Clinical case of neuronal ceroid lipofuscinosis type II in a child

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Нейрональный цероидный липофусциноз (НЦЛ), или болезнь Баттена, — это группа моногенных наследственных нейродегенеративных заболеваний. Заболевания имеют схожие клинические проявления: судорожный синдром, нарушение зрения, снижение когнитивных способностей [2].

НЦЛ морфологически характеризуется клеточными липопигментными включениями, поражением нейронов и прогрессирующей нейродегенерацией. При манифестации в детском возрасте в клинике заболевания отмечаются прогрессирующие умственные и двигательные нарушения и потеря зрения. При старте заболевания у взрослых преобладают когнитивные нарушения (деменция) [11].

На сегодняшний день идентифицировано 14 генетически различных форм НЦЛ. Все формы характеризуются накоплением аномального липофусциноподобного материала в лизосомах нервных клеток, прогрессирующим и селективным разрушением нейронов, особенно в коре головного мозга, мозжечке и сетчатке [11].

Первое описание нейронального цероидного липофусциноза в медицинской литературе было дано Отто Кристианом Стенгелем в начале XIX в. Он описал ювенильное расстройство со слепотой и прогрессирующей деменцией.

В 1903 г. Фредерик Баттен описал подобную клиническую картину в виде «церебральной дегенерации с макулярными изменениями». В 1905 г. немецкие неврологи W. Spielmeye и H. Vogt также сообщили о подобном расстройстве. В последующем ювенильный нейрональный цероидный липофусциноз назвали болезнью Баттена – Шпильмейера – Фогта. Европейские неврологи J. Janský в 1908 г. и M. Bielschowsky в 1913 г. описали подобное расстройство, но с «поздним инфантильным» началом. Эта форма стала известна как позднеинфантильный нейрональный цероидный липофусциноз, или болезнь Янского – Бильшовского. В 1925 г. H. Kufs описал заболевание у взрослых с аналогичными патологическими характеристиками, но без потери зрения, которое имело место при ювенильном цероидном липофусцинозе нейронов и позднеинфантильном цероидном липофусцинозе нейронов. Это состояние получило название цероидный липофусциноз нейронов у взрослых, или болезнь Куфса. Спустя 50 лет, в 1973 г., M. Haltia и P. Santavuori описали инфантильную форму. На сегодняшний день данная патология (классический инфантильный нейрональный цероидный липофусциноз) также известна как болезнь Халтии – Сантавуори [8].

В 1969 г. на основе ультраструктурной картины накопления липофусцина или цероида (особенность, которая помогла отличить эту группу заболеваний от аналогичных неврологических расстройств) был предложен термин «нейрональный цероидный липофусциноз». До открытия генных мутаций НЦЛ классифицировали по сочетанию возраста манифестации заболевания и ультраструктурных паттернов отложений в нейронах.

Впервые мутация в гене, связанная с болезнью Баттена, была обнаружена в 1995 г. с помощью метода молекулярно-генетического исследования, а в 2012 г. была предложена обновленная классификация с учетом данных молекулярно-генетических исследований пациентов, биохимических и клинических фенотипов. В предлагаемой версии классификация расстройств была упрощена и кодифицирована численно в соответствии с пораженным геном (например, болезнь Баттена — НЦЛ1) [4]. Классификация была структурирована по семи диагностическим осям: 1) пораженный ген; 2) мутация; 3) биохимический фенотип; 4) клинический фенотип; 5) ультраструктурные характеристики; 6) уровень функциональных нарушений; и 7) другие замечания (дополнительные генетические, экологические или клинические признаки). В виду громоздкости ее использования в клинической практике некоторые авторы предложили для рутинного использования комбинировать оси 1 и 4 [5]. В настоящее время НЦЛ классифицируют в соответствии с дефектом гена (см. таблицу) [12].

 

Таблица. Классификация нейрональных цероидных липофусцинозов [12]

Table. Classification of neuronal ceroid lipofuscinosis [12]

Болезнь / Disease	Фенотип / Phenotype	Ген / Gene	Локус / Location	Наследование / Inheritance	Белок / Protein product	Возраст начала заболевания / Age at onset
НЦЛ1 / NCL1	256730	PPT1	1p34.2	Аутосомно-рецессивно / Autosomic recessive	PPT1 (пальмитоил протеин тиоэстераза-1) — растворимый лизосомальный белок / PPT1 (palmitoyl protein thioesterase 1) — soluble lysosomal protein	Инфантильный / Variable (Infantile)
НЦЛ2 / NCL2	204500	TPP1	11p15.4	Аутосомно-рецессивно / Autosomic recessive	TPP1 (трипептидилпептидаза-1) — растворимый лизосомальный белок / TPP1 (tripeptidase-1) — soluble lysosomal protein	Классический (поздний инфантильный) / Variable (Late Infantile)
НЦЛ3 / NCL3	204200	CLN3	16p11.2	Аутосомно- рецессивно / Autosomic recessive	Белок лизосомальной мембраны / Lysosomal membrane protein	Ювенильный классический / Juvenile
НЦЛ4A / NCL4A	204300	CLN6	15q23	Аутосомно-рецессивно / Autosomic recessive	Эндоплазматический ретикулум-мембранный белок / Endoplasmic reticulum membrane protein	Взрослый / Adult
НЦЛ4B / NCL4B	162350	DNAJC5	20q13.33	Аутосомно-доминантно / Autosomic dominant	Цитозольный, связанный с везикулярными мембранами / Cytosolic, associated with vesicular membranes	Взрослый / Adult
НЦЛ5 / NCL5	256731	CLN5	13q22.3	Аутосомно-рецессивно / Autosomic recessive	Растворимый лизосомальный белок / Soluble lysosomal protein	Классический (поздний инфантильный) / Variable (Late Infantile)
НЦЛ6 / NCL6	601780	CLN6	15q23	Аутосомно- рецессивно / Autosomic recessive	Трансмембранный белок / Endoplasmic reticulum membrane protein	Классический (поздний инфантильный) / Variable (Late Infantile)
НЦЛ7 / NCL7	610951	MFSD8	4q28.2	Аутосомно-рецессивно / Autosomic recessive	Лизосомальный мембранный белок/ Lysosomal membrane protein	Классический (поздний инфантильный/ювенильный) / Variable (Late Infantile/Juvenile)
НЦЛ8 / NCL8	600143	CLN8	8p23.3	Аутосомно-рецессивно / Autosomic recessive	Эндоплазматический ретикулум-мембранный белок / Endoplasmic reticulum membrane protein	Классический (поздний инфантильный/ювенильный) / Variable (Late Infantile/Juvenile)
	610003*
НЦЛ10 / NCL10	610127	CTSD	11p15.5	Аутосомно-рецессивно / Autosomic recessive	CTSD (катепсин D) — растворимый лизосомальный белок / CtsD (cathepsin D) — soluble lysosomal protein	Врожденный/ Congenital
НЦЛ11 / NCL11	614706	GRN	17q21.31	Аутосомно-рецессивно / Autosomic recessive	GRN (програнулин) — растворимый лизосомальный белок / Soluble lysosomal protein	Взрослый / Adult
НЦЛ13 / NCL13	615362	CTSF	11q13.2	Аутосомно-рецессивно / Autosomic recessive	CTSF (катепсин F) — растворимый лизосомальный белок / CtsF (soluble lysosomal protein)	Взрослый / Adult
НЦЛ14 / NCL14	611726	KCTD7	7q11.21	Аутосомно-рецессивно / Autosomic recessive	KCTD7 (белок калиевых каналов) — цитозольный, частично связан с мембранами / KCTD7 (Potassium Channel Protein) Cytosolic, partially associated with membranes	Инфантильный / Infantile

*Северный вариант эпилепсии. НЦЛ 9 (609055) — молекулярно не охарактеризован. Примечание. НЦЛ — нейрональный цероидный липофусциноз. *Northern epilepsy variant. Note. NCL9 (609055) — not molecularly characterized. NCL — Neuronal ceroid lipofuscinosis.

 

На сегодняшний день дефицит моделей заболевания ограничивает всестороннее понимание патологических факторов, которые приводят к его прогрессированию. Болезнь Баттена классифицируется на пять основных типов:

1. Врожденный НЦЛ, когда дети рождаются с микроцефалией, вследствие внутриутробного старта заболевания.
2. Инфантильный НЦЛ, когда такие симптомы, как судороги и утрата двигательной функции, появляются в возрасте от 6 до 18 мес. и сопровождаются потерей психомоторных и речевых навыков. У ребенка появляются признаки регрессии, сопровождающиеся эпиприступами и постепенной потерей зрения, гипервозбудимостью, беспокойством, нарушением сна. В возрасте от 15 до 20 мес. происходит утяжеление симптоматики с формированием микроцефалии, трункальной атаксии, дистонических особенностей, хореоатетоза и миоклоний. К двум годам дети полностью теряют зрение, утрачивают все когнитивные и двигательные навыки. Смерть обычно наступает в возрасте от 9 до 13 лет.
3. Поздний инфантильный НЦЛ — отмечается манифестация симптомов (задержка психомоторного развития, атаксия и судороги) в возрасте от 2 до 4 лет. Клиника быстро прогрессирует до потери двигательных, когнитивных и речевых функций.
4. Ювенильный тип НЦЛ — наиболее распространенная форма болезни Баттена. Симптомы возникают в возрасте от 5 до 10 лет и обычно проявляются потерей зрения и судорогами. В дальнейшем проявляются трудности в обучении, двигательные нарушения, включающие экстрапирамидные и пирамидные симптомы (ригидность, брадикинезия, медленные шаги со сгибанием в тазобедренных суставах и коленях, шаркающая походка). Эти симптомы появляются в период полового созревания и постепенно приводят к утрате самостоятельного передвижения. Больные обычно умирают на третьем десятилетии жизни.
5. Взрослый тип НЦЛ прогрессирует медленнее. Клиническая картина этого типа характеризуется генерализованными тоническими припадками, миоклонусом, выражденным слабоумием. Связанные с этим признаки включают проблемы с речью, мозжечковую дисфункцию и паркинсонизм [9].

НЦЛ — одна из наиболее частых нейродегенеративных патологий у детей с распространенностью от 1 : 14 000 до 1 : 1 000 000 в мире. Большинство НЦЛ наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Сообщалось об аутосомно-доминантном типе наследования, вызванном мутациями в гене DNAJC5 [5].

Среди всех клинических форм наиболее распространенной в мире остается НЦЛ 2-го типа (НЦЛ2), или болезнь Янского – Бильшовского. Данная патология является прогрессирующим заболеванием, наследуемым по аутосомно-рецессивному типу. Имеет место снижение активности лизосомальной трипептидилпептидазы-1, кодируемой геном TPP1. Из-за недостаточности фермента в центральной нервной системе накапливается патологический аутофлуоресцентный липопигмент, состоящий из белков сапозина-А, сапозина-В и субъединицы АТФ-синтетазы. Вследствие «переполнения» данным липопигментом лизосом клетки происходит нарушение процессов гидролиза и метаболизма внутри самого нейрона [13].

При классической позднеинфантильной форме заболевания НЦЛ2 накопление приводит к быстропрогрессирующему нейродегенеративному расстройству с однотипным течением заболевания. Как правило, дебют клинических симптомов отмечается в возрасте от 2 до 4 лет с неспровоцированных судорожных припадков. Часто задержка речи предшествует появлению судорог. В последующем у пациентов наблюдается быстрое снижение когнитивных, речевых, двигательных и зрительных функций с полной утратой двигательных и речевых функций к 6–7 годам и последующей слепотой. Смерть наступает в возрасте от 8 до 13 лет [13].

В Соединенных Штатах Америки распространенность варьирует в пределах 1,6–2,4 : 100 000 новорожденных; в скандинавских странах данная патология регистрируется чаще: от 2,5 : 100 000 в Дании и 2,2 : 100 000 в Швеции до 3,9 : 100 000 в Норвегии и 4,8 : 100 000 в Финляндии и 7 : 100 000 в Исландии [10].

По данным А.А. Козиной и соавт. [5], заболеваемость НЦЛ2 в России составляет 0,24 на 100 000 человек.

Ранее для пациентов с болезнью НЦЛ2 была доступна только поддерживающая терапия. В 2017 г. впервые одобрена интрацеребровентрикулярная заместительная терапия ферментом церлипоназой-альфа, рекомбинантным человеческим ферментом TPP1 (трипептидилпептидаза-1) [4].

КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ НЦЛ2

Пациентка, 23.06.2015 г. р. Ребенок от 4-й беременности (1-я беременность — мальчик, здоров; 2-я — медицинский аборт; 3-я — девочка, здорова), протекавшей с угрозой прерывания беременности со II триместра. Ребенок от 3 самостоятельных родов на сроке 39 недель гестации. Масса тела при рождении 3150 г, длина тела — 49 см. Оценка по шкале Апгар 8/9 баллов.

В первые месяцы жизни развитие ребенка соответствовало возрасту: девочка удерживала голову с 3 мес., переворачивалась со спины на живот и обратно с 4 мес., сидела с 6 мес., ходила самостоятельно с 10 мес., гулила с 6 мес. В 1 год произносила слоги, с 2 лет — простые предложения.

В возрасте 2 г. 11 мес. на фоне полного здоровья у ребенка была отмечена однократная рвота, адверсия взора вверх, клонические подергивания конечностей, утрата сознания.

В 3 г. 4 мес. у ребенка развился пароксизм — посинение носогубного треугольника, утрата сознания, подергивание конечностей. Выставлен диагноз: «Эпилепсия». Проведена электроэнцефалография: в течение 20 мин. — без патологий, в течение 2 ч — выявлена тета-активность в лобных отделах полушарий.

По данным магнитно-резонансной томографии головного мозга, проведенного в 3 г. 5 мес., — картина участков структурных изменений глубокого белого вещества теменных долей (дифференцировать между задержкой миелинизацией и гипомиелинизацией). Умеренно выраженная компенсированная бивентрикулярная гидроцефалия. Расширение субарахноидального конвекситального пространства.

На фоне приема вальпроевой кислоты в дозе 100 мг/сут у ребенка отмечались приступы в виде «подкашивания» ног, заведения вверх глаз, замираний, сохранялись до 5–6 раз в сутки. В связи с отсутствием ответа на терапию была повышена доза препарата до 150 мг/сут.

В возрасте 3 г. 6 мес. общее состояние пациента без улучшений, сохранялись приступы эпилепсии. На электроэнцефалограмме — выраженные изменения биоэлектрической активности мозга, отмечается раздражение диэнцефальных структур мозга, снижен порог судорожной активности. Была увеличена доза вальпроевой кислоты до 400 мг/сут. В 3 г. 7 мес. — добавлен топирамат в дозе 200 мг/сут.

В дальнейшем в 3 г. 9 мес. из-за увеличения частоты эпиприступов была проведена замена терапии (леветирацетам в дозе 500 мг/сут).

В 4 г. 1 мес. девочка госпитализирована в РДКБ (Москва), в связи с сохраняющимся судорожным синдромом, утратой навыков. На фоне приема пульс-терапии гидрокортизоном [в дозе 14,6 мг/(кг · сут)] отмечено улучшение состояния, сокращение количества эпиприступов. Девочка начала самостоятельно передвигаться с поддержкой. При проведении генетического анализа крови была выявлена гомозиготная мутация c.622C>T/c.622C>T (pArg208) в гене TPP1.

В 4 г. 4 мес. пациентка получала лечение в отделении медицинской генетики РДКБ, где была скорректирована противоэпилептическая терапия (вальпроевая кислота в дозе 540 мг/сут, леветирацетам в дозе 900 мг/сут), назначена церлипоназа альфа — в дозе 300 г интравентрикулярно, 1 раз в 2 нед., длительно, постоянно пожизненно (рис. 1, 2).

 

Рис. 1. Интравентрикулярное введение церлипоназы альфа

Fig. 1. Intraventricular administration of cerliponase alpha

 

Рис. 2. Установлен интравентрикулярный резервуар у пациентки

Fig. 2. An intraventricular reservoir was installed in patient

 

В дальнейшем пациентка постоянно получала терапию, на фоне которой значительно сократилось количество эпиприступов. У ребенка сохраняются двигательные нарушения, не восстановилась утраченная письменная и устная речь, тяжелые нарушения зрительной функции.

Неврологический статус: в сознании, общемозговых и менингеальных симптомов нет. Предметы берет с интенционным тремором, удерживает кратковременно. Сходящееся косоглазие слева, поперхивания во время приема пищи. При осмотре негативная, вокализмы, двигательное возбуждение. Своих-чужих отличает.

ОБСУЖДЕНИЕ

Многие нейродегенеративные заболевания детского возраста имеют схожие симптомы, поэтому отсроченная диагностика болезни Баттена не редкость. Окончательный диагноз может быть сложной задачей у детей, которые требуют тщательной неврологической и офтальмологической оценки квалифицированного и знающего специалиста [1].

НЦЛ2 проявляется после периода, казалось бы, нормального развития, несмотря на отсутствие белка, который важен для деятельности головного мозга. При этом существует небольшое терапевтическое окно, когда проведение специфического лечения способно остановить и/или предотвратить прогрессирование заболевания. Следовательно, ранняя диагностика имеет решающее значение для оптимальных терапевтических результатов [3]. В связи с этим клиницист должен быть знаком с клиническими особенностями заболевания и для проведения генетического обследования подозревать диагноз [4].

На сегодняшний день предлагается много способов терапии для данной патологии, включая генную, стволовыми клетками, противовоспалительными средствами и малыми молекулами, но большинство из них в настоящее время находится на ранних стадиях клинической разработки. Тем не менее церлипоназа альфа, рекомбинантный человеческий TPP1, является первым и недавно одобренным средством в США, европейских странах, Бразилии, Австралии, Мексике, Канаде, Колумбии и Японии для лечения пациентов с классической формой болезни НЦЛ2. Церлипоназа альфа синтезируется с помощью яичника китайского хомяка. Клетки яичника китайского хомяка — это эпителиальная клеточная линия, полученная из яичника, часто используемая в биологических и медицинских исследованиях. В ходе исследований продемонстрировано, что регулярная внутрижелудочковая доставка этого фермента может замедлить снижение двигательной и речевой функции у пациентов с НЦЛ2 [6].

Кроме того, в настоящее время еще несколько продуктов для замены пораженных генов находится на стадии разработки и раннего тестирования. Одним из средств является использование аденоассоциированных вирусов (ААВ9) в качестве нейронотропного генного вектора. Конкретные векторы, генные продукты, дозы, пути введения и целевые популяции, вероятно, будут варьировать в разных исследованиях. Конечной целью генной терапии при НЦЛ прогнозируется введение функционального гена в достаточно большое количество нейронов для предотвращения нейродегенерации [7].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Трудность диагностики данной патологии заключалась в отсроченном проведении молекулярно-генетического обследования на панели эпилепсии, что следует включать в план обследования при раннем начале приступов у детей без выраженных структурных изменений коры головного мозга и наличия эпиактивности. Это позволит объяснить природу эпилепсии, подобрать рациональную терапию для данного заболевания.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. Все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

Информированное согласие на публикацию. Авторы получили письменное согласие законных представителей пациента на публикацию медицинских данных и фотографий.

ADDITIONAL INFORMATION

Author contribution. Thereby, all authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patient for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript and photos.

About the authors

Natalia A. Belykh

I.P. Pavlov Ryazan State Medical University

Email: nbelyh68@mail.ru

MD, PhD, Dr. Med. Sci., Associate Professor, Head of the Department of faculty and polyclinic Pediatrics with the course of Pediatrics of the FDPO

Russian Federation, Ryazan

Yulia B. Starodubtseva

Kolomna Central District Hospital

Email: dokstarodub@gmail.com

Pediatrician, Head of the Pediatric Department No. 4

Russian Federation, Moscow Region

Mikhail A. Sologub

I.P. Pavlov Ryazan State Medical University

Email: mihailsologub99@gmail.com

Student V courses

Russian Federation, Ryazan

Inna V. Pisnyur

I.P. Pavlov Ryazan State Medical University

Author for correspondence.
Email: innaabramova@yandex.ru

Assistant Professor of the Department of Faculty and Polyclinic Pediatrics with the Course of Pediatrics of the FDPO

Russian Federation, Ryazan

References

Supplementary files