Role of Transforming Growth Factor-β in Pathogenesis of Pulmonary Fibrosis in COVID-19, Post-COVID Syndrome, Oncological and Chronic Inflammatory Lung Diseases

Cover Page

Cite item

Full Text

Open Access Open Access
Restricted Access Access granted
Restricted Access Subscription Access

Abstract

INTRODUCTION: Persistent post-COVID syndrome is the persistent physical, medical and cognitive sequelae of coronavirus disease 2019 (COVID-19), including persistent immunosuppression, pulmonary, cardiac and vascular fibrosis which lead to increased mortality and impair the quality of life of patients.

АIM: To analyze the completed foreign and domestic studies on the pathophysiology of transforming growth factor-β (TGF-β) in conditions of COVID-19, post-COVID syndrome, oncological and chronic inflammatory lung diseases.

Mast cells are among the main producers of inflammatory cytokines in COVID-19, their stimulation leads to the release of many proinflammatory cytokines, such as interleukin 1β, tumor necrosis factor α, interleukin 6, and also TGF-β. The basis of the pathogenesis of post-COVID syndrome is the overexpression of TGF-β leading to a prolonged state of immunosuppression and fibrosis. TGF-β acts as a tumor suppressor inhibiting proliferation and inducing apoptosis in the early stages of oncogenesis; plays an important role in most cellular biological processes leading to remodeling of the airway structures; is involved in epithelial changes, in subepithelial fibrosis, remodeling of smooth muscle of airways and in microvascular changes; induces resistance to glucocorticosteroids; stimulates the production of blood coagulation factor XII, thereby leading to development of potentially fatal complications, such as pulmonary embolism and ischemic stroke.

CONCLUSION: In this literature review, a structured analysis of a multicomponent role of TGF-β in the pathogenesis of post-COVID syndrome, pulmonary fibrosis in COVID-19, tumors of respiratory system, chronic obstructive pulmonary disease, bronchial asthma, is given. A possible use of TGF-β as a biomarker of severe and moderate degree of COVID-19 is substantiated.

About the authors

Andrey V. Budnevsky

N. N. Burdenko Voronezh State Medical University

Email: budnev@list.ru
ORCID iD: 0000-0002-1171-2746
SPIN-code: 7381-0612

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor

Russian Federation, Voronezh

Sergey N. Avdeev

I. M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: serg_avdeev@list.ru
ORCID iD: 0000-0002-5999-2150
SPIN-code: 1645-5524

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor

Russian Federation, Moscow

Evgeny S. Ovsyannikov

N. N. Burdenko Voronezh State Medical University

Email: ovses@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-8545-6255
SPIN-code: 7999-0433

MD, Dr. Sci. (Med.), Associate Professor

Russian Federation, Voronezh

Viktoria V. Shishkina

N. N. Burdenko Voronezh State Medical University

Email: 4128069@gmail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9185-4578
SPIN-code: 9339-7794

MD, Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Voronezh

Nadezhda G. Alekseeva

N. N. Burdenko Voronezh State Medical University

Author for correspondence.
Email: nadya.alekseva@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3357-9384
SPIN-code: 2284-2725
Russian Federation, Voronezh

Inna M. Perveeva

N. N. Burdenko Voronezh State Medical University; Voronezh Regional Clinical Hospital No. 1

Email: perveeva.inna@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-5712-9302
SPIN-code: 5995-6533

MD, Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Voronezh; Voronezh

Avag G. Kitoyan

N. N. Burdenko Voronezh State Medical University

Email: kitoyan9812@gmail.com
ORCID iD: 0009-0003-7869-5519
SPIN-code: 6865-4727
Russian Federation, Voronezh

Lyubov N. Antakova

N. N. Burdenko Voronezh State Medical University

Email: tsvn@bk.ru
ORCID iD: 0000-0001-5212-1005
SPIN-code: 3936-3381

Cand. Sci. (Biology)

Russian Federation, Voronezh

Anastasia S. Yurchenko

N. N. Burdenko Voronezh State Medical University

Email: yurch.01@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0880-5562
SPIN-code: 3045-5502
Russian Federation, Voronezh

References

  1. Oronsky B, Larson C, Hammond TC, et al. A Review of Persistent Post-COVID Syndrome (PPCS). Clin Rev Allergy immunol. 2023;64(1): 66–74. doi: 10.1007/s12016-021-08848-3
  2. Walkey AJ, Summer R, Ho V, et al. Acute respiratory distress syndrome: epidemiology and management approaches. Clin Epidemiol. 2012;4:159–69. doi: 10.2147/clep.s288000
  3. Williams AE, Chambers RC. The mercurial nature of neutrophils: still an enigma in ARDS?. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2014;306(3):L217–30. doi: 10.1152/ajplung.00311.2013
  4. Burnham EL, Janssen WJ, Riches DW, et al. The fibroproliferative response in acute respiratory distress syndrome: mechanisms and clinical significance. Eur Respir J. 2014;43(1):276–85. doi: 10.1183/09031936.00196412
  5. Wismans LV, Lopuhaä B, de Koning W, et al. Increase of mast cells in COVID-19 pneumonia may contribute to pulmonary fibrosis and thrombosis. Histopathology. 2023;82(3):407–19. doi: 10.1111/his.14838
  6. David CJ, Massagué J. Contextual determinants of TGFβ action in development, immunity and cancer. Nat Rev Mol Cell Biol. 2018;19(7): 419–35. doi: 10.1038/s41580-018-0007-0
  7. Saito A, Horie M, Nagase T. TGF-β Signaling in Lung Health and Disease. Int J Mol Sci. 2018;19(8):2460. doi: 10.3390/ijms190824600
  8. Shi M, Zhu J, Wang R, et al. Latent TGF-β structure and activation. Nature. 2011;474(7351):343–9. doi: 10.1038/nature10152
  9. Gordon KJ, Blobe GC. Role of transforming growth factor-beta superfamily signaling pathways in human disease. Biochim Biophys Acta. 2008;1782(4):197–228. doi: 10.1016/j.bbadis.2008.01.006
  10. Kanzaki T, Olofsson A, Morén A, et al. TGF-beta 1 binding protein: a component of the large latent complex of TGF-beta 1 with multiple repeat sequences. Cell. 1990;61(6):1051–61. doi: 10.1016/0092-8674(90)90069-q
  11. Minton K. Extracellular matrix: Preconditioning the ECM for fibrosis. Nat Rev Mol Cell Biol. 2014;15(12):766–7. doi: 10.1038/nrm3906
  12. Xu P, Liu J, Derynck R. Post-translational regulation of TGF-β receptor and Smad signaling. FEBS Lett. 2012;586(14):1871–84. doi: 10.1016/j.febslet.2012.05.010
  13. Massagué J. TGFβ signalling in context. Nat Rev Mol Cell Biol. 2012;13(10):616–30. doi: 10.1038/nrm3434
  14. Muppala S, Xiao R, Krukovets I, et al. Thrombospondin-4 mediates TGF-β-induced angiogenesis. Oncogene. 2017;36(36):5189–98. doi: 10.1038/onc.2017.140
  15. Robertson IB, Horiguchi M, Zilberberg L, et al. Latent TGF-β-binding proteins. Matrix Biol. 2015;47:44–53. doi: 10.1016/j.matbio.2015.05.005
  16. Moustakas A, Heldin C–H. Non-Smad TGF-beta signals. J Cell Sci. 2005;118(Pt 16):3573–84. doi: 10.1242/jcs.02554
  17. Galvão F Jr, Grokoski KC, da Silva BB, et al. The amyloid precursor protein (APP) processing as a biological link between Alzheimer's disease and cancer. Ageing Res Rev. 2019;49:83–91. doi: 10.1016/j.arr.2018.11.007
  18. Johnson HE, Toettcher JE. Signaling Dynamics Control Cell Fate in the Early Drosophila Embryo. Dev Cell. 2019;48(3):361–70.e3. doi: 10.1016/j.devcel.2019.01.009
  19. Böhmer RM. IL-3-dependent early erythropoiesis is stimulated by autocrine transforming growth factor beta. Stem Cells. 2004;22(2): 216–24. doi: 10.1634/stemcells.22-2-216
  20. Jinnin M, Ihn H, Tamaki K. Characterization of SIS3, a novel specific inhibitor of Smad3, and its effect on transforming growth factor-beta1-induced extracellular matrix expression. Mol Pharmacol. 2006;69(2):597–607. doi: 10.1124/mol.105.017483
  21. Ota K, Quint P, Weivoda MM, et al. Transforming growth factor beta 1 induces CXCL16 and leukemia inhibitory factor expression in osteoclasts to modulate migration of osteoblast progenitors. Bone. 2013;57(1):68–75. doi: 10.1016/j.bone.2013.07.023
  22. Batra V, Musani AI, Hastie AT, et al. Bronchoalveolar lavage fluid concentrations of transforming growth factor (TGF)-beta1, TGF-beta2, interleukin (IL)-4 and IL-13 after segmental allergen challenge and their effects on alpha-smooth muscle actin and collagen III synthesis by primary human lung fibroblasts. Clin Exp Allergy. 2004;34(3): 437–44. doi: 10.1111/j.1365-2222.2004.01885.x
  23. Chiang C–H, Chuang C–H, Liu S–L. Transforming growth factor-β1 and tumor necrosis factor-α are associated with clinical severity and airflow limitation of COPD in an additive manner. Lung. 2014;192(1): 95–102. doi: 10.1007/s00408-013-9520-2
  24. Hinz B. The extracellular matrix and transforming growth factor-β1: Tale of a strained relationship. Matrix Biol. 2015;47:54–65. doi: 10.1016/j.matbio.2015.05.006
  25. Brown SD, Baxter KM, Stephenson ST, et al. Airway TGF-β1 and oxidant stress in children with severe asthma: association with airflow limitation. J Allergy Clin Immunol. 2012;129(2):388–96.e1-8. doi: 10.1016/j.jaci.2011.11.037
  26. Harris WT, Muhlebach MS, Oster RA, et al. Transforming growth factor-beta(1) in bronchoalveolar lavage fluid from children with cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol. 2009;44(11):1057–64. doi: 10.1002/ppul.21079
  27. Thomas BJ, Kan-O K, Loveland KL, et al. In the Shadow of Fibrosis: Innate Immune Suppression Mediated by Transforming Growth Factor-β. Am J Respir Cell Mol Biol. 2016;55(6):759–66. doi: 10.1165/rcmb.2016-0248ps
  28. Matsumoto K, Inoue H. Viral infections in asthma and COPD. Respir Investig. 2014;52(2):92–100. doi: 10.1016/j.resinv.2013.08.005
  29. Xia YC, Radwan A, Keenan CR, et al. Glucocorticoid Insensitivity in Virally Infected Airway Epithelial Cells Is Dependent on Transforming Growth Factor-β Activity. PLoS Pathog. 2017;13(1):e1006138. doi: 10.1371/journal.ppat.1006138
  30. Korkut A, Zaidi S, Kanchi RS, et al. A Pan-Cancer Analysis Reveals High-Frequency Genetic Alterations in Mediators of Signaling by the TGF-β Superfamily. Cell Syst. 2018;7(4):422–37.e7. doi: 10.1016/j.cels.2018.08.010
  31. Cortez VS, Ulland TK, Cervantes–Barragan L, et al. SMAD4 impedes the conversion of NK cells into ILC1-like cells by curtailing non-canonical TGF-β signaling. Nat Immunol. 2017;18(9):995–1003. doi: 10.1038/ni.3809
  32. Wang Y, Chu J, Yi P, et al. SMAD4 promotes TGF-β-independent NK cell homeostasis and maturation and antitumor immunity. J Clin Invest. 2018;128(11):5123–36. doi: 10.1172/jci121227
  33. Frey B, Rückert M, Deloch L, et al. Immunomodulation by ionizing radiation-impact for design of radio-immunotherapies and for treatment of inflammatory diseases. Immunol Rev. 2017;280(1):231–48. doi: 10.1111/imr.12572
  34. Wang E–Y, Chen H, Sun B–Q, et al. Serum levels of the IgA isotype switch factor TGF-β1 are elevated in patients with COVID-19. FEBS Lett. 2021;595(13):1819–24. doi: 10.1002/1873-3468.14104
  35. Chen W. A potential treatment of COVID-19 with TGF-β blockade. Int J Biol Sci. 2020;16(11):1954–5. doi: 10.7150/ijbs.46891
  36. Budnevsky AV, Ovsyannikov ES, Shishkina VV, et al. Possible Unexplored Aspects of Covid-19 Pathogenesis: The Role of Carboxypeptidase A3. International Journal of Biomedicine. 2022;12(2):179–82. doi: 10.21103/Article12(2)_RA1
  37. Budnevsky AV, Ovsyannikov ES, Tokmachev RE, et al. The role of mast cells in the pathogenesis of COVID-19. Pakistan Journal of Medical & Health Sciences. 2022;16(06):422–4. doi: 10.53350/pjmhs22166422
  38. Delpino MV, Quarleri J. SARS-CoV-2 Pathogenesis: Imbalance in the Renin-Angiotensin System Favors Lung Fibrosis. Front Cell Infect Microbiol. 2020;10:340. doi: 10.3389/fcimb.2020.00340
  39. Ongchai S, Somnoo O, Kongdang P, et al. TGF-β1 upregulates the expression of hyaluronan synthase 2 and hyaluronan synthesis in culture models of equine articular chondrocytes. J Vet Sci. 2018; 19(6):735–43. doi: 10.4142/jvs.2018.19.6.735
  40. Shi Y, Wang Y, Shao C, et al. COVID-19 infection: the perspectives on immune responses. Cell Death Differ. 2020;27(5):1451–4. doi: 10.1038/s41418-020-0530-3
  41. Debuc B, Smadja DM. Is COVID-19 a New Hematologic Disease? Stem Cell Rev Rep. 2021;17(1):4–8. doi: 10.1007/s12015-020-09987-4
  42. Magro C, Mulvey JJ, Berlin D, et al. Complement associated microvascular injury and thrombosis in the pathogenesis of severe COVID-19 infection: A report of five cases. Transl Res. 2020;220:1–13. doi: 10.1016/j.trsl.2020.04.007
  43. Lodigiani C, Iapichino G, Carenzo L, et al. Venous and arterial thromboembolic complications in COVID-19 patients admitted to an academic hospital in Milan, Italy. Thromb Res. 2020;191:9–14. doi: 10.1016/j.thromres.2020.04.024
  44. Renné T, Stavrou EX. Roles of Factor XII in Innate Immunity. Front Immunol. 2019;10:2011. doi: 10.3389/fimmu.2019.02011
  45. Göbel K, Eichler S, Wiendl H, et al. The Coagulation Factors Fibrinogen, Thrombin, and Factor XII in Inflammatory Disorders — A Systematic Review. Front Immunol. 2018;9:1731. doi: 10.3389/fimmu.2018.01731
  46. Zhou F, Yu T, Du R, et al Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet. 2022;10:1054–62. doi: 10.1016/s0140-6736(20)30566-3
  47. Han H, Yang L, Liu R, et al. Prominent changes in blood coagulation of patients with SARS-CoV-2 infection. Clin Chem Lab Med. 2020;58(7):1116–20. doi: 10.1515/cclm-2020-0188
  48. Rovina N, Akinosoglou K, Eugen–Olsen J, et al. Soluble urokinase plasminogen activator receptor (suPAR) as an early predictor of severe respiratory failure in patients with COVID-19 pneumonia. Crit Care. 2020;24(1):187. doi: 10.1186/s13054-020-02897-4
  49. Overed–Sayer C, Rapley L, Mustelin T, et al. Are mast cells instrumental for fibrotic diseases? Front Pharmacol. 2014;4:174. doi: 10.3389/fphar.2013.00174
  50. Budnevsky AV, Avdeev SN, Ovsyannikov ES, et al. The role of mast cells and their proteases in lung damage associated with COVID-19. Pulmonologiya. 2023;33(1):17–26. (In Russ). doi: 10.18093/0869-0189-2023-33-1-17-26
  51. Budnevsky AV, Avdeev SN, Kosanovic D, et al. Role of mast cells in the pathogenesis of severe lung damage in COVID-19 patients. Respir Res. 2022;23(1):371. doi: 10.1186/s12931-022-02284-3

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download
2. Fig. 1. Role of TGF-β in the pathogenesis of lung fibrosis in COVID-19 and post-COVID syndrome (authors’ scheme, modified by [27]).

Download (78KB)
Indexing metadata

Copyright (c) 2024 Eco-Vector

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.
 


Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».