анамнез, клиническое обследование и, при необходимости, генетическое тестирование. Обследование пациента состоит из осмотра слизистых оболочек, глаз (конъюнктивы, склеры) и волосистой части головы. При осмотре скелета проводится оценка кифосколиоза, походки, длины и размеров конечности для выявления асимметрии. Как правило, дети с небольшим изолированным эпидермальным невусом не требуют дальнейшего обследования. Диагностические и скрининговые лабораторные исследования необходимо проводить при подозрении на отклонения.

Необходимо с подозрением относиться к расположению большого эпидермального невуса на голове и шее, так как это может быть связано с возможными аномалиями головного мозга, включая структурные. Центрофациальное расположение невуса выявлялось в 10 раз чаще у лиц с неврологическими нарушениями (21 % против 2 % у пациентов с невусом в других местах) [11]. Это могут быть судороги, умственная отсталость или значительные задержки в развитии. Любой ребенок с эпидермальным невусом на голове или шее и с задержкой развития должен пройти неврологическое обследование, включая визуализацию головного мозга. Аналогично, при наличии эпидермального невуса на голове и шее необходим и офтальмологический осмотр, потому что встречаются случаи эпидермальных невусов с серьезными поражениями глаз при отсутствии неврологических аномалий [4].

Эпидермальные невусы часто проявляются локализованными или диффузными образованиями на губах, нёбе, деснах, слизистой оболочке щек и языке. Реже встречается гипертрофия языка, расщелина нёба, высокое сводчатое нёбо и различные аномалии зубов, которые могут быть связаны с новообразованиями полости рта. В этом случае пациентов должны осматривать хирург и стоматолог.

При подозрении на синдромы эпидермального невуса важную роль играет генетическая оценка, поскольку специфическая мутация может содержать ключ к разгадке ассоциированных внекожных проявлений [2, 4, 36].

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. Все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи. Прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

ADDITIONAL INFORMATION

Author contribution. Thereby, all authors made a substantial contribution to the conception of the study, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the article, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the study.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

About the authors