Regulation of ABCB1 Protein Function in the Cerebral Cortex with the Underlying Global Cerebral Ischemia

Cover Page

Cite item

Full Text

Open Access Open Access
Restricted Access Access granted
Restricted Access Subscription Access

Abstract

INTRODUCTION: ABCB1 is a membrane transporter protein responsible for efflux of a wide range of drugs from cells. The study of the mechanisms of regulation of the functioning of ABCB1 protein in the brain in its ischemia will permit to propose new approaches to pharmacotherapy of cerebral ischemic pathology.

AIM: To study the regulation of ABCB1 protein function in the cerebral cortex of rats with global cerebral ischemia.

MATERIALS AND METHODS: The experiment was performed on 30 male rats with global cerebral ischemia modeled by bilateral occlusion of the common carotid arteries. The amount of ABCB1 protein and Nrf2 and HIF-1α transcription factors in the cerebral cortex was determined by enzyme immunoassay. The free radical status of the cerebral cortex was assessed by the concentration of malondialdehyde, SH groups, and by glutathione peroxidase (G-per) activity.

RESULTS: Bilateral occlusion of the common carotid arteries caused an increase in the level of ABCB1 protein in the cerebral cortex of rats by the 4th hour of ischemia; in 24 hours it remained elevated, and in 72 hours decreased to values that did not differ from those of falsely operated rats. The content of malondialdehyde in the cerebral cortex increased in 2 and 4 hours after occlusion and then gradually decreased to the initial values. In 30 minutes and 4 hours after ischemia modeling, G-per activity decreased compared to the control values. The content of Nrf2 in the cerebral cortex increased in 2 and 4 hours after occlusion, then slightly decreased on the next day, and reached the initial values on the 3rd day of the experiment. The amount of HIF-1α increased only in 24 and 72 hours after the surgery.

CONCLUSION: The amount of ABCB1 protein in the cerebral cortex of rats with global cerebral ischemia depends on the severity of oxidative stress, with Nrf2 and HIF-1α transcription factors playing a role in its regulation. Reduction of the amount of the transporter in the blood-brain barrier through the influence on the lipid peroxidation processes or synthesis of the studied transcription factors expands the possibilities of using ABCB1 protein substrates for improving the effectiveness of pharmacotherapy of diseases of the central nervous system.

About the authors

Ivan V. Chernykh

Ryazan State Medical University

Email: ivchernykh88@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5618-7607
SPIN-code: 5238-6165
ResearcherId: R-1389-2017

Dr. Sci. (Biol.), Associate Professor

Russian Federation, Ryazan

Aleksey V. Shchul’kin

Ryazan State Medical University

Email: alekseyshulkin@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0003-1688-0017
SPIN-code: 2754-1702

MD, Dr. Sci. (Med.), Associate Professor

Russian Federation, Ryazan

Natal'ya M. Popova

Ryazan State Medical University

Author for correspondence.
Email: p34-66@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-5166-8372
SPIN-code: 7553-9852

MD, Cand. Sci. (Med.); Associate Professor

Russian Federation, Ryazan

Mariya V. Gatsanoga

Ryazan State Medical University

Email: mvgatsanoga@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1116-6271
SPIN-code: 9645-5079
ResearcherId: T-3803-2017

MD, Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Ryazan

Elena N. Yakusheva

Ryazan State Medical University

Email: enya.rzn@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-6887-4888
SPIN-code: 2865-3080
ResearcherId: T-6343-2017

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor

Russian Federation, Ryazan

References

  1. Erokhina PD, Abalenikhina YV, Shchulkin AV, et al. A study of influence of progesterone on activity of Glycoprotein-P in vitro. I. P. Pavlov Russian Medical Biological Herald. 2020;28(2):135–42. (In Russ). doi: 10.23888/PAVLOVJ2020282135-142
  2. Erokhina PD, Abalenikhina YuV, Shchulkin AV, et al. Study of influence of estradiol on the activity of P-glycoprotein in vitro. Nauka Molodykh (Eruditio Juvenium). 2020;8(3):329–36. (In Russ). doi: 10.23888/HMJ202083329-336
  3. Chernykh IV, Shchulkin AV, Pravkin SK, et al. Inhibition of ABCB1 activity in cerebrovascular disease may increase pharmacotherapy effectiveness. Annals of Clinical and Experimental Neurology. 2021;15(1):65–70. (In Russ). doi: 10.25692/ACEN.2021.1.8
  4. Duma SN, Ragino YuI. Rol’ antioksidantov v korrektsii psikho-vegetativnykh, astenicheskikh i kognitivnykh narusheniy. Trudnyy Patsiyent. 2011;9(4):28–35. (In Russ).
  5. Yang C, Zhong Z–F, Wang S–P, et al. HIF-1: structure, biology and natural modulators. Chin J Nat Med. 2021;19(7):521–7. doi: 10.1016/S1875-5364(21)60051-1
  6. Zhang T, Gu J, Wu L, et al. Neuroprotective and axonal out- growth-promoting effects of tetramethylpyrazine nitrone in chronic cerebral hypoperfusion rats and primary hippocampal neurons exposed to hypoxia. Neuropharmacology. 2017;118:137–47. doi: 10.1016/j.neuropharm.2017.03.022
  7. Mazina NV, Volotova EV, Kurkin DV. Neuroprotective action of a new derivative of GABA-RGPU-195 in cerebral ischemia. Fundamental Research. 2013;(6, Pt 6):1473–6. (In Russ).
  8. Cao D, Bai Y, Li L. Common carotid arteries occlusion surgery in adult rats as a model of chronic cerebral hypoperfusion. Bio Protocol. 2018;8(2):e2704. doi: 10.21769/BioProtoc.2704
  9. Leith CP, Chen IM, Kopecky KJ, et al. Correlation of multidrug resistance (MDR1) protein expression with functional dye/drug efflux in acute myeloid leukemia by multiparameter flow cytometry: identification of discordant MDR-/efflux+ and MDRl+/efflux- cases. Blood.1995;86(6):2329–42.
  10. Ohnishi T, Tamai I, Sakanaka K, et al. In vivo and in vitro evidence for ATP-dependency of P-glycoprotein-mediated efflux of doxorubicin at the blood-brain barrier. Biochem Pharmacol. 1995;49(10):1541–4. doi: 10.1016/0006-2952(95)00082-b
  11. Sita G, Hrelia P, Tarozzi A, et al. P-glycoprotein (ABCB1) and oxidative stress: focus on Alzheimer’s disease. Oxid Med Cell Longev. 2017;2017:7905486 doi: 10.1155/2017/7905486
  12. Robertson SJ, Kania KD, Hladky SB, Barrand MA. P-glycoprotein expression in immortalised rat brain endothelial cells: comparisons following exogenously applied hydrogen peroxide and after hypoxia–reoxygenation. J Neurochem. 2009;111(1):132–41. doi: 10.1111/j.1471-4159.2009.06306.x
  13. Seebacher NA, Richardson DR, Jansson PJ. Glucose modulation induces reactive oxygen species and increases P-glycoprotein-mediated multidrug resistance to chemotherapeutics. Brit J Pharm. 2015;172(10):2557–72. doi: 10.1111/bph.13079
  14. Tomita M, Kishimoto H, Takizawa Y, et al. Effects of intestinal ischemia/reperfusion on P-glycoprotein mediated biliary and renal excretion of rhodamine123 in rat. Drug Metab Pharmacokinet. 2009;24(5):428–37. doi: 10.2133/dmpk.24.428
  15. Shchulkin AV, Abalenikhina YuV, Seidkulieva AA, et al. Effect of Oxidative Stress on the Transport of P-Glycoprotein Substrate through the Cell Monolayer. Biologicheskiye Membrany. 2021;38(4):292–305. (In Russ). doi: 10.31857/S0233475521040101
  16. Jeddi F, Soozangar N, Sadeghi MR, et al. Nrf2 overexpression is associated with P-glycoprotein upregulation in gastric cancer. Biomed Pharmacother. 2018;97:286–92. doi: 10.1016/j.biopha.2017.10.129
  17. Comerford KM, Wallace TJ, Karhausen J, et al. Hypoxia-inducible factor-1-dependent regulation of the multidrug resistance (MDR1) gene. Cancer Res. 2002;62(12):3387–94.
  18. Trošelj KG, Tomljanović M, Jaganjac M, et al. Oxidative Stress and Cancer Heterogeneity Orchestrate NRF2 Roles Relevant for Therapy Response. Molecules. 2022;27(5):1468. doi: 10.3390/molecules27051468
  19. Parmakhtiar B, Burger RA, Kim J–H, et al. HIF Inactivation of p53 in Ovarian Cancer Can Be Reversed by Topotecan, Restoring Cisplatin and Paclitaxel Sensitivity. Mol Cancer Res. 2019;17(8):1675–86. doi: 10.1158/1541-7786.MCR-18-1109
  20. He J–L, Zhou Z–W, Yin J–J, et al. Schisandra chinensis regulates drug metabolizing enzymes and drug transporters via activation of Nrf2-mediated signaling pathway. Drug Des Develop Ther. 2015;9:127–46. doi: 10.2147/DDDT.S68501

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Copyright (c) 2023 Eco-Vector


 


Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».