Повышение активности поли(АДф-рибоза)-полимераз в условиях нокдауна белка PML - новые перспективы терапии злокачественных новообразований

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Цель. Изучение взаимосвязи между экспрессией белка PML и активностью поли(АДФ-рибоза)-полимераз в физиологических условиях, а также в условиях генотоксического стресса, вызываемого химиопрепаратами и ионизирующим излучением. Методы. Исследование проводили на фибробластах человека линии BJ, культивированных в среде DMEM/199 с добавлением эмбриональной телячьей сыворотки, глутамина и антибиотиков. Снижения уровня экспрессии белка PML достигали в результате трансфекции коротких интерферирующих рибонуклеиновых кислот. Для индукции повреждений дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) использовали химиопрепараты (доксорубицин и гидроксимочевину) и ионизирующее излучение. Образование двунитевых разрывов ДНК, их репарацию, а также активность поли(АДФ-рибоза)-полимеразы оценивали методами иммуноблоттинга и иммунофлюоресценции. Результаты. Нокдаун белка PML в фибробластах человека сопровождался повышением активности поли(АДФ-рибоза)-полимеразы, о чём свидетельствовало увеличение уровня экспрессии полимеров. В условиях нокдауна белка PML и повреждений ДНК, вызываемых химиопрепаратами и ионизирующим излучением, происходит значительное увеличение уровня экспрессии полимеров, а также их фокального распределения. Вывод. Увеличение активности поли(АДФ-рибоза)-полимеразы в условиях нокдауна PML и воздействия факторов, повреждающих ДНК, свидетельствует о развитии компенсаторной реакции в условиях несостоятельности процессов гомологичной рекомбинации; обнаруженный феномен позволяет расширить спектр злокачественных новообразований, потенциально восприимчивых к терапии ингибиторами поли(АДФ-рибоза)-полимеразы.

Об авторах

Сергей Васильевич Бойчук

Казанский государственный медицинский университет; Раковый центр университета г. Питтсбурга, США

Email: boichuksergei@mail.ru

Булат Рашитович Рамазанов

Казанский государственный медицинский университет

Ильшат Ганиевич Мустафин

Казанский государственный медицинский университет

Джоерап Оле

Раковый центр университета г. Питтсбурга, США

Список литературы

  1. Antoniou A., Pharoah P.D., Narod S. et al. Average risks of breast and ovarian cancer associated with BRCA1 or BRCA2 mutations detected in case series unselected for family history: a combined analysis of 22 studies // Am. J. Hum. Genet. - 2003. - Vol. 72, N 5. - P. 1117-1130.
  2. Alli E., Sharma V.B., Hartman A.R. Enhanced sensitivity to cisplatin and gemcitabine in Brca1-deficient murine mammary epithelial cells // BMC Pharmacol. - 2011. - Vol. 11. - P. 7.
  3. Audeh M.W., Carmichael J., Penson R.T. et al. Oral poly(ADP-ribose)-polymerase inhibitor olaparib in patients with BRCA1 or BRCA2 mutations and recurrent ovarian cancer: a proof-of-concept trial // Lancet. - 2010. - Vol. 376, N 9737. - P. 245-251.
  4. Bakkenist C.J., Kastan M.B. DNA damage activates ATM through intermolecular autophosphorylation and dimer dissociation // Nature. - 2003. - Vol. 421, N 6922. - P. 499-506.
  5. Boichuk S.V., Hu L., Makielski K. et al. Functional connection between Rad51 and PML in homology-directed repair // PLOS One. - 2011. - Vol. 6. - P. 10.
  6. Buisson R., Dion-Cote A.M., Coulombe Y. et al. Cooperation of breast cancer proteins PALB2 and piccolo BRCA2 in stimulating homologous recombination // Nat. Struct. Mol. Biol. - 2010. - Vol. 17. - P. 1247-1254.
  7. Farmer H., McCabe N., Lord C.J. et al. Targeting the DNA repair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy // Nature. - 2005. - Vol. 434. - P. 917-921.
  8. Gottipati P., Vischioni B., Schultz N. et al. Poly(ADP-ribose)-polymerase is hyperactivated in homologous recombination-defective cells // Cancer Res. - 2010. - Vol. 70, N 13. - P. 5389-5398.
  9. Gurrieri C., Capodieci P., Bernardi R. et al. Loss of tumor suppressor PML in human cancers of multiple histologic origins // J. Nat. Cancer Inst. - 2004. - Vol. 96. - P. 269-279.
  10. Kummar S., Chen A., Parchment R.E. et al. Advances in using PARP Inhibitors to treat cancer // BMC Medicine. - 2012. - Vol. 10. - P. 25.
  11. Moynahan M.E., Jasin M. Mitotic homologous recombination maintains genomic stability and suppresses tumorigenesis // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. - 2010. - Vol. 11. - P. 196-207.
  12. Penning T.D., Zhu G.D., Gandhi V.B. et al. Discovery of the poly(ADP-ribose)-polymerase (PARP) inhibitor 2-[(R)-2-methyl pyrrolid in-2-yl]-1H-benzimidazole-4-carboxamide (ABT-888) for the treatment of cancer // J. Med. Chem. - 2009. - Vol. 52. - P. 514-523.
  13. Rogakou E.P., Pilch D.R., Orr A.H. et al. DNA double-stranded breaks induce histone H2AX phosphorylation on serine 139 // J. Biol. Chem. - 1998. - Vol. 273, N 10. - P. 5858-5868.
  14. Taniguchi T., Tischkowitz M., Ameziane N. et al. Disruption of the Fanconi anemia-BRCA pathway in cisplatin-sensitive ovarian tumors // Nat. Med. - 2003. - Vol. 9. - P. 568-574.
  15. Turner N., Tutt A., Ashworth A. Hallmarks of «BRCAness» in sporadic cancers // Nat. Rev. Cancer. - 2004. - Vol. 4 - P. 814-819.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© 2013 Бойчук С.В., Рамазанов Б.Р., Мустафин И.Г., Оле Д.

Creative Commons License

Эта статья доступна по лицензии
Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.



Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».