Mucopolysaccharidosis type I: genetic variants and enzyme replacement therapy experience in Saint-Petersburg


Cite item

Full Text

Abstract

In this article we describe a 5th years experience of enzyme replacement therapy (ERT) of mucopolysaccharidosis (MPS) type I, an autosomal recessive disease caused by deficienty of α-L- iduronidase. ERT by Aldurazyme (BioMarin, Genzyme, USA) used for patients with proved MPS I. The drug was intravenously administered in a dose 100 U/kg or 0,58 mg/kg per week. Also we evaluate the prevalence of genetic variants and first symptoms of the disease on a base of results of clinical examination and therapy children with MPS I in 2007—2012 years in 3rd pediatric department of State Pediatric Medical University. Composed recommendations for early diagnostic MPS I for specialists and parents

Full Text

Введение Мукополисахаридоз I типа (МПС I) — это редкое аутосомно-рецессивное заболевание, вызываемое дефицитом α-L-идуронидазы. Ген альфа-L-идуронидазы (IDUA) локализован на четвертой хромосоме человека в позиции 4p16.3 Gene: [04p163/IDUA] [13]. В настоящее время в гене альфа-L-идуронидазы человека выявлено более 50 мутаций. Исторически, МПС I был разделен на 3 клинических подтипа: Гурлер (тяжелый), Шейе (легкий/мягкий) и Гурлер-Шейе (промежуточный). Эта классификация основана на клинических проявлениях, включающих возраст начала заболевания, степень и спектр пораженных органов (включая поражение ЦНС). В настоящее время нет определенных клинических или биохимических критериев, которые могли бы четко разделить эти подтипы. Выявленные 3 подтипа МПС I представляют широкий спектр клинических фенотипов, обусловленный высокой степенью генотипической гетерогенности и связаный с различной остаточной активностью фермента [10, 13]. В основе терапевтических планов мукополисахаридоза I типа лежат фермент-заместительная терапия (ФЗТ), трансплантация костного мозга (ТКМ), подавление синтеза субстрата, а также симптоматическое лечение. ФЗТ. С 30 апреля 2003-го года Министерством фармацевтической и пищевой промышленности США и с 11 июня 2003 г. специальная европейская комиссия утвердили к применению новый препарат заместительной терапии для лечения всех проявлений мукополисахаридоза I типа, кроме неврологических — Aldurazyme® (laronidase), разработанный компаниями BioMarin и Genzyme. С 19 мая 2008 г. зарегистрирован и в России. Поскольку Aldurazyme™ явился первым уникальным (orphan) препаратом для лечения МПС I, одобренным Евросоюзом, компании получили исключительные рыночные права на препарат сроком на 10 лет. ФЗТ показана для длительного лечения пациентов с подтвержденным МПС I. Препарат вводится внутривенно один раз в неделю в дозе 100 ед./кг, или 0,58 мг/кг. Начальная скорость введения — 2 ед./кг/час, которая постепенно увеличивается каждые 15 минут до максимума 43 ед./кг/час. Такая скорость поддерживается до конца инфузии. Общая продолжительность инфузии составляет не менее 3 часов. Описанные эффекты ФЗТ включают в себя: Улучшение респираторной функции. Улучшение функциональных возможностей и ежедневной активности. Снижение экскреции гликозаминогликанов (ГАГ) мочи. Уменьшение размеров печени. Улучшение качества жизни. Не влияет на неврологическую симптоматику. Почти у всех пациентов, получающих Альдуразим, появляются антитела к 3-му месяцу лечения. Не обнаружилось четкой корреляции между появлением антител и нежелательных реакций [5]. В Европе начато применение иммуносупрессивных препаратов (метотрексат, циклоспорин А) для снижения выработки антител в ходе многоцентрового исследования ALID02307. Мониторирование уровня антител в настоящее время в России не проводится. По данным длительного наблюдения за пациентами, находящимися на лечении Альдуразимом, в течение первых трех лет терапии наблюдалось постепенное улучшение подвижности суставов, что является важной характеристикой качества повседневной жизни [11]. ТКМ. Первая трансплантация костного мозга была проведена при синдроме Гурлер более 25 лет назад [9] и является единственным доступным методом лечения, который может предотвратить прогрессирующее поражение центральной нервной системы. Хотя ТКМ была признана эффективным методом лечения по некоторым параметрам (нормализация размеров печени и селезенки, стабилизация прогрессирования гипертрофической кардиомиопатии и ортопедических изменений, возможность положительного влияния на поражение центральной нервной системы), но не всегда достигается успешный исход у пациентов с синдромом Гурлер и до настоящего времени существует множество факторов ограничивающих применение данного метода лечения. Несмотря на существующую в настоящее время фермент-заместительную терапию, разработанную для МПС I типа, при синдроме Гурлер она недостаточно эффективна в связи с невозможностью проникновения препарата через гематоэнцефалический барьер. ТКМ при синдроме Гурлер Группа Frantatoni [7] была первой, предположившей возможность перекрестной коррекции метаболизма в культуре фибробластов, полученных при биопсии у пациентов с синдромом Гурлера и синдромом Хантера. Подобные результаты были получены in vivo Di Ferrante et al. [4]: введение пациентам с синдромом Гурлера (Хантера) плазмы крови от здорового человека вызвало деградацию гликозаминогликанов. Результаты наблюдения о первом опыте применения ТКМ при синдроме Гурлер были обобщены Hobbs et al. в 1981 году [9]. Патофизиология ТКМ Донорские стволовые клетки крови становятся эндогенным источником дефицитного фермента. Различные периферические ткани (включая печень, селезенку, легкие и сердце) предположительно получают фермент как от макрофагов РЭС, так и от лейкоцитов периферической крови. Т. к. свободный фермент не способен преодолевать гематоэнцефалический барьер, в ЦНС фермент может поступить только благодаря макрофагам. В ЦНС макрофаги дифференцируются в микроглию, которая секретирует фермент для окружающих нейронов [10]. Течение заболевания после ТКМ С момента проведения первой ТКМ (более 25 лет назад) [3] около 500 ТКМ при синдроме Гурлер было проведено во всем мире. При этом около 40 % ТКМ при лизосомных болезнях накопления было проведено при синдроме Гурлер [6]. После трансплантации было выявлено значительное улучшение в клинической картине, но результат варьировал в различных органах и тканях (наблюдение после трансплантации более 3 лет). В течение 3 месяцев после успешной ТКМ, активность фермента, которая отсутствовала или была значительно снижена у детей с синдромом Гурлер, не получавших лечения, повышалась до уровня донорской (гетерозиготный носитель или непораженная гомозигота). В то же время ранее повышенный уровень экскреции гликозаминогликанов снижается до уровня верхней границы нормы для данного возраста, с небольшим количеством дерматан сульфата и большей фракцией гепаран сульфата — по данным электрофореза. Полученные биохимические сдвиги (активность фермента и уровень экскреции гликозаминогликанов) остаются стабильными в течение длительного времени, что обеспечивается донорским химеризмом. [2, 8, 12, 14, 15, 16]. Подавление синтеза субстрата — использование препарата Генштейн (Сойфем®). Это препарат, содержащий растительные эстрогены, одним из эффектов которого, является подавление синтеза гликозаминогликанов. Симптоматическая терапия: ортопедическая и хирургическая коррекции, терапия развивающейся сердечной недостаточности, профилактика и лечение интеркуррентных инфекций. Из хирургических вмешательств наиболее частой является миринготомия. Также часто выполняются грыжесечение, аденоид/тонзиллоэктомия и вмешательства, связанные с коррекцией карпального туннельного синдрома [1]. Цель настоящего исследования Оценка распространенности генетических вариантов заболевания, первых симптомов болезни и анализ результатов фермент-заместительной терапии. Материалы и методы Проанализированы результаты работы по обследованию и лечению детей с диагнозом МПС I типа в 2007–2012 годах на базе 3-го педиатрического отделения ГБОУ ВПО СПбГПМУ. Всего в исследование включено 9 детей. При первичном поступлении на отделение каждый ребенок проходил стартовое комплексное обследование, включающее объективный осмотр, клинико-биохимическое обследование, анализ мочи на экскрецию гликозаминогликанов, ультразвуковое сканирование, ЭКГ, рентгенологическое обследование по показаниям, осмотры специалистов (невролог, офтальмолог, хирург-ортопед, отоларинголог, сурдолог, кардиолог), исследование качества жизни. В дальнейшем на фоне ФЗТ повторные обследования проводились с частотой 1 раз в 6 месяцев с оценкой эффективности терапии. Также нами были исследованы анамнезы жизни и болезни детей для выявления ранних симптомов заболевания с целью составления рекомендаций для специалистов и родителей по ранней диагностике страдания. Результаты В таблице 1 представлены сроки появления симптомов заболевания у обследованных детей. Как видно из представленных в таблице 1 данных, при МПС I типа в первом полугодии обращали на себя внимание: изменения при нейросонографии (признаки гидроцефалии) 71 %, задержка психомоторного развития 57 %, нейросенсорная тугоухость 29 %, помутнение роговицы 29 %, гурлероподобный фенотип и гепатомегалия в 29 %, постоянная заложенность носа и ринит в 29 %, кифосколиоз и шум в сердце при аускультации в 14 % случаев. При дальнейшем наблюдении за ребенком до 1 года соотношение составило: изменения при нейросонографии (признаки гидроцефалии) 86 %, задержка психомоторного развития 86 %, нейросенсорная тугоухость 43 %, помутнение роговицы 43 %, кифосколиоз 57 %, гурлероподобный фенотип в 57 %, гепатомегалия и шум в сердце при аускультации в 43 %, пупочная грыжа в 29 % постоянная заложенность носа и ринит в 29 % случаев. Правильный диагноз был установлен до 1 года в 43 % случаев. Генетический вариант мукополисахаридоза и некоторые результаты проведения фермент-заместительной терапии представлены в таблице 2. На основании анализа данных, представленных в таблице 2, можно сделать вывод, что среди пациентов с МПС I типа в Санкт-Петербурге преобладающей является мутация Q70X, в отличие от данных по Европе, где преобладает мутация W402X. ФЗТ оказалась весьма эффективным средством лечения. Среди побочных эффектов не отмечено серьезных. Самыми частыми являлись кожные сыпи (33 %), лихорадка (22 %), тошнота и рвота (22 %). Заключение 1. При проведении ФЗТ уровень экскреции ГАГ у наблюдаемых нами детей уменьшился на 56 %, 33 % у девочек № 2 и № 3, и на 71 % — у мальчика № 1. 2. Уменьшение уровня экскреции ГАГ ассоциировалось с клинически определяемым улучшением состояния детей. 3. Зарегистрировано существенное уменьшение размеров печени и селезенки по данным УЗИ и объективных осмотров. 4. У всех детей за время наблюдения отсутствовало прогрессирование гидроцефалии и гипертрофии левого желудочка сердца. 5. У всех детей зарегистрировано улучшение эмоционального статуса и двигательной активности, улучшение сна и исчезновение ночных апноэ. 6. В целом несмотря на то, что наш опыт подтверждает динамику снижения экскреции уровня ГАГ, зарегистрированную в клиническом исследовании ALID-014–02, а продолжительность лечения была даже больше, эффект назначения Aldurazyme™ у части детей был не очень выраженным, что по-видимому связано с поздним началом ФЗТ. 7. В последние 2 года существенно снизился возраст постановки диагноза при синдроме Гурлер, соответственно ФЗТ и поиск донора для проведения ТКМ начинаются до достижения ребенком возраста 24 месяцев, что существенно улучшает дальнейший прогноз. Т. е. в Санкт-Петербурге нет случаев поздней диагностики тяжелых форм МПС, а раннее начало терапии позволяет подготовить ребенка для более успешного проведения ТКМ. По данным показателям уровень помощи детям соответствует европейским стандартам [11]. 8. Наш опыт свидетельствует о том, что для более раннего выявления заболевания целесообразно: а) введение НСГ в стандарт осмотров детей первого года жизни в 3-месячном возрасте; б) при наличии изменений на НСГ ребенка целесообразно проконсультировать у отоларинголога, офтальмолога, ортопеда, хирурга в возрасте 6 месяцев; в этом же возрасте необходимо провести Уз-исследование органов брюшной полости в) при выявлении узким специалистом хотя бы одного из вышеперечисленных симптомов заболевания в сочетании с изменениями на НСГ рекомендуется консультация генетика и анализ мочи на экскрецию гликозаминогликанов. Дальнейшая тактика определяется типом выявленного заболевания.
×

About the authors

Natalya Valeryevna Buchinskaya

Saint-Petersburg State Pediatric Medical University

Email: ro-maska@mail.ru
medical laboratory assistant, Chair of Hospital Pediatrics

Olga Valeryevna Kalashnikova

Saint-Petersburg State Pediatric Medical University

Email: koira7@yandex.ru
MD, Ph.D., Нead of 3rd Pediatric Department, Associate Professor Department and Chair of Hospital Pediatrics

Margarita Fedorovna Dubko

Saint-Petersburg State Pediatric Medical University

Email: andrq@rambler.ru
MD, PhD, Associate Professor, Department of Hospital Pediatrics

Mikhail Mikhaylovich Kostik

Saint-Petersburg State Pediatric Medical University

Email: mikhail@yandex.ru
MD, PhD, Associate Professor, Department of Hospital Pediatrics

Vyacheslav Grigoryevich Chasnyk

Saint-Petersburg State Pediatric Medical University

Email: chasnyk@gmail.com
MD, Professor, Head, Chair of Hospital Pediatrics

References

  1. Arn P., Wraith J. E., Underhill L. Characterization of surgical procedures in patients with mucopolysaccharidosis type I: findings from the MPS I registry // J. of Pediatrics. — June 2009. — Vol. 154, N 6.
  2. Church H., Tylee K., Cooper A. et al. Biochemical monitoring after haemopoietic stem cell transplant for Hurler syndrome (MPSIH): implications for functional outcome after transplant in metabolic disease. Bone Marrow Transplant. — 2007. — Vol. 39. — P. 207–210.
  3. Constantopoulos G., Iqbal K., Dekaban A. S. Mucopolysaccharidosis types IH, IS, II, and IIIA: glycosaminoglycans and lipids of isolated brain cells and other fractions from autopsied tissues // J. Neurochem. — 1980. — Vol. 34. — P. 1399–1411.
  4. Di Ferrante N., Nichols B. L., Donnelly P.V. et al. Induced degradation of glycosaminoglycans in Hurler’s and Hunter’s syndromes by plasma infusion // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. — 1971. — Vol. 68. — P. 303–307.
  5. Dickson P., Peinovich M., McEntee M. et al. Immune tolerance improves the efficacy of enzyme replacement therapy in canine mucopolysaccharidosis // I. J. Clin. Invest. — 2008 Aug. — Vol. 118 (8). — P. 2868–2876.
  6. EBMT registry. http://www.ebmt.org/4Registry/registry1. html. 2007. Ref Type: Electronic Citation., IBMTR registry. http://www.cibmtr.org. 2007. Ref Type: Electronic Citation.
  7. Fratantoni J. C., Hall C. W., Neufeld E. F. The defect in Hurler and Hunter syndromes. II. Deficiency of specific factors involved in mucopolysaccharide degradation // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. — 1969. — Vol. 64. — P. 360–366.
  8. Guffon N., Souillet G., Maire I. et al. Follow-up of nine patients with Hurler syndrome after bone marrow transplantation // J. Pediatr. — 1998. — Vol. 133. — P. 119–125.
  9. Hobbs J. R., Hugh-Jones K., Barrett A. J. et al. Reversal of clinical features of Hurler’s disease and biochemical improvement after treatment by bone-marrow transplantation // Lancet. — 1981. — Vol. 2. — P. 709–712
  10. Krivit W., Sung J. H., Shapiro E. G. et al. Microglia: the effector cell for reconstitution of the central nervous system following bone marrow transplantation for lysosomal and peroxisomal storage diseases. Cell Transplant. — 1995. — Vol. 4. — P. 385–392.
  11. Pastores G., Muenzer J., Beck M., Clarke L., Wraith E. Long-term improvements in joint range of motion in mucopolysaccharidosis I (MPS I) patients treated with Aldurazyme® (Laronidase) in A phase 3 extention study. Presented at the Third Symposium on Lysosomal Storage Diseases. — April 6–8, 2006. — Berlin Germany.
  12. Peters C., Shapiro E. G., Anderson J. et al. Hurler syndrome: II. Outcome of HLA-genotypically identical sibling and HLAhaploidentical related donor bone marrow transplantation in fifty-four children. The Storage Disease Collaborative Study Group. Blood. — 1998. — Vol. 91. — P. 2601–2608.
  13. Roubicek M., Gehler J., Spranger J. The clinical spectrum of alpha-L-iduronidase deficiency // Am. J. Med. Genet. — 1985. — Vol. 20. — P. 471–481.
  14. Souillet G., Guffon N., Maire I. et al. Outcome of 27 patients with Hurler’s syndrome transplanted from either related or unrelated haematopoietic stem cell sources. Bone Marrow Transplant. — 2003. — Vol. 31. — P. 1105–1117.
  15. Vellodi A., Young E. P., Cooper A. et al. Bone marrow transplantation for mucopolysaccharidosis type I: experience of two British centres. Arch Dis Child. — 1997. — Vol. 76. — P. 92–99.
  16. Whitley C. B., Belani K. G., Chang P. N. et al. Long-term outcome of Hurler syndrome following bone marrow transplantation. Am. J. Med. Genet. — 1993. — Vol. 46. — P. 209–218.

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Copyright (c) 2013 Buchinskaya N.V., Kalashnikova O.V., Dubko M.F., Kostik M.M., Chasnyk V.G.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
 


Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».