P-glycoprotein functional activity in «soviet chinchilla» rabbits during pregnancy

Abstract

P-glycoprotein (Pgp, ABCB1-protein) is a membrane transporter protein that plays the key role in pharmacokinetics of drugs with a broad spectrum of action. Substrates of this transporter are some medical drugs (antibacterial, antiretroviral, hypotensive) that are prescribed to pregnant women for long-term intake, sometimes throughout the whole gestation period.

Aim to study the activity of Pgp on the organism level in rabbits of Soviet Chinchilla breed in pregnancy.

Materials and Methods. The study was performed on 21 Soviet Chinchilla female rabbits (3000-3500 g). The animals were divided into 3 series. The first series (n=6) included rabbits with 7 days of pregnancy; the second series (n=5) − animals with 14 days of pregnancy; the third series (n=10) − rabbits with 21 days of pregnancy. 7 Days before the study and in the indicated gestation periods, functional activity of Pgp was assessed by the pharmacokinetics of marker transporter substrate – fexofenadine, after its single oral introduction (67.5 mg/kg). Besides, serum concentrations of progesterone, estradiol, testosterone and prolactin were determined by radio immune method

Results. In all the studied gestational periods, serum concentrations of estradiol, testosterone and prolactin did not significantly differ from those before pregnancy, but the level of progesterone in blood serum was significantly elevated above the norm. On the 7th day of pregnancy pharmacokinetic parameters of fexofenadine did not show any reliable changes as compared to the initial va-lues. On the 14th day of pregnancy a reliable increase in Cmax, AUC0-t, T1/2 of fexofenadine was noted as compared to the parameters before pregnancy, which indicates a decrease in Pgp functional activity on the organism level. On the 21st day of pregnancy Cmax of fexofenadine remained elevated. Other pharmacokinetic parameters of fexofenadine did not show reliable changes. Conclusion. Reduction in Pgp functional activity, determined by the pharmacokinetics of its marker substrate (fexofenadine), was noted in rabbits of Soviet Chinchilla breed on the 14th and 21st days of pregnancy with the underlying significant increase in progesterone level.

About the authors

Natalia M. Popova

Ryazan State Medical University

Author for correspondence.
Email: p34-66@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-5166-8372
SPIN-code: 7553-9852
ResearcherId: B-1130-2016

MD, PhD, Senior Teacher of Pharmacology Department with Course of Pharmacy of Continuing Professional Education Faculty

Russian Federation, 9,Vysokovoltnaja,Ryazan,390026

Aleksey V. Shchulkin

Ryazan State Medical University

Email: vestnik@rzgmu.ru
ORCID iD: 0000-0003-1688-0017
SPIN-code: 2754-1702
ResearcherId: N-9143-2016

MD, PhD, Assistant Professor of Pharmacology Department with Course of Pharmacy of Continuing Professional Education Faculty

Russian Federation, 9,Vysokovoltnaja,Ryazan,390026

Ivan V. Chernykh

Ryazan State Medical University

Email: vestnik@rzgmu.ru
ORCID iD: 0000-0002-5618-7607
SPIN-code: 5238-6165
ResearcherId: 1389-2017

 PhD in Biological sciences, Assistant of the Department of General Chemistry and Pharmachemistry

Russian Federation, 9,Vysokovoltnaja,Ryazan,390026

Anna S. Esenina

Ryazan State Medical University

Email: vestnik@rzgmu.ru
ORCID iD: 0000-0002-3984-8979
ResearcherId: k-3849-2018

Student

Russian Federation, 9,Vysokovoltnaja,Ryazan,390026

Maria M. Gradinar

Ryazan State Medical University

Email: vestnik@rzgmu.ru
ORCID iD: 0000-0002-2246-4127
ResearcherId: k-3854-2018

Student

Russian Federation, 9,Vysokovoltnaja,Ryazan,390026

Larisa V. Nikiforova

Ryazan State Medical University

Email: vestnik@rzgmu.ru
ORCID iD: 0000-0003-4369-0729
SPIN-code: 8735-8565
ResearcherId: Х-6868-2018

MD, Senior Researcher of Central Research Laboratory

Russian Federation, 9,Vysokovoltnaja,Ryazan,390026

Alexander N. Ryabkov

Ryazan State Medical University

Email: p34-66@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-4705-747X
ResearcherId: S-1779-2016

MD, PhD, Assistant Professor of Pharmacology Department with Course of Pharmacy of Continuing Professional Education Faculty

Russian Federation, 9,Vysokovoltnaja,Ryazan,390026

Elena N. Yakusheva

Ryazan State Medical University

Email: p34-66@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-6887-4888
SPIN-code: 2865-3080
ResearcherId: T-6343-2017

MD, PhD, Professor, Head of Pharmacology Department with Course of Pharmacy of Conti-nuing Professional Education Faculty

Russian Federation, 9,Vysokovoltnaja,Ryazan,390026

References

  1. Zhuravleva ЕО, Velts NYu, Zatolochina KE., et al. Analysis of Spontaneous Reports of Adverse Reactions, Developed in the Use of Drugs During Pregnancy. Safety and Risk of Pharmacotherapy. 2017; 5(2):61-9. (In Russ).
  2. Kukes VG, Grachev SV, Sychev DA, et al. Metabolizm lekarstvennykh sredstv. Nauchnyye osnovy personalizovannoy meditsiny. Rukovodstvo dlya vrachey. Moscow: GEOTAR-Media; 2008. (In Russ).
  3. Yakusheva EN, Chernykh IV, Biruicova AS. Characteristic of P-glycoprotein as a drug peptide transporter. I.P. Pavlov Russian Medical Biological Herald. 2011;3:142-48. (In Russ).
  4. Shchulkin AV, Chernykh IV, Yakusheva EN, et al. Estradiol influence on functioning of ABCB1-protein in experiment. Vestnik Ural'skoi Meditsin skoi Akademicheskoi Nauki. 2017;14(4):427-34. (In Russ). doi:10. 22138/2500-0918-2017-14-4-427-434
  5. Shchul’kin AV, Chernykh IV, Yakusheva EN, et al. Influence of Progesterone on P-Glycoprotein Functional Activity in Experiment. Pharmaceutical Chemistry Journal. 2018;52(7):3-8. (In Russ). doi: 10.30906/0023-1134-2018-52-7-3-8
  6. Shmagel’ КV, Chereshnev VА. Steroid Hormones. Their Physiological Role and Diagnostic Value During Pregnancy. Uspekhi Fiziologicheskikh Nauk. 2004;35(3):61-71. (In Russ).
  7. Gatsanoga MV, Chernykh IV, Shchulkin AV, et al. The method of assessment of drugs belonging to the substrates of P-glycoprotein on female rabbits. Nauka molodykh (Eruditio Juvenium). 2016;3:5-10. (In Russ).
  8. Yakusheva EN, Chernykh IV. Finasteride influence on P-glycoprotein functional activity. I.P. Pavlov Russian Medical Biological Herald. 2012;4:46-50. (In Russ).
  9. Karkishchenko NN, Khoronko VV, Sergeeva SA, et al. Farmakokinetika. Rostov-na-Donu: Feniks; 2001. (In Russ).
  10. Tinayev N.I. Razvedeniye krolikov. Moscow: Kompaniya Del'ta M; 2004. (In Russ).
  11. Fröhlich M, Albermann N, Sauer A, et al. In vitro and ex vivo evidence for modulation of P-glycoprotein activity by progestins. Biochemical Pharmacology. 2004;68(12):2409-16. doi:10.1016/ j.bcp.2004.08.026
  12. Yang CP, De Pinho SG, Greenberger LM, et al. Progesterone interacts with P-glycoprotein in multidrug-resistant cells and in the endometrium of gravid uterus. Journal of Biological Chemistry. 1989;264(2):782-8.
  13. Coles LD, Lee IJ, Voulalas PJ, et al. Estradiol and Progesterone-Mediated Regulation of P-gp in P-gp Overexpressing Cells (NCI-ADR-RES) and Placental Cells (JAR). Molecular Pharmaceutics. 2009; 6(6):1816-25. doi: 10.1021/mp900077q

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML

Copyright (c) 2018 Popova N.M., Shchulkin A.V., Chernykh I.V., Esenina A.S., Gradinar M.M., Nikiforova L.V., Ryabkov A.N., Yakusheva E.N.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
 


Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».