The metabolic logistics of stress, diabetes mellitus and works by Bernardo Alberto Houssay

Full Text

Регуляция обмена веществ построена на сбалансированных противоположных влияниях химических сообщений: субстратов, ионов, аутакоидов, гормонов и нейротрансмиттеров, а по новейшим данным - и физиологических аутоантител - на различные адресаты. Инсулиновая регуляция - не исключение. Разные биорегуляторы могут оказывать на звенья сложной системы обмена глюкозы контринсулярные, то есть противоположные по отношению к действию инсулина, эффекты. В норме такая система «сдержек и противовесов» позволяет адаптироваться к меняющемуся режиму и составу питания, а также к полной стрессов изменчивой жизни, не расплачиваясь за это крайними или же стойкими отклонениями регулируемых параметров от нормы, что дает организму шанс жить в соответствии с ситуацией и составляет для него основу здоровья. Так, при стрессе гормоны коркового (глюкокортикоиды) и мозгового (катехоламины) вещества надпочечников, а также гормон А-клеток панкреатических островков глюкагон, временно повышают уровень глюкозы в крови и перераспределяют этот важный энергетический ресурс, а также пластический ресурс - аминокислоты от одних органов и тканей к другим. В выигрыше при этом остаются клетки, располагающие в достатке неинсулинзависимыми транспортерами глюкозы: мозг, миокард, диафрагмальная мышца, печень и почки, половые железы, сетчатка глаза и сами надпочечники. То есть как раз те органы, от жизнеспособности которых зависит выживание и сохранение плодовитости организма при острой гипоксии, в экстремальной ситуации. Интересы скелетных мышц при этом защищены: катехоламины обеспечивают их за счет распада гликогена. В безусловном проигрыше, на голодном пайке энергетических и пластических ресурсов оказываются все виды соединительной ткани, где транспорт глюкозы сугубо инсулинозависимый. А это не только кости и хрящи, жировая ткань и дерма, но и кровь, иммунная система, лимфоидные органы, сосудистые стенки. Иначе нельзя - ресурсы надо временно и радикально перераспределить [2]. Если на вас напал тигр - вам не помогут фагоциты. Если вас атаковали злоумышленники - антителам не под силу их связать, скорее они сами вас свяжут. При стрессе, связанном с антигенной агрессией, дополнительно вмешиваются регуляторы ответа острой фазы - цитокины, защищающие в этом перераспределении интересы иммунной системы, уводя от стрессорных каналов толику энергетических и пластических ресурсов на нужды участников грядущего иммунного ответа. И все это за счет соматического сектора - то есть соединительной ткани и опорно-двигательного аппарата: вот и болят при продромальном синдроме кости и суставы, лишенные энергетической подпитки и теряющие на нужды глюконеогенеза белок. Но все это - острая адаптация. Она защитна только до тех пор, пока не становится чересчур дорогóй и опасной. Еще дарвинист Эрнест Генрих Геккель (1834-1919) назвал болезнь «опасным приспособлением», то есть адаптацией, не соответствующей ситуации по масштабам, месту или времени реагирования, и потому слишком затратной и чреватой вторичными нарушениями. Поэтому при физиологическом (и успешном для индивида) течении стресса последний должен не затягиваться, становясь хроническим, а заканчиваться фазой эустрессорного выхода с гиперпродукцией гормонов, направляющих потоки ресурсов обратно, на пользу и восстановление органов и тканей, временно лишенных подпитки в ходе стресса (происходит активация синтеза эндогенных опиатов и каннабиноидов, простагландинов и стимуляторов ГАМК-эргических систем). В частности, регуляторы стресса - адренокортикотропный гормон гипофиза и эндогенные опиатные пептиды гипофизарного и иного происхождения способствуют при выходе из стресса и при затяжном его течении продукции инсулина, который вместе с другими антистрессорными регуляторами обращает стрессорные метаболические сдвиги к норме. А если этого не произойдет - то обделенные органы и ткани становятся жертвами стресс-ассоциированных заболеваний разной степени тяжести - от остеохондроза до язвенной болезни, иммунодефицитных состояний и артериальной гипертензии. О стресс-ассоциированных болезнях впервые задумался Ганс Гуго Бруно Селье [6], а о перенаправлении энергетических потоков как основе антигипоксического эффекта острого стресса - первооткрыватель нейролептиков и ГАМК-эргических лекарств Анри Лабори [5], столетие со дня рождения которого патофизиологи и фармакологи отмечали в прошлом году. Другой практически важный пример из области логистики стресса (то есть биоэкономики его транспортных потоков) - взаимоотношения инсулиновой регуляции и гипофизарного гормона роста (соматотропина или СТГ). Последний сам оказывает острые контринсулярные эффекты на метаболизм - снижает синтез липидов в жировых клетках и поглощение глюкозы печенью и жировой тканью, усиливает освобождение жирных кислот. В то же время он способствует синтезу инсулина и своих собственных тканевых посредников - соматомединов, которые служат инсулиноподобными факторами роста. Это позволяет в несколько отсроченном и продленном режиме запустить широкий круг ростовых процессов и, главное, осуществить продлённое инсулиноподобное действие. Например, СТГ и инсулин оба стимулируют поглощение аминокислот рядом тканей. Вышеописанное замечательное двухфазное приспособление позволяет организму, особенно растущему или восстанавливающему ткани, усиливать свой рост и анаболизм и, в то же время не расплачиваться за это гипогликемией и снижением катаболизма [3]! В случае, когда продукция какого-либо контринсулярного сигнала выходит из-под контроля, возможны вторичные нарушения инсулиновой регуляции, не справляющейся с такими воздействиями или исчерпывающей свой ресурс. С этим связана проблема так называемого вторичного (симптоматического) сахарного диабета. Гипергликемией характеризуются синдром и болезнь Иценко-Кушинга и другие формы избыточного функционирования коры надпочечников, гипертироз, гиперпаратироз, гиперпродукция катехоламинов при опухоли мозгового вещества надпочечников, феохромоцитоме, сопровождаемые избытком соматотропина заболевания нижнего мозгового придатка: акромегалия и гипофизарный гигантизм. Контринсулярные регуляторы могут вызывать гипергликемию, действуя на различные звенья углеводного обмена. Так, глюкагон, катехоламины и гормоны щитовидной железы способствуют распаду гликогена, гормон роста тормозит синтез гликогена, стимулирует распад инсулина и секрецию глюкагона, гипофизарный АКТГ и надпочечниковые глюкокортикоиды повышают интенсивность глюконеогенеза в печени. Выраженная гипергликемия характерна для глюкагономы, опухоли А-клеток островков Лангерганса, секретирующей избыточное количество глюкагона. При этом отчетливы признаки энергопластической депривации инсулинозависимых тканей: гипопротеинемия, истончение кожи вплоть до мигрирующего некролитического дерматита, остеопороз [8]. При гиперкортицизме мы таким же признаком энергопластической депривации соединительной ткани считаем кожные стрии, особенно легко возникающие на фоне её системной дисплазии и выраженных стрессов (подростковая адапация, беременность, спортивные тренировки) [7]. Сам по себе острый стресс не вызывает у здорового человека сахарного диабета, однако при этом повышается потребность в инсулине. Следовательно, хотя сахарный диабет, по выражению классика канадской эндокринологии Александера Томаса Кэмерона (1882-1947), «всегда начинается постепенно» [4], но переход от скрытой стадии болезни, когда ресурсы, оставшиеся у β-клеток, еще достаточны, чтобы удерживать организм от гипергликемии натощак, к явной её стадии может провоцироваться именно стрессом и происходить быстро [3, 8]. Итак, те же метаболические изменения, которые в краткосрочной перспективе и ввиду своей обратимости защищают нас и позволяют выживать, в долгосрочной перспективе и без контррегуляции, обращающей их последствия, становятся источниками болезней. Проблема вторичного сахарного диабета из-за избытка контринсулярных гормонов, особенно гипофизарных и надпочечниковых («стероидный диабет»), связана с пионерскими исследованиями выдающегося аргентинского ученого Бернардо Альберто Усая (1887-1971) (рис. 1), первым экспериментально доказавшего, что эти биорегуляторы действительно противостоят эффектам инсулина. Б. А. Усай родился в семье французских эмигрантов, адвоката Альберто Усая и домохозяйки Клары Лаффонт-Усай, в Буэнос-Айресе 10 апреля, 1887 г. [33]. В дружном семействе было 8 детей. Одаренность и трудолюбие сделали Бернардо еще в детстве полиглотом и позволили по окончании престижной частной школы «Колегио Британико» в 14 лет поступить на фармацевтический факультет местного университета (1901), а в 17, закончив его, стать студентом медицинского (хотя в детстве он думал быть священнослужителем). Параллельно учебе юный Усай работал фармацевтом в больнице и успешно занимался легкой атлетикой. Феноменальная работоспособность и талант позволили ему, еще будучи студентом старших курсов медицинского факультета, стать одновременно… преподавателем факультета ветеринарного! И это в стране пастухов-гаучо, где к ветеринарии всегда предъявлялись обществом высокие требования… [29, 32-33]. Воображение студента поразили виденные им на практике в клинической больнице пациенты с акромегалией и захватила рождавшаяся в эти годы новая отрасль биомедицины - эндокринология. Сам этот термин предложил молодой итальянский врач Никола Пенде (1880-1970) лишь в тот самый год, когда Б. А. Усай был на выпускном курсе (1909) и выполнял дипломную работу на тему «Изучение физиологического действия экстрактов гипофиза» [18]. В 1911 г. он удостоился искомой степени и университетской премии. После выпуска Усай начал исследовательскую работу (в Институте бактериологии, где руководил лабораторией, изучающей механизмы отравлений ядами пресмыкающихся и насекомых), но погрузился и во врачебную практику (как заведующий отделением в больнице Альвеар), а также продолжил преподавание как профессор ветеринарного факультета (с 1912 г.), а затем - медицинского (1919). Б. А. Усай (в одном лице фармацевт, ветеринар, врач-лечебник и экспериментатор) - тот случай в истории науки, когда гений и труженик лично создал научную школу патофизиологов и эндокринологов там, где ранее её не было. До него Аргентина, страна фермеров и торговцев, в медико-биологическом отношении была глубокой научной «провинцией», а преподавание на факультете осуществлялось практиками-совместителями, будучи достаточно утилитарным. Молодой Усай перестроил учебный процесс, сблизил клинику и теорию, создал исследовательский педагогический коллектив, а его обаяние привлекло талантливую молодежь и сверстников Усая, составивших затем мировую славу аргентинской эндокринологической и гинекологической школам (рис. 2). Это была в полном смысле слова трансляционная медицина (хотя данного модного ныне термина тогда не существовало и сами ученые не без оснований полагали, что их сфера - клиническая патофизиология), ибо в голове Усая клинические наблюдения трансформировались в экспериментальные идеи, а результаты исследований внедрялись им и учениками в клинику. И, надо отметить, что в те годы этому не препятствовали современные множественные юридические ограничения. В дальнейшем в творческом багаже Усая накопится до десятка статей дидактико-методологического характера: как правильно учить медицине, как строить медицинское образование и готовить врача-исследователя [16, 20]. Из школы Усая вышли первооткрыватели синдромов бесплодия, связанного с избыточной продукцией гипофизом пролактина: Хуан Карлос Ахумада-Сотомайор (1890-1976), Энрике Беньямин дель Кастильо (1897-1969) и Хоакин Аргонз (1898-1986); последний был не только известным гинекологом и диетологом, но и видным политиком - одно время губернатором провинции Санта-Фе (1941-43 гг.). Ближайший ученик Усая, Альфредо Бенито Бьязотти (1903-1991) внес значительный вклад во взрослую, а студент Усая - Сезар Бергада (1929-2005) - в детскую эндокринологию. По свидетельству современного аргентинского патофизиолога, ученика Усая, которого автору данной статьи (ЛПЧ) довелось знать лично, Р. P. Родригеса, принципы, заложенные Усаем, до сих пор соблюдаются в практике преподавания высшей медицинской школы Аргентины [31]. Революционер Эрнесто Гевара де ла Серна (известный в истории как Че Гевара, 1928-1967) также учился в 1948-53 гг. на медфакультете, который, фактически, сформировали Б. А. Усай и его ученики, но в период, когда самого мэтра вынудили временно уйти оттуда из-за демократических убеждений. Как один из первых исследователей эффектов гипофизарных вытяжек [21], немедленно после открытия инсулина Усай заинтересовался влиянием продуктов гипофиза на инсулиновую регуляцию и уже в 1924 г. заметил, что удаление этого органа резко повышает чувствительность собак к инсулину. Совместно с А. Б. Бьязотти [25], он моделировал диабет, удаляя поджелудочную железу у южноамериканских жаб и собак, и обнаружил, что проявления недуга значительно ослабевают, если у таких животных удалить еще и гипофиз (1930) [15]. С тех пор животные без поджелудочной железы и гипофиза называются в патофизиологии «усаевскими» а явление улучшения в течении диабета после удаления или поражения гипофиза - синдромом Усая-Бьязотти [32]. Аналогичный феномен бывает и при сахарном диабете у человека. Венгерский врач Йожеф Бало (1895-1979) в 1924 г. и позже - американец Р. М. Кальдер (1932) наблюдали улучшение у больных диабетом при поражении гипофиза туберкулезом или саркоидозом [10-11]. Данное явление может воспроизводиться и при послеродовой форме гипопитуитаризма - синдроме Шихена [14]. Еще важнее то, что по мере развития диабетической микроангиопатии, при длительном плохо компенсированном сахарном диабете могут поражаться микрососуды не только почек, но и гипоталамо-гипофизарной воротной системы. По нашему мнению [3], именно это, а не только диабетическая нефропатия, как считалось ранее, лежит в основе так называемого феномена Зуброда-Даны: кажущегося улучшения в течении сахарного диабета и снижения потребности в инсулине при далеко зашедшей микроангиопатии (наступает гипопитуитаризм - с недостаточностью контринсулярных гормонов). Само это явление терапевт и онколог Чарльз Гордон Зуброд (1915-1999) и педиатр Джордж У. Дана (ок. 1920-1984) из США описали при диабетическом гломерулосклерозе (1951) [34]. Б. А. Усай занимался и вопросами иммунологии, физиологией и патологией дыхания и кровообращения. Так, еще в 1924 г. он опубликовал работу о взаимоотношениях щитовидной железы и иммунитета, хотя истинная аутоиммунная природа многих тиропатий стала проясняться лишь через 30 лет [28]. Вместе с учеником, Хуаном Карлосом Фасциоло (1911-1993), именно он открыл общеизвестную в настоящее время эндокринную функцию почек. В 1937 г. они доказали, что при нарушении кровоснабжения почка выделяет вещество, повышающее артериальное кровяное давление (ренин). Позже Фасциоло (рис. 2) идентифицировал и ангиотензин [12, 26]. В 1947 г. Нобелевский комитет присудил Б. А. Усаю (первому среди ученых Латинской Америки) премию в области физиологии и медицины за установление роли гипофиза в углеводном обмене, пополам с исследователями метаболизма гликогена - супругами Карлом Фердинандом Кори (1896-1984) и Герти Терезой Радниц-Кори (1896-1957) [15, 32]. Это произошло после 46 номинаций Усая на премию за 17 лет (с 1931 г.) [30] в момент, когда ученый был снят хунтой со своих академических постов и покинул кресло директора созданного им Института физиологии по политическим мотивам. Он осудил военные перевороты в стране в 1943 и 1946 гг. и вместе со 150 интеллектуалами, включая его коллег и учеников, призвал к демократии. Харизматичный и властный генерал Хуан Доминго Перон (1895-1974), основатель хустисиализма (разновидность национал-синдикализма, близкая доктрине Бенито Муссолини, но лишенная шовинистских элементов) и муж воспетой Голливудом Эвиты, заботился о престиже страны и ее науки, используя доходы, полученные Аргентиной от поставок обеим сторонам в ходе Второй Мировой войны, но делал это весьма своеобразно: финансировал программу физика Рональда Рихтера (1909-1991) по созданию национальной водородной бомбы (1951) и всего одного голоса недобрал в Международном олимпийском комитете, борясь за право организации Олимпиады-56, а от услуг всемирно известного медика Усая решил отказаться, так как тот не был перониcтом [13]. Усай создал на частные пожертвования Институт экспериментальной биологии и медицины и руководил им [29, 32]; вместе с ним трудился его ученик с 1933 г., еще один будущий Нобелевский лауреат: биохимик Луис Федерико Лелуар (1906-1987), участвовавший в его исследованиях ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (рис. 2). Премию Лелуар получил за исследования обмена молочного сахара в 1970 г. после, по крайней мере, двух безрезультатных номинаций от Усая (1962-63 гг.). В разные годы Б. А. Усай выдвинул 20 кандидатов на Нобелевскую премию по медицине или химии, среди которых оказались и многие лауреаты - Тадеуш Рейхштейн (1897-1996), Лайнус Карл Полинг (1901-1994), Северо Очоа (1905-1993), Ханс Кребс (1890-1981), Рагнар Артур Гранит (1900-1991), Винсент ДюВиньо (1901-1978), Роберт Бёрнс Вудворт (1917-1979). Впрочем, также номиированного им Уолтера Брэдфорда Кеннона (1871-1945) премией увенчать не успели. Кстати, Усай упорно пытался исправить несправедливость и трижды номинировал на премию «обойденного» в 1923 г. соавтора открытия инсулина - Чарльза Герберта Беста (1899-1978), который студентом сыграл важную роль в этом открытии, но «потерялся» для Нобелевского комитета в тени своего научного руководителя Ф. Бантинга и заведующего кафедрой Р. Маклеода [30]. Символично, что именно Бест и Усай в 1941 г. добились от нацистского режима Германии права на выезд для вдовы основоположника экспериментальной диабетологии, выходца из России, еврея Оскара Минковского (1858-1931), Марии-Йоханны Зигль-Минковски и выхлопотали для нее убежище в Аргентине, а затем - в США [9]. Только после изгнания из страны генерала Перона в 1955 г. Усай вернулся в родной университет, а с 1957 г. возглавил Национальный совет по научно-техническим исследованиям. Изучая его научный архив, поражаешься двум вещам. Во-первых, одному его удивительному предвидению: еще в 1954 г. он публикует (в соавторстве с учениками, в частности - упоминавшимся выше Р. Р. Родригесом) работу [27], где отмечает, что, хотя глюкокортикоиды - контринсулярные регуляторы, отягощающие сахарный диабет, но их высокие дозы не способствуют, а препятствуют развитию экспериментального аллоксанового диабета! Лишь теперь, после доказательства того факта, что и естественный сахарный диабет I типа, и большинство его моделей (включая аллоксановую) зависят от аутоаллергии и иммунопатологических процессов, мы можем по достоинству оценить эти данные: Усай стоял на пороге понимания аутоиммунной природы инсулинозависимого сахарного диабета за 20 лет до того, как эта гипотеза стала поддерживаться научным сообществом, по сути, получил её первые доказательства! И, во-вторых, видно, что этот ученый осознавал себя частью исторического процесса и задумывался о закономерностях формирования научных школ: его перу принадлежат более 20 историко-биографических и мемориальных статей о соратниках, о тех его учениках, кого учителю привелось пережить, о выдающихся ученых мира (например, первооткрывателе тиростата Рэе Хоскинзе) [17, 23]. Есть у него и интереснейшие работы на стыке патофизиологии и этики: о судьбе ученого и философии познания в авторитарном и тоталитарном обществе [22, 24]. Несмотря на десятки заманчивых приглашений и непростой исторический путь своей родины, патриот Аргентины, почетный профессор 15 университетов, в том числе - Гарварда, Оксфорда, Сорбонны и Кембриджа, зарубежный член академий всех ведущих научных держав Запада, Б. А. Усай никогда не работал вне своей страны и умер в её столице 21 сентября 1971 г., пережив свою супругу, химика Марию Ангелику Катан на 9 лет и воспитав с нею трех сыновей - Альберто, Эктора и Рауля [33]. Б. А. Усай оставил около 600 научных статей и книг, включая блистательный учебник физиологии человека [19]; большей частью его труды созданы на языке Сервантеса, писал он и по-французски, и по-португальски [16]. Это в какой-то степени препятствует ныне творческому освоению его наследия в научном мире, где теперь безраздельно господствует язык Шекспира. Биография Бернардо Альберто Усая - яркое свидетельство того, что, как подчеркивал В. И. Вернадский, в науке решающую роль играют не государства, партии или организации, не уровень финансирования или хитроумные технические устройства, а выдающаяся человеческая личность [1]. Если она есть - тогда есть и наука, и научная школа (рис. 3). А если нет яркой творческой личности - то все остальные, перечисленные выше, составляющие научного прогресса порой порождают только… рутину и скуку.

About the authors

Leonid Pavlovich Churilov

Saint Petersburg State University

Email: elpach@mail.ru
M.D., Ph.D., Chairman of Pathology Dept.

Vladimir Iosiphovich Utekhin

St. Petersburg State Pediatric Medical University

Email: utekhin44@mail.ru
MD, PhD, Associate Professor, Department of Pathologic physiology courses immunopathology and Medical Informatics

References

Supplementary files