Erythroderma: the modern questions of diagnostics and treatment

Full Text

В настоящее время нет единого определения термина «эритродермия». Различные авторы подразумевают под ним распространенное поражение кожи различной этиологии. Считается, что эритродермия - болезненное состояние, характеризующееся диффузным покраснением и шелушением (или без него) более чем 80 % поверхности кожного покрова [31]. Существует несколько иное определение: «Эритродермия - термин, использующийся для обозначения любого воспалительного заболевания кожи, поражающего более 90 % поверхности кожного покрова» [13]. Большинство авторов сходятся на том, что это угрожающее жизни состояние с высокой летальностью. Частота летальных исходов колеблется от 18 % до 64 % [10, 18, 20]. При «злокачественной эритродермии», связанной с раком внутренних органов или Т-клеточной лимфомой кожи, высокая летальность объясняется (трансформацией в крупные клетки и появлением кожных опухолей на фоне эритродермии) основным заболеванием. В то же время, по некоторым данным, продолжительность жизни мужчин с «доброкачественной эритродермией» значимо ниже, чем в общем в популяции. Причинами повышенной летальности данной категории больных являются различные осложнения: пневмония, сердечная недостаточность, сепсис, а также последствия кортикостероидной терапии [24, 26]. Частота эритродермий, по данным зарубежных исследований, составляет от 0,9 до 71 пациента на 100 000 тыс. населения в год [29, 33]. Группу риска, по данным различных литературных источников, составляют пациенты старше 60 лет. Соотношение мужчин и женщин колеблется от 2 : 1 до 4 : 1 [8, 24, 26]. Этиология В начале XX века Луи Ан Жан Брок предложил разделять эритродермии на первичные и вторичные. В отдельную группу он выделил эритродермии при злокачественных заболеваниях кроветворных органов [1]. Первичные эритродермии возникают на изначально неизмененной коже, тогда как вторичные - на фоне предшествующих воспалительных дерматозов (псориаза, экземы, себорейного дерматита (эксфолиативная эритродермия Лейнера и Муссу) и др.). Причины первичных эритродермий выявить в большинстве случаев не удается. В последние годы классификация Л. Брока используется все реже в связи с прогрессом диагностических возможностей и уточнением этиологии эритродермий. Последняя очень разнообразна и включает в себя различные воспалительные дерматозы (экзему, атопический дерматит, псориаз, красный отрубевидный волосяной лишай Девержи, врожденная ихтиозиформная эритродермия и др.), медикаменты, продукты питания, опухоли внутренних органов, Т-клеточную лимфому кожи и другие заболевания. Это дает повод некоторым авторам в зависимости от прогноза выделять доброкачественные (воспалительные) и злокачественные эритродермии, представленные в основном Т-клеточной лимфомой кожи [9, 33]. Когда установить причину эритродермии не представляется возможным, тогда говорят об идиопатической форме, на долю которой приходится от 7 % до 33 % всех случаев [33]. В более чем 50 % случаев у пациентов эритродермия связана обострением экземы (атопического дерматита) или псориаза [13, 24]. Этиологической диагностике эритродермии в таких случаях помогает тщательный сбор анамнеза заболевания. При этом непосредственными причинами развития эритродермии являются следующие: раздражающая наружная терапия, быстрое снижение дозы или отмена глюкокортикостероидов (цитостатиков), назначение ряда препаратов (например, антималярийных препартов при псориазе), нерациональная фототерапия и другие [8, 9, 13]. Примерно в 10-15 % случаев эритродермия обусловлена приемом медикаментов (практически любых) и продуктов питания [13, 33]. Другой причиной развития эритродермии является Т-клеточная лимфома кожи, включающая в себя в зависимости от клинической картины и лабораторных данных две нозологические формы: 1) синдром Сезари и 2) эритродермическую форму грибовидного микоза [6, 33]. Синдром Сезари - эритродермическая Т-клеточная лимфома кожи с лейкемизацией и плохим прогнозом. Морфологической основой данного синдрома является моноклоновая пролиферация зрелых Т-хелперных клеток с церебриформными ядрами, первично возникающая в коже. В крови таких больных также обнаруживаются атипичные клетки с церебриформными ядрами (клетки Сезари). Гематологические изменения при синдроме Сезари включают следующее: 1) абсолютное число клеток Сезари более 1000 клеток/мм³; 2) соотношение CD4/CD8 ≥ 10; 3) CD7-фенотип (более 40 %); 4) увеличенное количество лимфоцитов в крови с Т-клоновой пролиферацией, определяемой ПЦР [12, 31, 33]. Эритродермическая форма грибовидного микоза развивается из типичных клинических проявлений последнего или de novo и характеризуется отсутствием лейкемических изменений в крови. Прогноз при эритродермической форме грибовидного микоза и синдроме Сезари определяется темпом опухолевой прогрессии и возможностью развития осложнений, перечисленных ранее. Паранеопластическая эритродермия развивается на фоне рака внутренних органов и встречается реже эритродермических форм Т-клеточной лимфомы кожи. При этом паранеопластические высыпания в виде диффузного покраснения кожного покрова могут развиваться до появления неоплазии, одновременно или позже. Наиболее часто паранеопластическая эритродермия развивается при раке легких, пищевода, гортани, молочной железы, простаты, щитовидной железы, желудка и кишечника. Клинической особенностью паранеопластической эритродермии является выраженный зуд и рефрактерность к проводимой терапии [8]. Другими возможными и менее частыми причинами развития эритродермии являются листовидная пузырчатка, красный отрубевидный лишай Девержи, норвежская чесотка, дерматомиозит и реже - другие дерматозы. Патогенез Патогенез эритродермий остается малоизученным, поскольку отсутствуют четкие представления о механизмах их развития, как и ответ на вопрос: «Каким образом столь разные этиологические факторы могут вызывать одинаковую реакцию кожи в виде эритродермии?». Патогенез эритродермий, несмотря на многообразие вызывающих их причин, во многом сходен и напоминает реакцию «трансплантат против хозяина» [8]. При гистологическом исследовании биоптатов кожи у больных вторичными эритродермиями также обнаружены признаки аллергической реакции гиперчувствительности замедленного типа [7]. О патогенетическом сходстве эритродермий свидетельствует работа V. Sigurdsson и соавт., показавшая приблизительно одинаковое повышение уровня молекул адгезии (молекул межклеточной и сосудистой адгезии первого типа и Е-селектина) у пациентов с эритродермиями различной природы [28]. В то же время данные [16] по оценке цитокинового профиля у больных эритродермиями выявили преобладание цитокинового профиля Th-2 у пациентов с синдромом Сезари и активацию цитокинов Th-1 и Th-2 у пациентов с воспалительными эритродермиями, что может свидетельствовать о некоторых патогенетических различиях доброкачественных и злокачественных эритродермий [16]. В другой своей работе тот же автор указывал на экспрессию CD27 антигена на поверхности лимфоцитов периферической крови у больных с синдромом Сезари, отсутствующую при воспалительных эритродермиях [17, 20]. В работе Sch. Christoph и соавт. [14] при исследовании больных ГМ и синдромом Сезари, в биоптатах кожи обнаруживаются незрелые CD209+/DC-Sign дендритные клетки, в то время как у больных воспалительными дерматозами (атопический дерматит, красный волосяной лишай Дивержи), данные клетки не выявляются. По данным авторов, в опухолевом инфильтрате обнаружено значительное число указанных клеток, имеющих тесный контакт с клетками опухоли и иницирующих против последних иммунный ответ. Авторы подчеркивают важность обнаружения указанных маркеров при диагностике ГМ и синдрома Сезари. Другие исследователи также определяли повышение уровня ИЛ-4 (цитокина Th-2 типа) при синдроме Сезари и эритродермической форме грибовидного микоза [21, 27]. Повышение уровня IgE отмечено при многих, этиологически различных, вариантах эритродермий, однако механизмы этого повышения могут различаться [33]. Полагают, что в патогенезе эритродермий могут участвовать суперантигены Staphylococcus aureus, поскольку колонизация кожи золотистым стафилококком отмечена у 83 % пациентов с эритродермией и носительство - у 17 % [30]. При эритродермии увеличена частота митозов базальных клеток и их трансэпидермальный транзит, что клинически сопровождается выраженным шелушением [33]. Причины такой активации базальных кератиноцитов не совсем понятны. У пациентов с эритродермиями наблюдаются сходные изменения лабораторных показателей крови: лейкоцитоз, лимфоцитоз, эозинофилия, анемия, повышенная СОЭ, высокий уровень IgE, гипопротеинемия, повышение уровня креатинина и мочевой кислоты, а также СD4 + лимфоцитопения (в отсутствие ВИЧ-инфекции) [8, 19, 24, 26]. Системные метаболические нарушения, наблюдаемые при большинстве эритродермий, во многом одинаковы. Повышенная перфузия кожи и депонирование в ней крови нередко приводят к развитию сердечной недостаточности, особенно у пожилых пациентов с отягощенным кардиологическим анамнезом [25]. Нередко у больных с эритродермиями наблюдается рост суммарной коагуляционной активности, что сопровождается тромбозами поверхностных вен [5, 8]. Вазодилатация и повышение проницаемости сосудистой стенки дермальных сосудов вызывают выраженную потерю тепла, жидкости и электролитов, что сопровождается повышением основного обмена. При этом пациенты не могут адекватно реагировать на изменения температуры окружающей среды, напоминая пойкилотермических животных. Потеря жидкости и повышение основного обмена вызывают дегидратацию. Выраженное шелушение приводит к значительным потерям белка (до 9 г/м²), вплоть до гипоальбуминемии [2, 26, 34]. Нередко у таких пациентов развивается анемия, выраженные отеки, нефропатия, острая почечная недостаточность, гепатоспленомегалия, острый респираторный дистресс-синдром взрослых и инфекционные осложнения [7, 24]. Развитие инфекционных осложнений связано не только со снижением барьерной функции кожи, но и, как показано, с ее колонизацией S. aureus [30]. Нередко при эритродермии увеличиваются паховые и подмышечные лимфатические узлы (так называемый дерматопатический лимфаденит), что является реакцией на распространенное воспаление кожи или следствием метастазирования при эритродермических формах Т-клеточной лимфомы кожи [8, 15]. Диагностика Базируется на уточнении этиологической причины эритродермии и сводится к поиску ответа на вопрос: воспалительная это эритродермия или злокачественная. Среди злокачественных эритродермий преобладают эритродермическая форма грибовидного микоза и синдром Сезари, поэтому их ранняя диагностика очень важна [3]. Она основана на тщательном изучении анамнеза и данных гистологического исследования кожи, нередко многократного [32]. У 50 % пациентов наблюдаемые гистопатологические изменения не позволяют установить этиологию эритродермии [33]. В таких случаях диагностике могут помочь клиническое исследование крови, иммуногистохимический метод диагностики, ПЦР-анализ генов Т-клеточных рецепторов в мазках периферической крови и в биоптатах кожи, иммунофенотипирование и генотипирование. Однако диагностическая ценность перечисленных методов окончательно не установлена. ПЦР биоптатов пораженной кожи позволяет повысить чувствительность гистологического метода с 62 % до 87 % при диагностике эритродермических форм Т-клеточной лимфомы кожи, что согласуется с результатами других исследователей [22]. Лечение Большей части пациентов с эритродермией рекомендовано стационарное лечение из-за опасности развития осложнений. Они нуждаются в палатном режиме и должны избегать как переохлаждений, так и перегревания, что в условиях отечественных стационаров редко принимается во внимание. В России таким больным, как правило, в качестве основной (базовой) терапии назначают глюкокортикостероиды и/или цитостатики внутрь или внуритривенно [2, 8]. Из глюкокортикостероидов предпочтение отдают преднизолону и триамцинолону, а из цитостатиков - метотрексату, реже используют проспидин и циклоспорин. Преднизолон, как правило, назначают в дозе 30-40 мг с последующим постепенным ее снижением до 10-15 мг. На этой дозировке подключают цитостатики (особенно при эритродермической форме грибовидного микоза), что дает возможность получить более стойкий терапевтический эффект и снизить дозу гормонов до 5-7 мг. Некоторые авторы рекомендуют назначать наряду с традиционной терапией экстракорпоральную гемокоррекцию и фотохимиотерапию [2, 4]. Наружной терапии при этом отводится вспомогательная роль, а патогенетическая терапия практически не проводится. В составе наружной терапии используют смягчающие (борный вазелин, персиковое масло) и противовоспалительные средства (кольд-крем, глюкокортикостероидные кремы и мази) [8]. За рубежом большое внимание уделяется мониторированию водной нагрузки и электролитного баланса, коррекции нарушений белкового обмена и нормализации терморегуляции, а также адекватной наружной терапии смягчающими и легкими противовоспалительными кремами. Внутрь рекомендуется назначать антигистаминные препараты 1-го поколения в качестве противозудных и седативных средств. Многие зарубежные дерматологи даже в случаях тяжелых и торпидно протекающих эритродермий избегают системного назначения глюкортикостероидных гормонов, объясняя это опасностью задержки жидкости, развития сахарного диабета и присоединения вторичной инфекции, а также тем, что стероиды способны провоцировать пустулезные высыпания при псориатической эритродермии [11, 13, 23]. В таких случаях они отдают предпочтение метотрексату, циклоспорину и ацитретину. В последнее время появились сообщения об эффективности инфликсимаба при псориатической эритродермии. Нередко ими также назначается системная антибиотикотерапия, поскольку, по данным ряда исследователей, колонизация кожи S. aureus способна провоцировать и поддерживать эритродермию [23]. При эритродермических формах Т-клеточной лимфомы кожи рекомендуются PUVA, облучение пучками быстрых электронов, интерферон-α, ретиноиды (бексаротен), экстракорпоральная фотохимиотерапия и в тяжелых случаях - системная химиотерапия [33]. Заключение Эритродермия - сравнительно мало изученное угрожающее жизни состояние, характеризующееся диффузным покраснением и шелушением всего кожного покрова. Высокая летальность данной категории больных связана как с основным заболеванием, послужившим причиной развития эритродермии, так и с характером возникающих метаболических расстройств. Поскольку отсутствуют четкие критерии определения понятия «эритродермия», то его основным признаком является площадь поражения кожного покрова (80 % или 90 %). На наш взгляд, такая трактовка носит поверхностный и односторонний характер, не позволяя дифференцировать данное состояние с универсальными дерматозами, которые также могут занимать 80 % поверхности кожного покрова и более. В России частота встречаемости эритродермий, как и их этиологическая структура не изучались. Известно, что группу риска составляют в основном мужчины старше 50 лет, другие предрасполагающие факторы не исследованы. Отсутствуют четкие алгоритмы ранней диагностики эритродермических форм Т-клеточной лимфомы кожи. Патогенез эритродермий остается малоизученным, в значительной степени определяя клинический исход заболевания. Не выработаны критерии оценки степени тяжести состояния больного с эритродермией. Изменения гомеостаза нуждаются в разработке единых подходов к их коррекции в нашей стране и за рубежом. Неизвестно, насколько обосновано системное назначение глюкокортикостероидов, являющихся в России средством выбора при лечении таких пациентов. Не определены место и сроки лечения данной категории больных. Эти и другие вопросы требуют дальнейшего уточнения. Таким образом, изучение эпидемиологии, этиологической диагностики, патогенеза и мониторинга эритродермий является актуальной проблемой современной дерматологии.

About the authors

Denis Vladimirovich Zaslavsky

Saint-Petersburg State Pediatric Medical University

Email: venereology@gmail.com
MD, PhD , Dr Med Sci, Professor. Department of Dermatovenerеology

Roman Anatolievich Ravodin

Kirov Military Medical Academy

Email: rracad@mail.ru
MD, PhD, Assistant Professor, Department of General and Military Epidemiology

Oksana Borisovna Tatarskaya

Saint-Petersburg State Pediatric Medical University

Email: tatarskayaoksana@mail.ru
Normal physiology Department, Postgraduate Student

Akmal Abdikacharovich Sidikov

Saint-Petersburg State Pediatric Medical University

Email: dr.sidikov@yahoo.com
Dermatovenerеology Department, Postgraduate Student

Mihail Georgievich Khvedelidze

Saint-Petersburg State Pediatric Medical University

Email: Venerology@gmail.com
Public Health and Health Care Department, Postgraduate Student

References

Supplementary files