Singularities of haemorrhagic syndrome in children with native and acquired deficiencies of von Willebrand factor

Full Text

Проявления геморрагического синдрома у детей как изолированные, так и сопутствующие различным видам патологии, могут быть обусловлены врождёнными нарушениями гемостаза, а также представлять собой осложнение другого, основного патологического процесса [1, 2, 3, 4]. Одним из наиболее распространённых видов патологии гемостаза является болезнь Виллебранда, сопровождающаяся смешанным или микроциркуляторным типом кровоточивости [5, 9, 10]. Частота врождённых дефектов фактора Виллебранда является достаточно высокой, и составляет с учётом всех форм и вариантов течения, по данным различных исследователей, от 0,08–2 % [5, 6]. Наряду с этим, аналогичный клинический симптомокомплекс был описан у пациента с системной красной волчанкой в 1968 году [15], а затем и при различных других заболеваниях: лимфопролиферативные заболевания, миелопролиферативные заболевания, системные заболевания соединительной ткани, моноклональные гаммапатии, неоплазии, острый лейкоз, врождённые пороки сердца, гастроинтестинальная ангиодисплазия, Эпштейн-Барр вирусная инфекция, синдром Элерса-Данло, талассемия и некоторые другие. Подобный синдром стал известен при использовании ряда лекарственных веществ: ципрофлоксацин, вальпроевая кислота, гидроксиэтил крахмал [12, 13, 14, 16]. При всех этих состояниях отсутствовали данные, подтверждающие наличие врождённого дефекта фактора Виллебранда. В этой связи сформировалось представление о вторичном, приобретенном синдроме Виллебранда (ПСВ). Сведения о данном патологическом состоянии у детей в доступной литературе немногочисленны, и носят характер описания отдельных случаев [11, 12, 16]. В то же время знание особенностей возникновения, течения, диагностики ПСВ у детей, позволит педиатрам оптимизировать лечебную тактику, обеспечить адекватную реабилитацию пациентов с геморрагическим синдромом при данном состоянии, а также избежать гипердиагностики болезни Виллебранда и ряда ограничений для детей, переносящих вторичную гемостазиопатию, обусловленную патогенетическими механизмами основного заболевания. Целью настоящей работы явилось изучение особенностей характера и динамики геморрагического синдрома у детей с приобретенным синдромом Виллебранда и болезнью Виллебранда. Объектом исследования служили дети, наблюдавшиеся и обследованные специалистами гематологами в период с 2008–2011 гг. в Консультативно-диагностическом центре для детей. В основную группу были включены 30 пациентов, страдавших проявлениями геморрагического синдрома на фоне заболеваний, представленных в исследованиях различных авторов, как возможный фон для развития вторичного синдрома Виллебранда: пролапс митрального клапана, гипотиреоз, Эпштейн-Барр вирусная инфекция, талассемия, приём препаратов вальпроевой кислоты. У 14 детей этой группы имела место онкогематологическая патология: 9 детей страдали острым лейкозом, 1 ребенок — хроническим миелолейкозом, 2 — лимфомами, 2 — опухолью Вильмса. Все пациенты были взяты в настоящее исследование до начала специфической терапии. Обязательным условием включения пациентов в основную группу служило отсутствие у них отягощённого семейного анамнеза по повышенной кровоточивости у кого-либо из родственников. Возраст детей составил от 1 года 1 месяца до 18 лет. В основной группе было 12 мальчиков и 18 девочек. При проведении соответствующего лабораторного обследования, в период наличия геморрагических проявлений, у всех пациентов были выявлены изменения системы гемостаза, характерные для нарушения содержания и/или активности фактора Виллебранда. Эти изменения (увеличение длительности кровотечения, индекса АПТВ, нарушение агрегации тромбоцитов с ристомицином, снижение активности фактора Виллебранда) носили транзиторный характер и имели тенденцию к нормализации на фоне положительной динамики основного заболевания. Параллельно геморрагический синдром был изучен у 33 детей группы сравнения в возрасте от 3 до 18 лет, куда были включены пациенты с подтверждённой болезнью Виллебранда, в соответствии с требованиями стандарта диагностики данной патологии [8]. В этой группе, в отличие от основной, все дети имели отягощённый семейный гемостазиологический анамнез, и не страдали на момент обследованиями сопутствующими заболеваниями. Лабораторные тесты, подтверждающие наличие болезни Виллебранда, были изменены как при первичном, так и при повторных исследованиях, хотя выраженность нарушений могла отличаться в различные периоды обследования. Поводом для исследования служило наличие геморрагических проявлений у всех детей основной группы и группы сравнения. Для изучения характера и динамики геморрагий использовался клинико-анамнестический метод, включавший осмотр пациента с анализом объективных данных, а также сбор гематологического анамнеза по специальной анкете, разработанной К. И. Пшеничной [7], изучение всех медицинских документов, содержащих сведения о проявлениях кровоточивости. Анализ геморрагического синдрома осуществлялся как при первичном обращении пациентов, так и в динамике, включая катамнестические сведения по истечении 2–4 лет. Возраст возникновения первых симптомов повышенной кровоточивости у детей основной группы различался в зависимости от развития основных заболеваний. В группе сравнения, при болезни Виллебранда, первые проявления геморрагического синдрома возникали в дошкольном или раннем школьном возрасте (табл. 1). Количество геморрагических симптомов у пациентов основной группы и группы сравнения было неодинаковым. В основной группе преобладали пациенты, имевшие один симптом повышенной кровоточивости: 16 из 30 пациентов (53,3 %), число детей с двумя, а также тремя и более симптомами было соответственно меньшим: 11 детей (36,7 %) и 3 детей (10 %) — рисунок 1. В группе сравнения, напротив, преобладали пациенты с 3 и более геморрагическими симптомами — 26 из 33 человек (78,8 %), по 2 симптома имели 6 человек (18,2 %) и лишь единственный ребёнок (3,0 %) имел всего один геморрагический симптом (рис. 2). Наиболее часто встречающимися проявлениями повышенной кровоточивости у детей обеих групп являлись носовые кровотечения и «синячковость»: легкое появление, длительное угасание и массивность экхимозов, а также их неадекватность полученной травме. Достоверно чаще эти проявления встречались среди детей группы сравнения. Другие признаки кровоточивости по микроциркуляторному типу встречались несколько реже, по сравнению с носовыми кровотечениями и геморрагиями на коже у детей обеих групп (табл. 2). Обращает внимание то, что каждый из геморрагических симптомов с большей частотой имел место у детей группы сравнения, то есть при болезни Виллебранда в противоположность детям с ПСВ. Особенно характерна для детей основной группы более низкая частота кровоточивости при повреждениях: длительное заживление ран, кровоточивость десен при чистке зубов, длительная кровоточивость пупочной ранки, а также кровотечения после удаления зубов, травм и оперативных вмешательств. Обильные и продолжительные menses у девочек также были более типичны для пациенток группы сравнения. Поскольку у всех обследованных пациентов первое место по частоте встречаемости геморрагических симптомов принадлежит носовым кровотечениям, были проанализированы их особенности. В основной группе носовые кровотечения возникали под действием различных провоцирующих факторов, в то время как у детей с болезнью Виллебранда они достоверно чаще развивались спонтанно (табл. 3). В основной группе преобладали дети с легкими и умеренными кровотечениями: в виде редких или частых капель, соответственно, при этом интенсивность кровотечения сохранялась чаще всего без изменений у каждого конкретного пациента. В группе сравнения, напротив, у одного и того же пациента кровотечения могли существенно отличаться по интенсивности, включая обильные кровотечения: «струёй» или «потоком», со слов пациентов. Продолжительные кровотечения, более 10 минут, достоверно чаще имели место у детей группы сравнения, в то время, как менее длительные кровотечения преобладали у детей основной группы, с ПСВ (табл. 4). У всех пациентов носовые кровотечения останавливались, как правило, самостоятельно, однако в группе сравнения чаще, чем в основной группе приходилось останавливать кровотечения с пособиями (рис. 3). Таким образом, носовые кровотечения у детей основной группы отличались более легким течением, меньшей продолжительностью и спонтанным прекращением по сравнению с детьми с болезнью Виллебранда. Частота кровотечений также отличалась у детей обеих групп. В основной группе количество эпизодов носовых кровотечений не превышало одного раза в 1–2 месяца, лишь у 2 детей кровотечения имели большую частоту. В группе сравнения значительное число детей имели носовые кровотечения чаще 1 раза в месяц (табл 5). В основной группе сезонное учащение кровотечений в осенне-зимний период отмечали 26,9 % детей, в то время как в группе сравнения это имело место достоверно чаще — у 66,7 % детей (р<0,001). Вероятнее всего предположить, что особенности частоты и слабо выраженной сезонности проявлений кровоточивости у детей основной группы связаны с колебаниями активности фактора Виллебранда, обусловленными динамикой основного заболевания. У детей, страдающих болезнью Виллебранда, без отягощённости другими видами патологии, можно ожидать более выраженной сезонности проявлений геморрагического синдрома в зависимости от физиологических сезонных колебаний некоторых показателей системы гемостаза. С целью изучения динамики геморрагического синдрома выполнено исследование катамнеза у детей основной группы и группы сравнения. У 16 из 30 пациентов основной группы, имевших различные виды соматической патологии, был проанализирован гемостазиологический катамнез в сроки от 2 лет 4 месяцев до 4 лет 11 месяцев после первоначального клинического эпизода. Все пациенты получили лечение по поводу выявленной основной патологии, имели положительную динамику и не страдали обострениями в указанный период времени. У 8 из 16 детей основной группы, геморрагический синдром периодически рецидивировал. Он проявлялся редкими, необильными носовыми кровотечениями у 4 человек, легким появлением экхимозов на голенях у 3 человек и сочетанием этих симптомов у 1 ребенка. Все пациенты описывали проявления кровоточивости, как значительно менее интенсивные по сравнению с первоначальными. В этой связи не было оснований считать таковые факторами, нарушающими качество жизни. Другие 8 детей из 16 не имели проявлений геморрагического синдрома в катамнезе, хотя двое из них отмечали несколько эпизодов необильных «подкравливаний» из носа на первом году наблюдения на фоне переносимых вирусных инфекций, в том числе на фоне ВЭБ-инфекции у одного из них. Для 14 детей основной группы с онкогематологическими заболеваниям срок наблюдения был ограничен началом специфической терапии и составил от 2 до 4 месяцев. Проявлений кровоточивости у них не отмечалось, но все они получали соответствующее лечение, включавшее симптоматические средства, предупреждавшие развитие геморрагий. Для детей группы сравнения период наблюдения составил от 2 лет 10 месяцев до 5 лет 4 месяцев. Продолжительность периода повышенной кровоточивости в этой группе была заметно больше. Динамика геморрагического синдрома у этих пациентов отличалась от таковой у детей основной группы. У 27 из 33 (81,8 %) пациентов геморрагический синдром сохранялся на протяжении всего периода наблюдения с непродолжительными периодами ремиссии, составлявшими от нескольких недель до 1–2 месяцев. Проявления синдрома имели тот же характер, что и при первичном обращении, и у 10 детей имели такую же клиническую выраженность. Остальные 17 человек (51,5 %) продолжали страдать проявлениями кровоточивости, но степень интенсивности кровотечений становилась со временем менее выраженной на фоне пубертатного периода. У остальных 6 детей из 33 (18,2 %) проявления кровоточивости отсутствовали в течение нескольких лет (при сохранявшихся отклонениях лабораторных показателей гемостаза). Таким образом, геморрагический синдром у детей основной группы в большинстве случаев имел положительную динамику и прекращал рецидивировать со временем на фоне лечения и положительной динамики основного заболевания. В группе сравнения, наоборот, у большинства детей повышенная кровоточивость сохранялась на протяжении всего периода наблюдений. Проявления её могли стихать и на некоторое время полностью исчезать, но рецидивировали у подавляющего числа детей этой группы, что является характерным для пациентов страдающих болезнью Виллебранда. Заключение Клинические проявления у детей основной группы и группы сравнения характеризовались практически одинаковым комплексом геморрагических расстройств, известных как проявления кровоточивости микроциркуляторного типа (носовые кровотечения, петехиально-пятнистые геморрагии на коже и слизистых, меноррагии) или смешанного типа, когда помимо перечисленных выше симптомов, присоединяются гематомы, рецидивирующие и отсроченные кровотечения после повреждений. В основе этих проявлений лежит количественный и/или качественный дефицит фактора Виллебранда, участвующего, как в первичных, так и в конечных реакциях гемостаза. При приобретенном синдроме Виллебранда имеет место временный дефицит, в основном обусловленный снижением активности фактора Виллебранда в динамике течения различных заболеваний. Это происходит в результате одного или сочетания нескольких патогенетических механизмов: снижение синтеза и/или высвобождения фактора Виллебранда, действие на него аутоантител, абсорбция его клетками опухолевых клонов, потеря высокомолекулярных мультимеров данного белка [11]. Степень активности данных процессов непосредственно определяется течением основного заболевания. Поэтому клинические проявления геморрагического синдрома при ПСВ, являясь аналогичными по сути с таковыми при болезни Виллебранда, могут отличаться по степени выраженности и динамике. В наших наблюдениях интенсивность и особенно динамика геморрагического синдрома заметно отличалась у пациентов обеих групп. Дети с приобретенным синдромом Виллебранда чаще имели более ограниченное число геморрагических симптомов, менее выраженные проявления геморрагий: носовые кровотечения, экхимозы были менее интенсивными, не отличались сезонностью и рецидивами в катамнезе. У детей группы сравнения, имеющих врожденный и чаще всего наследственно обусловленный дефицит данного белка, имеют место достаточно стабильные нарушения в системе гемостаза, в связи с чем следует ожидать и более стойкие клинические проявления кровоточивости. Известно, что уровень фактора Виллебранда в крови подвержен колебаниям в достаточно широких пределах у каждого индивидуума, в том числе при болезни Виллебранда. Именно поэтому у данных пациентов проявления кровоточивости также подвержены колебаниям, в частности сезонным, но в целом, вероятность и опасность геморрагий сохраняется постоянно. Клиническая картина повышенной кровоточивости у пациентов группы сравнения отличалась в наших наблюдениях большей выраженностью, стабильностью и разнообразием, как при первичном обследовании, так и в катамнезе. Таким образом, наличие у ребёнка хотя бы одного симптома повышенной кровоточивости микроциркуляторного и смешанного типа на фоне какого-либо заболевания при отсутствии отягощённого гемостазиологического анамнеза не исключает наличия приобретенного синдрома Виллебранда. При данном состоянии среди прочих проявлений кровоточивости менее вероятной является кровоточивость при повреждениях, после экстракции зубов и длительное заживление ран. Геморрагические проявления в катамнезе при ПСВ имеют тенденцию к угасанию, чаще всего не рецидивируют на фоне положительной динамики основного заболевания. В этой связи, в отличие от пациентов с болезнью Виллебранда, эти дети не требуют длительного диспансерного наблюдения гематолога, продолжительных курсов лечения и ограничений в образе жизни.

About the authors

Kseniya Ivanovna Pshenichnaya

Saint-Petersburg State Pediatric Medical University

Email: kpshenichnaya@yandex.ru
MD, Pediatrician, Hematologist, Professor of Pediatrics Department

Yegor Viktorovich Lyugayev

Saint-Petersburg State Pediatric Medical University

Email: kpshenichnaya@yandex.ru
Postgraduate Student, Pediatrics Department, Pediatrician

Olga Georgiyevna Golovina

Russian Research Institute of Hematology and Blood Transfusion

Email: olga.golovina.48@mail.ru
Ph.D., Senior Researcher

References

Supplementary files