Diagnosis of celiac disease in routine clinical practice

Full Text

Спирторастворимые фракция белков проламинов и глютенинов (глютен) пшеницы, ржи и ячменя являются токсичными для лиц с генотипом по HLA -DQ2/DQ8 и выполняют ведущую роль в развитии целиакии [1]. У больных целиакией поступление глютена в кишечник стимулирует аутоиммунный процесс, итогом которого является атрофия слизистой оболочки (СО) тонкой кишки с развитием синдрома мальабсорбции [1, 6]. В исследованиях R. Sturgess (1944) на больных глютеновой энтеропатией показано, что олигопептиды, соответствующие 31-49-й аминокислотам α-глиадина, через 4 часа после введения в кишку вызывают увеличение межэпителиальных лимфоцитов (МЭЛ), уменьшение высоты ворсинок и углубление крипт. Основными клиническими симптомами целиакии являются объемный, зловонный стул более 2 раз в сутки, увеличение окружности живота, стойкий метеоризм, поздние боли в животе после еды, боли в костях и их переломы, отставание роста и дефицит массы тела, неспокойный сон, раздражительность и агрессивность [5, 7]. Значительный перечень симптомов можно выявить в начальном отделе органов пищеварения - в полости рта: желтушность и бледность слизистой, афты и эрозии ее, рецидивирующий характер стоматитов, боли и жжение языка, атрофия его сосочков («лакированный язык»), глоссит Хантера, дeсквамация эпителия губ, щек, мягкого неба, небных дужек, кровоточивость десен, парестезии языка и уменьшение количества вкусовых луковиц в нем, мышечные судороги, опухоли полости рта, снижение секреции слюнных желез [9, 11]. Повышается риск развития рака полости рта. Дополнительно при целиакии может быть большой перечень симптомов, связанных с мальабсорбцией макро- и микронутриентов. Аутоиммунные заболевания при целиакии встречаются в 10 раз чаще, чем в популяции, а онкологические заболевания желудочно-кишечного тракта - в 350 раз, но формируются они позднее у взрослых [2, 4, 10]. Пациенты с целиакией могут на протяжении всей жизни наблюдаться у разных специалистов. Многообразие клинических проявлений целиакии и трудности поискового процесса при ее латентном течении приводят к поздней постановке диагноза, либо диагноз до конца дней не будет поставлен, в то время как безглютеновая диета через полгода-год полностью устраняет все симптомы болезни [5]. Возможности обнаружения антиглиадиновых антител (АГА), доступные в рутинной практике, позволили оптимизировать диагностический процесс, но «золотым стандартом» диагноза является морфологическая характеристика биоптата тощей кишки [8]. ESPGAN (Европейское педиатрическое общество гастроэнтерологов и нутрициологов) в 1970 году установило диагностические морфологические критерии целиакии: атрофия СО тонкой кишки, которая восстанавливается при исключении глютена из питания, а введение в диету глютенсодержащих продуктов вновь приводит к укорочению ворсинок [2, 5]. Активное и эффективное использование в диагностике целиакии серологических маркеров привело к пересмотру диагностических стандартов и принятию в 1989 году ESPGAN новых критериев, включающих как морфометрические показатели (атрофия СО и клиническая ремиссия на безглютеновой диете), так и серологические маркеры [10]. В апреле 2012 года ESPGAN опубликовало новые критерии. Оно рекомендовало, в частности, не прибегать к биопсии у детей с симптомами целиакии, у которых уровень содержания антител (АТ) к тканевой трансглутаминазе IgA (IgA- тTГ) более чем в 10 раз выше нормы, при положительных антителах к эндомизию и положительных результатах исследования на HLA DQ2/8 [12]. Цель исследования Провести сравнительный анализ клинических, серологических и морфометрических показателей для постановки диагноза целиакии у детей. Материалы и методы В течение 10 лет проведено целенаправленное клинико-лабораторное обследование 1775 детей в возрасте от 6 месяцев до 18 лет (922 мальчика и 853 девочки) с различными симптомами, схожими с целиакией. У всех 1775 больных определены АГА и к тТГ с помощью тест-систем из Германии. На эндоскопическое и морфологическое исследование были направлены 494 (27,83 %) ребенка. Морфология биоптатов изучена стандартными методами с морфометрией. Статистический анализ проведен традиционно: расчет средних величин, доверительных интервалов (ДИ), Z-критерия. Использован пакет прикладных программ «MS Еxcel for Windows», Statistica 6.0. Результаты исследования Наиболее частыми жалобами, которые предъявляли пациенты, направляемые на обследование, были: диспепсические явления, рецидивирующие боли в животе, атопические проявления на коже и слизистых, дефицит массы тела, задержка роста, а также жалобы общего характера. Из 1775 детей у 494 (27,83 %) получены положительные серологические маркеры целиакии. В этой выборке с наибольшей частотой определялись АГА IgG у 85,89 % детей [95 % ДИ 82,3-89,2], в 4 раза реже АГА IgA у - 20 % [95 % ДИ 16,2- 24,1], примерно с такой же частотой IgG тТГ - у 19,23 % [95 % ДИ15,5-23,3] и с наименьшей частотой IgA тТГ - у 8,72 % [95 % ДИ 6,1-11,7]; различия достоверны. Концентрация АТ к тТГ IgA была самой большой, составляя в среднем 183,53 Ед/мл. 494 ребенка были направлены на эндоскопическое исследования с биопсией и только в 3 случаях эндоскопистом было сделано предположение о возможной целиакии. У 44 детей (8,9 % от числа биопсий) диагноз был подтвержден гистологически. Наибольшее число детей с морфологическим подтверждением целиакии относилось к возрастной группе от 6 месяцев до 3 лет (63,6 % случаев - n = 28), по мере взросления вероятность морфологического подтверждения уменьшалась. Одному ребенку (2,3 %) диагноз выставлен в возрасте 15 лет. Мы предприняли попытку сопоставления морфометрических показателей СО дистального отдела двенадцатиперстной кишки в зависимости от степени морфологической тяжести целиакии. Принята следующая градация процесса: I - легкая степень, II - среднетяжелая и III - тяжелая. Результаты представлены в таблице 1. Как видно из таблицы 1, средние значения толщины СО дистального отдела двенадцатиперстной кишки при I степени составили 589, 5 ± 11,2 мкм, что выше толщины СО у больных целиакией II ст. - 557,04 ± 10,1 мкм (р < 0,05) и III ст. - 494,3 ± 18,3 мкм (p < 0,001). Однако фактически уменьшается не вся толщина СО, а лишь ее всасывательная поверхность за счет атрофии ворсинок. Так, высота ворсинок при I ст. составила 455,92 ± 13,08 мкм, в то время как при III ст., 239,2 ± 11,4 мкм (p<0,001). Вследствие увеличения глубины крипт суммарная толщина СО тонкой кишки изменялась незначительно, что позволило морфологам ввести термин «гиперрегенераторная атрофия». Показатель глубины крипт, как и ожидалось, был значительно выше у детей с тяжелым течением заболевания и составлял при III ст. 288,88 ± 1,9 мкм по сравнению с I ст. - 210,38 ± 7,45 мкм (p < 0,001). Важным показателем повреждения СО является соотношение высоты ворсинки к глубине крипты: у детей I группы этот показатель составил 2,16 ± 0,4 мкм, у детей II группы - 1,47 ± 1,01 мкм и у пациентов III группы - 0,83 ± 0,7 мкм (р < 0,05), то есть длина ворсинки была равна глубине крипты. При сравнительном анализе было показано, что разница между значениями в группах достоверна (р < 0,001). Морфометрическое исследование биоптатов нормальной СО дистального отдела двенадцатиперстной кишки, по данным Л. И. Аруина (1998) показало: высота ворсинок - 426,6 ± 3,2μ, глубина крипт - 162,0 ± 14,3μ, соотношение ворсинка/крипта - 2,85. Как видно из результатов, эти показатели отличается от наших данных. Количество межэпителиальных лимфоцитов (МЭЛ) на 100 энтероцитов, по нашим результатам, достоверно выше у пациентов при тяжелой целиакии (63,8 ± 1,66) по сравнению с I (45,5 ± 1,04) и II степенями (57,4 ± 1,15) (p < 0,001). Каждый из существующих морфологических признаков отдельно не является достаточным для постановки диагноза «целиакия». Все эти признаки могут наблюдаться и при других заболеваниях (аутоиммунной энтеропатии, пищевой аллергии, лямблиозе, хеликобактериозе, вирусных энтеритах). Мы предприняли попытку сопоставить диагностическую значимость выявления серологических маркеров целиакии с результатами морфологии. Проанализирована клинико-лабораторная и морфологическая характеристика 44 детей с подтвержденным диагнозом целиакии и 46 детей с отрицательным морфологическим заключением. Результаты представлены в таблице 2. Антитела к глиадину, особенно АГА-IgG, будучи неспецифическими, встречались с одинаково большой частотой как при морфологически подтвержденном диагнозе целиакии (97,73 %), так и при отрицательном (93,48 %). Класс антител АГА-IgA встречался реже при отрицательном морфологическом заключении - у половины детей (54,35 %), но не имел значимых различий с группой детей с положительным морфологическим заключением (61,36 %, p > 0,05), хотя этот класс иммуноглобулинов считается достоверным для диагностики целиакии, специфичность их равна 93,6 %, а чувствительность 91,8 % (1). Достоверные различия получены при сопоставлении морфологии и серологических результатов для антител к тТГ, как класса IgG, так и IgA. Эти антитела выявлены у детей с подтвержденным морфологическим диагнозом целиакии с частотой для IgA тТГ 50 % [95 % ДИ 35,2-64,8], а для IgG тТГ 56,82 % [95 % ДИ 42,2-71,5]. В то время как у детей с отрицательной морфологией - частота для IgA тТГ составила 19,6 % [95 % ДИ 9,5-32,1], для IgG тТГ 23,91 % [95 % ДИ 12,8-37,1], соответственно z = 3,75 и z = 3,59, p < 0,001. Средняя концентрация антител к тТГ IgA у детей с положительной морфологией составила 258,42 ± 58,74 Ед/мл, а для IgG тТГ 67,03 ± 13,97 Ед/мл и эти показатели достоверно выше, чем у детей с отрицательной морфологией: тТГ IgA 105,86 ± 25,85 Ед/мл, IgG тТГ 19,18 ± 4,05 Ед/мл (соответственно t = 2,38, p < 0,02 и t = 3,29, p < 0,01). Различие концентрации антител к глиадину у детей с положительной морфологией IgA АГА были равны 142,33 ± 29,63 Ед/мл и IgG АГА 175,58 ± 26,74 Ед/мл, в то время как с отрицательной морфологией IgA АГА 94,93 ± 35,01 Ед/мл, IgG АГА 119,26 ± 15,65 Ед/мл и не имели статистической разницы (соответственно t = 1,03 и t = 1,82, p > 0,05). Была проведена детализация клинических симптомов болезни в сравнении с морфологическим результатом. Достоверными оказались следующие симптомы: задержка роста (z = 5,3, р < 0,001), рецидивирующие рвоты (z = 2,6, p < 0,01), вздутия живота (z = 2,6, p < 0,01), изменения стула (более 2 раз в сутки, объемный, глинистый, зловонный) z = 2,3, р < 0,05, повторные афтозные стоматиты (z = 2,3, р < 0,05), гипоплазия зубной эмали (z = 2,3, р < 0,05), агрессивность и раздражительность (z = 2,3, р < 0,05). В группе детей с морфологически верифицированным диагнозом целиакии у пациентов отмечались дерматит Дюринга, мастоцитоз, алопеция. железодефицитная анемия, но не было специфических для целиакии симптомов. Заключение В селективной выборке детей морфологически подтвержденная целиакия встречается с частотой 1 к 40. Сопоставления диагностических маркеров целиакии показало, что достоверными ее клиническими симптомами являются задержка роста, вздутия живота, объемный, глинистый, зловонный стул более двух раз в сутки, повторные рвоты и срыгивания, рецидивирующие афтозные стоматиты, гипоплазии зубной эмали, агрессивность и раздражительность. Дерматит Дюринга, мастоцитоз, алопеция, устойчивая к лечению железодефицитная анемия при отсутствии специфических для целиакии симптомов являются показанием для ее диагностики. Обнаружение антител IgA и IgG к тТГ являются достоверными ее серологическими маркерами, но наличие этого класса антител может быть и при отрицательном гистологическом заключении, что требует широкой дифференциальной диагностики. Концентрация антител к тТГ IgA у детей при целиакии более чем в 10 раз превышает норму. Морфологическое исследование при целиакии является ответственным для постановки диагноза и требует морфометрии и высокой квалификации врача, что значительно ограничивает возможность постановки диагноза целиакии в рутинной клинической практике. Эндоскопическое описание СО дистального отдела двенадцатиперстной кишки мало информативно у детей. Окончательное заключение о диагнозе целиакии может быть сделано только клиницистом на основе комплекса клинических, серологических, эндоскопических и морфологических исследований.

About the authors

Lyubov Aleksandrovna Reshetnik

Irkutsk State Medical University

Email: Lreshetnik@yandex.ru
MD, PhD, Dr Med Sci, Professor, the Head Dept. of Children Disease

Oksana Viktorovna Antsiferova

Irkutsk State Medical University

Email: a-oksana@mail.ru
Postgraduate Student, Dept. of Children Disease

Tatyana Anatolyevna Spasich

Irkutsk State Medical University

Email: Miladent@mail.ru
Postgraduate Student, Dept. of Children Disease

Sergey Stepanovich Golubev

Regional Clinical Consultative and Diagnostic Center

Head, Department of morfology

References

Supplementary files